stringtranslate.com

Дактиномицин

Дактиномицин , также известный как актиномицин D , является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения ряда видов рака . [2] Сюда входят опухоль Вильмса , рабдомиосаркома , саркома Юинга , трофобластическая опухоль , рак яичек и некоторые виды рака яичников . [2] Он вводится путем инъекции в вену . [2]

У большинства людей развиваются побочные эффекты. [2] Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга , рвоту, язвы во рту, выпадение волос, проблемы с печенью , инфекции и мышечные боли. [2] Другие серьезные побочные эффекты включают будущие раковые заболевания, аллергические реакции и отмирание тканей , если происходит экстравазация. [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Дактиномицин относится к семейству цитотоксических антибиотиков . [3] Считается, что он работает, блокируя создание РНК . [2]

Дактиномицин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1964 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения 2023 года . [4]

Медицинское применение

Актиномицин — прозрачная желтоватая жидкость, вводимая внутривенно и чаще всего используемая при лечении различных видов рака, включая:

Иногда его комбинируют с другими препаратами в схемах химиотерапии , например, с режимом VAC (с винкристином и циклофосфамидом ) для лечения рабдомиосаркомы и саркомы Юинга. [10]

Он также используется в качестве радиосенсибилизатора в дополнение к радиотерапии [11], поскольку он может повышать радиочувствительность опухолевых клеток , ингибируя восстановление сублетальных радиационных повреждений и задерживая начало компенсаторной гиперплазии , которая возникает после облучения. [12]

Побочные эффекты

Распространенные побочные реакции на лекарства включают подавление костного мозга , усталость , выпадение волос , язвы во рту , потерю аппетита и диарею . Актиномицин является везикантом , если происходит экстравазация .

Механизм

В клеточной биологии показано, что актиномицин D обладает способностью ингибировать транскрипцию . Актиномицин D делает это, связывая ДНК в комплексе инициации транскрипции и предотвращая удлинение цепи РНК РНК-полимеразой . [13]

История

Актиномицин D был первым антибиотиком, у которого была показана противораковая активность . [14] Впервые он был выделен Селманом Ваксманом и его коллегой Х. Бойдом Вудраффом в 1940 году [15] с использованием продуктов ферментации Streptomyces . [16] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) 10 декабря 1964 года [17] и выпущен на рынок компаниями Merck Sharp и Dohme под торговым названием Cosmegen.

Использование в научных исследованиях

Поскольку актиномицин может связывать дуплексы ДНК, он также может мешать репликации ДНК , хотя другие химические вещества, такие как гидроксимочевина, лучше подходят для использования в лабораторных условиях в качестве ингибиторов синтеза ДНК.

Актиномицин D и его флуоресцентное производное, 7-аминоактиномицин D (7-AAD), используются в качестве красителей в микроскопии и проточной цитометрии . Сродство этих красителей/соединений к богатым GC областям цепей ДНК делает их превосходными маркерами ДНК. 7-AAD связывается с одноцепочечной ДНК; поэтому он является полезным инструментом для определения апоптоза и различения мертвых клеток от живых. [18]

Биосинтез

Актиномицин D состоит из центрального хромофора феноксазинона , связанного с двумя идентичными циклическими пептидами, и был впервые структурно охарактеризован с помощью анализа ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в 1982 году. [19] Биосинтез актиномицина D изучается с момента его открытия; ранние эксперименты по ферментативному питанию выявили роль как триптофана , так и D-глутамата в качестве субстратов-предшественников, [20] [19] а эксперименты по мутагенезу штаммов продемонстрировали, что фермент феноксазинонсинтаза может быть ответственным за связывание двух фрагментов 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты (4-MHA) в конечную структуру феноксазинона. [21] Было показано, что субстрат 4-MHA образуется из триптофана под действием таких ферментов, как триптофандиоксигеназа , кинуренинформамидаза, кинуренингидроксилаза, гидроксикинураназа и метилтрансфераза . [22] [23]

Ранние эксперименты выявили присутствие нерибосомальных пептидсинтетаз, [24] [25] [26] [27] и последующие эксперименты по очистке и гетерологичной экспрессии [24] [25] [28] [29] показали, что гены acmD и acmA отвечают за активацию 4-MHA, который затем подвергается удлинению цепи под действием генов acmB и acmC . В общей сложности сборочная линия NRPS состоит из двадцати двух модулей, включая два домена эпимеразы и метилазы . [30] [23] Недавнее секвенирование кластера генов актиномицина D в Streptomyces chrysomallus показало, что четыре гена NRPS были окружены с обеих сторон двумя кластерами генов, участвующих в хорошо изученном пути кинуренина и ответственных за производство 4-MHA из триптофана, с девятью паралогами, идентифицированными между двумя кластерами. [23]

Схема биосинтеза актиномицина D, демонстрирующая преобразование триптофана в 4-MHA и последующее удлинение генами нерибосомальной пептидсинтетазы сборочной линии. Рисунок модифицирован из Keller et al., 2010. [23]

Ссылки

  1. ^ Квок КК, Винсент ЕС, Гибсон Дж. Н. (2017). Фармакология и терапия в стоматологии . Мосби. С. 530–562. doi :10.1016/B978-0-323-39307-2.00036-9.
  2. ^ abcdefghi "Дактиномицин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  3. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 582. ISBN 9780857111562.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  5. ^ Turan T, Karacay O, Tulunay G, Boran N, Koc S, Bozok S, Kose MF (2006). "Результаты химиотерапии EMA/CO (этопозид, метотрексат, актиномицин D, циклофосфамид, винкристин) при гестационной трофобластической неоплазии". Международный журнал гинекологического рака . 16 (3): 1432–1438. doi :10.1111/j.1525-1438.2006.00606.x. PMID  16803542. S2CID  32560653.
  6. ^ D'Angio GJ, Evans A, Breslow N, Beckwith B, Bishop H, Farewell V и др. (май 1981 г.). «Лечение опухоли Вильмса: результаты второго национального исследования опухоли Вильмса». Cancer . 47 (9): 2302–2311. doi : 10.1002/1097-0142(19810501)47:9<2302::aid-cncr2820470933>3.0.co;2-k . PMID  6164480.
  7. ^ Khatua S, Nair CN, Ghosh K (ноябрь 2004 г.). «Иммуноопосредованная тромбоцитопения после терапии дактиномицином у ребенка с альвеолярной рабдомиосаркомой: нерешенные вопросы». Журнал детской гематологии/онкологии . 26 (11): 777–779. doi :10.1097/00043426-200411000-00020. PMID  15543019.
  8. ^ Джаффе Н., Паед Д., Траггис Д., Салиан С., Кассади Дж. Р. (ноябрь 1976 г.). «Улучшение прогноза при саркоме Юинга с помощью комбинированной химиотерапии (винкристин, актиномицин D и циклофосфамид) и лучевой терапии». Cancer . 38 (5): 1925–1930. doi : 10.1002/1097-0142(197611)38:5<1925::AID-CNCR2820380510>3.0.CO;2-J . PMID  991106.
  9. ^ Uberti EM, Fajardo M, Ferreira SV, Pereira MV, Seger RC, Moreira MA и др. (декабрь 2009 г.). «Репродуктивный результат после выписки пациентов с пузырным заносом высокого риска с использованием или без использования одной болюсной дозы актиномицина D в качестве профилактической химиотерапии во время эвакуации содержимого матки при пузырном заносе». Гинекологическая онкология . 115 (3): 476–481. doi :10.1016/j.ygyno.2009.09.012. PMID  19818481.
  10. ^ Arndt CA, Stoner JA, Hawkins DS, Rodeberg DA, Hayes-Jordan AA, Paidas CN и др. (2009). «Винкристин, актиномицин и циклофосфамид в сравнении с винкристином, актиномицином и циклофосфамидом, чередующимся с винкристином, топотеканом и циклофосфамидом при рабдомиосаркоме среднего риска: исследование группы детской онкологии D9803». J Clin Oncol . 27 (31): 5182–5188. doi : 10.1200/JCO.2009.22.3768 . PMC 2773476. PMID  19770373 . 
  11. ^ Matthews NH, Moustafa F, Kaskas NM, Robinson-Bostom L, Pappas-Taffer L (2020). "41 - Дерматологическая токсичность противораковой терапии". Клиническая онкология Абелоффа . Elsevier. стр. 621–648. doi :10.1016/B978-0-323-47674-4.00041-4. ISBN 9780323476744. S2CID  198317393.
  12. ^ Хагеманн RF, Конканнон JP (апрель 1973). «Механизм кишечной радиосенсибилизации актиномицином D». Британский журнал радиологии . 46 (544): 302–308. doi :10.1259/0007-1285-46-544-302. PMID  4720744.
  13. ^ Sobell HM (август 1985 г.). «Актиномицин и транскрипция ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (16): 5328–5331. Bibcode : 1985PNAS...82.5328S. doi : 10.1073 /pnas.82.16.5328 . PMC 390561. PMID  2410919. 
  14. ^ Hollstein U (1974). «Актиномицин. Химия и механизм действия». Chemical Reviews . 74 (6): 625–652. doi :10.1021/cr60292a002.
  15. ^ Waksman SA, Woodruff HB (1940). «Бактериостатические и бактерицидные вещества, продуцируемые почвенными актиномицетами». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 45 : 609–614. doi :10.3181/00379727-45-11768. S2CID  84774334.
  16. ^ "Дактиномицин". LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственном поражении печени [Интернет] . Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. 2012. PMID  31644085.
  17. ^ "Drugs@FDA: Дактиномицин". FDA . Получено 2023-10-15 .
  18. ^ Toba K, Koike T, Watanabe K, Fuse I, Takahashi M, Hashimoto S и др. (январь 2000 г.). «Исследование кинетики клеток нормального кроветворения в костном мозге человека и острого лейкоза с использованием 7AAD/PY». European Journal of Haematology . 64 (1): 10–21. doi :10.1034/j.1600-0609.2000.09005.x. PMID  10680701. S2CID  41065740.
  19. ^ ab Shafer RH, Formica JV, Delfini C, Brown SC, Mirau PA (декабрь 1982 г.). «Биосинтез и характеристика [15N]актиномицина D и конформационный анализ с помощью ядерного магнитного резонанса азота-15». Биохимия . 21 (25): 6496–6503. doi :10.1021/bi00268a027. PMID  6129895.
  20. ^ Sivak A, Katz E (июль 1962). «Биосинтез хромофора актиномицина. Влияние альфа-, 4-, 5- и 6-метил-DL-триптофана на синтез актиномицина». Biochimica et Biophysica Acta . 62 (1): 80–90. doi :10.1016/0006-3002(62)90493-6. PMID  13913519.
  21. ^ Troost T, Katz E (март 1979). «Биосинтез феноксазинона: накопление предшественника, 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты, мутантами Streptomyces parvulus». Журнал общей микробиологии . 111 (1): 121–132. doi : 10.1099/00221287-111-1-121 . PMID  458423.
  22. ^ Jones GH (декабрь 1987 г.). «Синтез актиномицина в Streptomyces antibioticus: ферментативное превращение 3-гидроксиантраниловой кислоты в 4-метил-3-гидроксиантраниловую кислоту». Журнал бактериологии . 169 (12): 5575–5578. doi :10.1128/jb.169.12.5575-5578.1987. PMC 213988. PMID  2445729 . 
  23. ^ abcd Келлер У, Ланг М, Црновчич И, Пфенниг Ф, Шаувекер Ф (май 2010 г.). «Кластер генов биосинтеза актиномицина Streptomyces chrysomallus: генетический зал зеркал для синтеза молекулы с зеркальной симметрией». Журнал бактериологии . 192 (10): 2583–2595. doi :10.1128/JB.01526-09. PMC 2863554. PMID  20304989 . 
  24. ^ ab Schauwecker F, Pfennig F, Grammel N, Keller U (апрель 2000 г.). «Конструирование и in vitro анализ новой бимодульной полипептидной синтетазы для синтеза N-метилированных ацилпептидов». Химия и биология . 7 (4): 287–297. doi : 10.1016/s1074-5521(00)00103-4 . PMID  10780924.
  25. ^ ab Schauwecker F, Pfennig F, Schröder W, Keller U (май 1998 г.). «Молекулярное клонирование кластера генов актиномицинсинтетазы из Streptomyces chrysomallus и функциональная гетерологичная экспрессия гена, кодирующего актиномицинсинтетазу II». Журнал бактериологии . 180 (9): 2468–2474. doi :10.1128/jb.180.9.2468-2474.1998. PMC 107190. PMID  9573200 . 
  26. ^ Stindl A, Keller U (май 1993). «Инициация образования пептидов в биосинтезе актиномицина». Журнал биологической химии . 268 (14): 10612–10620. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82242-6 . PMID  7683683.
  27. ^ Stindl A, Keller U (август 1994). "Эпимеризация части D-валина в биосинтезе актиномицина D". Биохимия . 33 (31): 9358–9364. doi :10.1021/bi00197a041. PMID  8049237.
  28. ^ Келлер У. (апрель 1987 г.). «Актиномицинсинтетазы. Многофункциональные ферменты, ответственные за синтез пептидных цепей актиномицина». Журнал биологической химии . 262 (12): 5852–5856. doi : 10.1016/s0021-9258(18)45652-9 . PMID  3571237.
  29. ^ Келлер У (июль 1984). «Синтез ацилпентапептидного лактона в стрептомицетах, продуцирующих актиномицин, путем кормления структурными аналогами 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты». Журнал биологической химии . 259 (13): 8226–8231. doi : 10.1016/s0021-9258(17)39717-x . PMID  6203903.
  30. ^ Pfennig F, Schauwecker F, Keller U (апрель 1999 г.). «Молекулярная характеристика генов актиномицинсинтетазы I и белка-носителя 4-метил-3-гидроксиантраниловой кислоты, участвующего в сборке ацилпептидной цепи актиномицина у Streptomyces». Журнал биологической химии . 274 (18): 12508–12516. doi : 10.1074/jbc.274.18.12508 . PMID  10212227.

Внешние ссылки