stringtranslate.com

ЗАП70

ZAP-70 ( протеинкиназа 70, ассоциированная с зета-цепью ) — это белок, который обычно экспрессируется вблизи поверхностной мембраны лимфоцитов ( Т-клеток , естественных клеток-киллеров и подгруппы В-клеток ). [5] Наиболее известно, что он активируется при связывании антигена с рецептором Т-клеток (TCR) и играет важную роль в передаче сигналов Т-клетками.

ZAP-70 был первоначально обнаружен в TCR-стимулированных клетках Jurkat , бессмертной линии человеческих Т-лимфоцитов, в 1991 году. [6] Его молекулярная масса составляет 70 кДа , и он является членом семейства протеинтирозинкиназ и близким гомологом SYK . SYK и ZAP70 имеют общее эволюционное происхождение и отделены от общего предка у челюстных позвоночных . [7] Важность ZAP-70 в активации Т-клеток была определена при сравнении экспрессии ZAP-70 у пациентов с SCID ( тяжелым комбинированным иммунодефицитом ). [6] Было обнаружено, что у людей с дефицитом ZAP-70 не было функционирующих Т-клеток в периферической крови, что позволяет предположить, что ZAP-70 является критическим компонентом активации и развития Т-клеток. [6]

Экспрессия ZAP-70 в В-клетках коррелирует с развитием хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Функция

Рецептор Т-клеток не имеет врожденной ферментативной активности. В связи с этим рецепторы Т-клеток полагаются на сигнальные молекулы для передачи сигнала от клеточной мембраны. ZAP-70 — это критическая цитоплазматическая тирозинкиназа, которая инициирует сигнальный путь ниже активированного рецептора Т-клеток. [8]

T-лимфоциты активируются путем взаимодействия рецептора T-клетки с обработанными фрагментами антигена, представленными профессиональными антигенпрезентирующими клетками (то есть макрофагами , дендритными клетками , клетками Лангерганса и В-клетками ) через MHC . После этой активации корецептор TCR CD4 (экспрессируемый на Т-хелперных клетках ) или CD8 (экспрессируемый на цитотоксических Т-клетках ) связывается с MHC, активируя ассоциированную с корецептором тирозинкиназу Lck . Lck перемещается вблизи комплекса CD3 и фосфорилирует тирозины в мотивах активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAMS), создавая сайт стыковки для ZAP-70. [9] Наиболее важным членом семейства CD3 является CD3-zeta , с которым связывается ZAP-70 (отсюда и аббревиатура). Тандемные SH2-домены ZAP-70 задействованы дважды фосфорилированными ITAM CD3-zeta, что позиционирует ZAP-70 для фосфорилирования трансмембранного белкового линкера для активации Т-клеток (LAT). [9] Фосфорилированный LAT, в свою очередь, служит местом стыковки, с которым связывается ряд сигнальных белков, включая содержащий SH2-домен лейкоцитарный белок 76 кДа ( SLP-76 ). [9] SLP-76 также фосфорилируется ZAP-70, что требует его активации киназами семейства Src . [10] Конечным результатом активации Т-клеток является транскрипция нескольких генных продуктов, которые позволяют Т-клеткам дифференцироваться, пролиферировать и секретировать ряд цитокинов .

Клиническое значение

Из-за своей роли в передаче сигналов лимфоцитами ZAP-70 был связан с несколькими заболеваниями, поражающими лимфоциты. Экспрессия ZAP-70 является важным показателем выживаемости лимфоцитов и была особенно связана с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). [11] ХЛЛ — это рак, который развивается из-за перепроизводства В-клеток в костном мозге.

У людей с ХЛЛ более высокий уровень ZAP-70 дает худший прогноз; у пациентов с ХЛЛ, которые являются положительными по маркеру ZAP-70, средняя продолжительность жизни составляет 8 лет, тогда как у тех, кто является отрицательным по ZAP-70, средняя продолжительность жизни составляет более 25 лет. Многие пациенты, особенно пожилые, с медленно прогрессирующим заболеванием могут быть спокойны и, возможно, не будут нуждаться в каком-либо лечении в течение жизни. [12] У людей с ХЛЛ более высокий уровень ZAP-70 связан с большим количеством активированных злокачественных В-клеток. [5] Повышенная экспрессия ZAP-70 в злокачественных новообразованиях В-клеток коррелирует с повышенной связью между злокачественными В-клетками и иммунной средой, что предполагает сложную роль ZAP-70 в передаче сигналов В-клетками. [5]

При системной красной волчанке рецепторный путь Zap-70 отсутствует, и его место занимает гомолог Syk . [13]

Дефицит ZAP-70 приводит к форме аутосомно-рецессивного иммунодефицита , называемого комбинированным иммунодефицитом . [14] Пациенты, страдающие комбинированным иммунодефицитом, имеют нормальное количество лимфоцитов, но у них низкая концентрация Т-хелперных клеток и цитотоксических Т-клеток. [14] У пациентов также были обнаружены нерегулярные реакции пролиферации лимфоцитов. [14] Эти эффекты предполагают, что дефицит ZAP-70 приводит к снижению скорости активации Т-клеток и последующей передачи сигнала. [14]

Взаимодействия

Было показано, что ZAP-70 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115085 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026117 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Chen J, Moore A, Ringshausen I (2020). «ZAP-70 формирует иммунную микросреду при злокачественных новообразованиях В-клеток». Frontiers in Oncology . 10 : 595832. doi : 10.3389/fonc.2020.595832 . PMC 7653097. PMID  33194762. 
  6. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (май 2010 г.). "ZAP-70: важная киназа в передаче сигналов Т-клеток". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a002279. doi :10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167. PMID 20452964  . 
  7. ^ Стаал, Йенс; Дриг, Ясмин; Хэгман, Мира; Борги, Алиса; Юльпио, Пако; Ливенс, Лоренс; Гюль, Исмаил Шахин; Сундарараман, Шривидхья; Гонсалвес, Аманда; Дондт, Инеке; Пинсон, Хорхе Х.; Брэкман, Барт П.; Технау, Ульрих; Саис, Иван; Ван Рой, Франс (24 мая 2018 г.). «Древнее происхождение CARD-спиральной катушки/Bcl10/MALT1-подобного сигнального комплекса паракаспазы указывает на неизвестные критические функции». Границы в иммунологии . 9 : 1136. дои : 10.3389/fimmu.2018.01136 . ISSN  1664-3224. PMC 5978004. PMID  29881386 . 
  8. ^ Au-Yeung BB, Shah NH, Shen L, Weiss A (апрель 2018 г.). «ZAP-70 в сигнализации, биологии и болезнях». Annual Review of Immunology . 36 : 127–156. doi : 10.1146/annurev-immunol-042617-053335 . PMID  29237129.
  9. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (май 2010 г.). "ZAP-70: важная киназа в передаче сигналов Т-клеток". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a002279. doi :10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167. PMID 20452964  . 
  10. ^ Fasbender F, Claus M, Wingert S, Sandusky M, Watzl C (2017). "Дифференциальные требования к киназам семейства Src при фосфорилировании SLP-76, опосредованном SYK или ZAP70, в лимфоцитах". Frontiers in Immunology . 8 : 789. doi : 10.3389/fimmu.2017.00789 . PMC 5500614. PMID  28736554 . 
  11. ^ Лю, Йини; Ван, Янфэн; Ян, Джул; Би, Юнъи; Ван, Хун (август 2018 г.). «ZAP-70 при хроническом лимфоцитарном лейкозе: метаанализ». Клиника Химика Акта . 483 : 82–88. doi : 10.1016/j.cca.2018.04.026. PMID  29680229. S2CID  5040894.
  12. ^ Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M (февраль 2005 г.). «Хронический лимфоцитарный лейкоз». The New England Journal of Medicine . 352 (8): 804–15. doi :10.1056/NEJMra041720. PMID  15728813.
  13. ^ Tsokos GC (декабрь 2011 г.). «Системная красная волчанка». The New England Journal of Medicine . 365 (22): 2110–21. doi :10.1056/NEJMra1100359. PMID  22129255.
  14. ^ abcd Ширкани А, Шахруи М, Азизи Г, Рокни-Заде Х, Аболхассани Х, Фаррохи С и др. (январь 2017 г.). «Новая мутация комбинированного иммунодефицита, связанного с ZAP-70: первый случай из Национального иранского реестра и обзора литературы». Иммунологические исследования . 46 (1): 70–79. doi : 10.1080/08820139.2016.1214962. PMID  27759478. S2CID  30518855.
  15. ^ Lupher ML, Reedquist KA, Miyake S, Langdon WY, Band H (сентябрь 1996 г.). «Новый домен связывания фосфотирозина в N-концевой трансформирующей области Cbl взаимодействует напрямую и селективно с ZAP-70 в Т-клетках». Журнал биологической химии . 271 (39): 24063–8. doi : 10.1074/jbc.271.39.24063 . PMID  8798643.
  16. ^ Meng W, Sawasdikosol S, Burakoff SJ, Eck MJ (март 1999). «Структура аминоконцевого домена Cbl, комплексированного с его сайтом связывания на киназе ZAP-70». Nature . 398 (6722): 84–90. Bibcode :1999Natur.398...84M. doi :10.1038/18050. PMID  10078535. S2CID  4411124.
  17. ^ Han J, Kori R, Shui JW, Chen YR, Yao Z, Tan TH (декабрь 2003 г.). «Содержащий домен SH3 адаптер HIP-55 опосредует активацию N-терминальной киназы c-Jun в передаче сигналов рецептора Т-клеток». Журнал биологической химии . 278 (52): 52195–202. doi : 10.1074/jbc.M305026200 . PMID  14557276.
  18. ^ Neumeister EN, Zhu Y, Richard S, Terhorst C, Chan AC, Shaw AS (июнь 1995 г.). «Связывание ZAP-70 с фосфорилированными зета- и эта-рецепторами Т-клеток усиливает его аутофосфорилирование и создает специфические сайты связывания для белков, содержащих домен SH2». Молекулярная и клеточная биология . 15 (6): 3171–8. doi :10.1128/mcb.15.6.3171. PMC 230549. PMID  7760813 . 
  19. ^ Pelosi M, Di Bartolo V, Mounier V, Mège D, Pascussi JM, Dufour E и др. (май 1999 г.). «Тирозин 319 в междоменном B ZAP-70 является сайтом связывания для домена Src homology 2 Lck». Журнал биологической химии . 274 (20): 14229–37. doi : 10.1074/jbc.274.20.14229 . PMID  10318843.
  20. ^ Thome M, Duplay P, Guttinger M, Acuto O (июнь 1995 г.). «Syk и ZAP-70 опосредуют привлечение p56lck/CD4 к комплексу активированных Т-клеточных рецепторов/CD3/zeta». Журнал экспериментальной медицины . 181 (6): 1997–2006. doi :10.1084/jem.181.6.1997. PMC 2192070. PMID  7539035 . 
  21. ^ Paz PE, Wang S, Clarke H, Lu X, Stokoe D, Abo A (июнь 2001 г.). «Картирование участков фосфорилирования Zap-70 на LAT (линкер для активации Т-клеток), необходимых для набора и активации сигнальных белков в Т-клетках». The Biochemical Journal . 356 (Pt 2): 461–71. doi :10.1042/bj3560461. PMC 1221857 . PMID  11368773. 
  22. ^ Perez-Villar JJ, Whitney GS, Sitnick MT, Dunn RJ, Venkatesan S, O'Day K и др. (август 2002 г.). «Фосфорилирование линкера для активации Т-клеток Itk способствует привлечению Vav». Биохимия . 41 (34): 10732–40. doi :10.1021/bi025554o. PMID  12186560.
  23. ^ Линдхольм CK, Хенрикссон ML, Холлберг B, Уэлш M (июль 2002 г.). «Shb связывает SLP-76 и Vav с комплексом CD3 в Т-клетках Jurkat». Европейский журнал биохимии . 269 (13): 3279–88. doi :10.1046/j.1432-1033.2002.03008.x. PMID  12084069.
  24. ^ Pacini S, Ulivieri C, Di Somma MM, Isacchi A, Lanfrancone L, Pelicci PG и др. (август 1998 г.). «Тирозин 474 ZAP-70 необходим для ассоциации с адаптером Shc и для активации гена, зависящего от рецептора антигена Т-клеток». Журнал биологической химии . 273 (32): 20487–93. doi : 10.1074/jbc.273.32.20487 . PMID  9685404.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки