Забадиностат — экспериментальный эпигенетический препарат , который исследуется в качестве потенциального средства лечения распространенного или метастатического рака. Это перорально доступный селективный ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) класса I с полумаксимальными ингибирующими концентрациями (IC 50 ) 62 нМ, 570 нМ и 550 нМ против HDAC1, HDAC2 и HDAC3 соответственно. Он не проявляет активности против HDAC класса II. [1]
Орто - аминоанилидная или бензамидная группа забадиностата изолирует ион Zn 2+ , необходимый для гидролиза и удаления ацетильной группы из остатков лизина , предотвращая деацетилирование субстрата. Таким образом, забадиностат химически отличается от более ранних поколений менее селективных ингибиторов пан-HDAC, таких как вориностат , белиностат и панобиностат , которые связывают ионы Zn 2+ через группы гидроксамовой кислоты . [2]
Эксперименты на линиях клеток колоректального рака человека и мышей показали, что лечение забадиностатом приводило к изменениям в экспрессии иммунозначимых генов, в частности тех, которые связаны с процессингом антигена ( гены MHC класса I и MHC класса II ) и естественных киллеров (NK). ) клеточно-опосредованная цитотоксичность . [3]
Further experiments showed that zabadinostat treatment in mice altered their tumour microenvironment (TME), attracting CD4+ and CD8+ tumour-infiltrating T lymphocytes, and enhancing anti-tumour activity, especially when combined with immune checkpoint inhibitors (ICIs), such as anti-PD-1 and anti-CTLA4.[4]
In addition, mice immunized with the SARS-CoV-2 spike protein and treated with zabadinostat showed enhanced spike neutralising antibodies and an increased level of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, suggesting potential uses beyond cancer.[5]
Zabadinostat is being investigated as a treatment for late-stage cancers, including relapsed or refractory lymphoma, microsatellite stable colorectal cancer, and hepatocellular carcinoma, the most common form of liver cancer.[6]
A Phase I clinical trial (NCT01977638) conducted in late-stage cancer patients unresponsive to conventional therapy found that zabadinostat treatment resulted in anti-cancer responses for follicular lymphoma (FL), classic Hodgkin lymphoma (HL), and peripheral T-cell lymphoma (PTCL). The most common Grade 3 and above treatment-related adverse events (TRAE) were neutropenia (17%), thrombocytopenia (11%) and leukopenia (5%). Serious adverse events (SAE) were infrequent, and included neutropenic fever (3%), fatigue (1.5%), anorexia (<1%), diarrhea (<1%), and bronchial infection (<1%). No treatment-related deaths occurred on study. The recommended Phase 2 dose (RP2D) was found to be 20 mg twice daily (b.i.d.).[7]
Клиническое исследование II фазы (NCT03993626), в котором сочетались забадиностат и ниволумаб, показало, что оно эффективно при лечении пациентов с метастатическим микросателлитно-стабильным (MSS) колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование, несмотря на получение как минимум двух линий системной противораковой терапии. Комбинированная терапия хорошо переносилась, наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были нейтропения (18%) и анемия (7%). Побочные реакции со стороны иммунной системы, обычно приписываемые ингибиторам контрольных точек, были на удивление редки, хотя наблюдались единичные случаи пневмонита , гипотиреоза и гипопитуитаризма . Смертей, связанных с лечением, также не было. Из 46 пациентов, подлежащих оценке эффективности, у 4 (9%) достигнут частичный ответ, а у 18 (39%) достигнута стабилизация заболевания, что соответствует уровню иммунного контроля заболевания 48%. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 7,0 месяцев с 95% доверительным интервалом 5,13–10,22 месяца. Исследование достигло своей основной конечной точки, продемонстрировав противоопухолевую эффективность при колоректальном раке 3-й линии и выше по MSS. [8]
В 2023 году рандомизированное клиническое исследование фазы II (NCT05873244) будет проведено на пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые продемонстрируют резистентность к лечению ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Пациенты в исследовании будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 либо на забадиностат плюс гептанолимаб (экспериментальная группа), либо на лучшее доступное стандартное лечение — ленватиниб или сорафениб (контрольная группа). Первичной конечной точкой будет выживаемость без прогрессирования (ВБП). [9]
Забадиностат изначально представлял собой химическое соединение (под кодовым названием AZD-9468), синтезированное компанией AstraZeneca. Позже AstraZeneca заключила лицензионное соглашение с Celleron Therapeutics, предоставив ей эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию AZD-9468 по всему миру. [10] Во время фазы I и ранней фазы II разработки соединение было известно как CXD101, [11] до тех пор, пока в 2022 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не включила название забадиностат в свой официальный список международных непатентованных наименований (МНН). для фармацевтических субстанций. [12] В настоящее время Забадиностат является активом компании IngenOx Therapeutics после ее образования в январе 2023 года в результате слияния Celleron Therapeutics и Argonaut Therapeutics. [13]