Элбасвир/гразопревир , продаваемый под торговой маркой Zepatier , представляет собой комбинацию фиксированных доз для лечения гепатита C , содержащую элбасвир (ингибитор белка NS5A вируса гепатита C ) и гразопревир ( ингибитор NS3 / 4A ). Он используется для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) генотипов 1 или 4 как у пациентов, не получавших лечения, так и у пациентов, прошедших лечение. [3]
Оба препарата — элбасвир и гразопревир — были разработаны компанией Merck & Co. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат в январе 2016 года. [5]
Elbasvir/grazoprevir получил одобрение FDA в январе 2016 года. Его показанием является лечение хронического гепатита C генотипов 1 и 4 у взрослых. Гепатит C является глобальным заболеванием, которым заражены свыше 150 миллионов человек во всем мире, особенно в старших поколениях. [6] [3] Гепатит C вызывает воспаление печени, которое в конечном итоге приводит к снижению функции печени или даже к ее отказу. [7] Zepatier показан для лечения с использованием или без использования рибавирина. [5] Zepatier показал достаточную эффективность, чтобы считаться первой линией лечения для впервые выявленных пациентов с GT 1a и 1b, с циррозом или без него. Он рекомендуется для не наивных пациентов тех же генотипов, в дополнение к пациентам с GT4. [8]
Гразопревир транспортируется растворенными белками- переносчиками SLCO1B1 и SLCO1B3 . Препараты, которые ингибируют эти белки, такие как рифампицин , циклоспорин и ряд препаратов для лечения ВИЧ ( атазанавир , дарунавир , лопинавир , саквинавир , типранавир , кобицистат ), могут вызывать значительное повышение уровня гразопревира в плазме крови. Поэтому сочетание элбасвира/гразопревира с этими препаратами противопоказано. [9] [10]
И элбасвир, и гразопревир разрушаются ферментом печени CYP3A4 . Сочетание с препаратами, которые индуцируют этот фермент, такими как эфавиренз , карбамазепин или зверобой , противопоказано, поскольку это может привести к неэффективно низким уровням элбасвира и гразопревира в плазме. Сочетание с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровни в плазме и не рекомендуется производителем. [9]
Распространенные побочные эффекты во время лечения включают чувство усталости, тошноту, снижение аппетита и головную боль. В некоторых случаях при совместном приеме с рибавирином наблюдалось снижение количества эритроцитов . [3] [9] Наиболее важными рисками являются повышение уровня аланинаминотрансферазы , гипербилирубинемия, развитие лекарственной устойчивости и лекарственные взаимодействия. [11]
Элбасвир нацелен на белок NS5A, который эффективно предотвращает транскрипцию РНК HCV , а также предотвращает сборку вириона . «Средние значения EC50 варьируются от 0,2 до 3600 пмоль/л в зависимости от генотипа». [12] Гразопревир — ингибитор протеазы, нацеленный на сериновую протеазу NS3/4A HCV. Гразопревир эффективно предотвращает расщепление полипротеинов, необходимых для репликации. [12]
Исследование C-SALVAGE фазы 2 по безопасности и эффективности было опубликовано в 2015 году. Одно рандомизированное открытое исследование было проведено на пациентах, у которых ранее не было успеха при лечении рибавирином/пегинтерфероном. УВО24 наблюдался у 96% пациентов, и только у 3 человек наблюдался рецидив. [13]
Дополнительные испытания фазы II были рассмотрены под названиями: C-SWIFT, C-WORTHY и C-WORTHY Coinfection. [14] В первом испытании изучались более короткие периоды дозирования в 4, 6 или 8 недель. C-SWIFT показало, что чем дольше время лечения, тем лучше результаты SVR среди пациентов. [15] Исследование C-WORTHY объединяло элбасвир с гразопревиром и дополнительно рибавирином в случаях цирроза. [16] Эта демографическая группа пациентов является наиболее рефрактерной к лечению, и исследование показало, что рибавирин не улучшил эффекты. [16] В исследовании C-WORTHY Coinfection изучались пациенты с ВГС и ВИЧ. [17] Лечение моноинфицированных пациентов и коинфицированных пациентов привело к лучшему SRV12 для пациентов с коинфекцией, также лечившихся рибривином, на 97%. [17]
Результаты исследования фазы III препарата были опубликованы в 2016 году. Результаты исследования C-EDGE IBLD показывают высокие показатели устойчивого вирусологического ответа (SVR) после завершения назначенного лечения. Это было проверено через 12 недель после (SRV12). Профили безопасности соответствовали предыдущим исследованиям. Это исследование было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. 93% пациентов, включенных в эти исследования, показали SVR12 и были излечены от вируса. [18]
Исследование C-EDGE CO-STAR показало высокий УВО после 24 недель. Это исследование подтвердило результаты исследований предыдущего года. Исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Пациенты имели ВГС GT1, GT4 или GT6 и находились на опиоидной терапии. Более 96% пациентов достигли УВО24. Это исследование внесло вклад в изучение частоты повторного заражения ВГС у пациентов, получающих инъекционные препараты или опиоидные препараты. Это демографическая группа, которую медицинское сообщество обычно неохотно лечит из-за опасений повторного заражения и соблюдения режима лечения. [18]
Патент США № 8871759 был опубликован в 2014 году для указанных соединений, полезных для ингибиторов NS5A вируса гепатита С. Патент защищает формулу Merck для препарата и его другие связанные солевые формы, гидраты, сольваты, пролекарства и изомеры. [19] Патент США № 7973040 был опубликован в 2011 году. Патент защищает изобретение Merck макроциклического соединения в формуле в качестве ингибитора протеазы NS3. Патент описывает формулу соединения и его солей, а также его применение и потенциальные последствия в качестве противовирусного лечения HCV. [20]
Elbasvir/grazoprevir был одобрен FDA в Соединенных Штатах и одобрен для использования в Европейском Союзе, Канаде, Японии, Австралии, Саудовской Аравии, Израиле и Швейцарии. [21] Zepatier является одним из немногих неинтерфероновых методов лечения, которые доступны на рынке. Конкурирующие методы лечения включают Harvoni от Gilead (софосбувир и ледипасвир) и Viekira Pak от AbbVie (омбитасвир, паритапревир и ритонавир). [22] Прогнозы продаж Zepatier составляют 636 миллионов долларов в 2016 году и вырастут до 1,5 миллиардов долларов к 2020 году. [23] С выпуском Zepatier компанией Merck в начале 2016 года они увидели большие скачки цен на акции в 1 и 2 кварталах, но, как ожидается, немного снизятся. Zepatier не имеет такой сильной рыночной позиции, как другие конкурирующие методы лечения ВГС. [24]
Предполагаемая стоимость 12-недельного лечения элбасвиром/гразопревиром составляет более 54 600 долларов США. Другие методы лечения, которые работают аналогичным образом, фактически имеют более высокую стоимость. Некоторые методы лечения гепатита С стоят дешевле, в некоторых случаях всего 8 400 долларов США. Дополнительные расходы на рибавирин могут добавить от 500 до 900 долларов США. Однако эти более дешевые рецепты являются методами лечения на основе интерферона и не нацелены на каждый генотип вируса гепатита С. Эти схемы были приоритетным лечением до 2011 года. Два примера таких методов лечения — альфа-2а и альфа-2b стоимостью 9 250 и 8 400 долларов США соответственно. [25]
