stringtranslate.com

Интерлейкин 23

Интерлейкин 23 ( IL-23 ) представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из субъединицы IL-12B (IL-12p40) (которая является общей с IL-12 ) и субъединицы IL-23A (IL-23p19). [1] IL-23 является частью семейства цитокинов IL-12. [2] Функциональный рецептор для IL-23 ( рецептор IL-23 ) состоит из гетеродимера между IL-12Rβ1 и IL-23R . [3]

Открытие

ИЛ-23 был впервые описан Робертом Кастелейном и его коллегами из исследовательского института DNAX с использованием комбинации вычислительных , биохимических и клеточно- иммунологических подходов. [1]

Функция

IL-23 является воспалительным цитокином . Было показано, что он является ключевым цитокином для поддержания и расширения клеток Т-хелперов типа 17 (клеток Th17). Поляризация к фенотипу Th17 запускается IL-6 и TGF-β , которые активируют фактор транскрипции Th17 RORγt . IL-23 стабилизирует RORγt и, таким образом, позволяет клеткам Th17 высвобождать свои эффекторные цитокины, такие как IL-17 , IL-21 , IL-22 и GM-CSF , которые опосредуют защиту от внеклеточных грибков и бактерий и участвуют в барьерном иммунитете. [4] Эффекты, подобные тем, которые IL-23 оказывает на клетки Th17 , были описаны для врожденных лимфоидных клеток типа 3 , которые активно секретируют цитокины Th17 при стимуляции IL-23. [5] Естественные клетки-киллеры также экспрессируют рецептор IL-23. Они реагируют повышенной секрецией интерферона-γ и усиленной антителозависимой клеточной цитотоксичностью . IL-23 также индуцирует пролиферацию Т-клеток памяти CD4 (но не наивных Т-клеток). [6] Помимо своих провоспалительных эффектов, IL-23 способствует ангиогенезу . [7]  

IL-23 в основном секретируется активированными дендритными клетками , макрофагами или моноцитами . Врожденные лимфоидные клетки и γδ T-клетки также продуцируют IL-23. [2] В-клетки продуцируют IL-23 посредством сигнализации рецептора антигена В-клеток . [8] Секреция стимулируется антигенным стимулом, распознаваемым рецептором распознавания образов . [9] Дисбаланс и увеличение IL-23 связаны с аутоиммунными заболеваниями и раком . Таким образом, это цель для терапевтических исследований. [4] Экспрессия IL-23 дендритными клетками дополнительно индуцируется тимическим стромальным лимфопоэтином , проаллергическим цитокином, экспрессируемым кератиноцитами, уровень которого повышается в псориатических поражениях. [10] В патогенезе псориаза дермальные дендритные клетки стимулируются к высвобождению IL-23 ноцицептивными нейронами. [11] Уровень ИЛ-23 также повышается при бактериальном менингите, что приводит к нарушению регуляции эпителия и воспалению. [12]

Макрофаги, полученные из моноцитов, стимулированные Mycobacterium avium подвида paratuberculosis, являются одними из источников ИЛ-23, и, таким образом, у крупного рогатого скота с болезнью Джона повышен уровень ИЛ-23. [13]

До открытия IL-23 предполагалось, что IL-12 является ключевым медиатором воспаления в мышиных моделях воспаления. [14] Однако многие исследования, направленные на оценку роли IL-12 путем фармакологической блокады, были нацелены на IL-12B и поэтому не были такими специфичными, как считалось. Исследования, которые блокировали функцию IL-12A, не дали тех же результатов, что и исследования, нацеленные на IL-12B, как можно было бы ожидать, если бы обе субъединицы входили только в состав IL-12. [15]

Открытие дополнительного потенциального партнера по связыванию для IL-12B привело к переоценке этой роли для IL-12. Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита , мышиной модели рассеянного склероза , показали, что IL-23 был ответственен за наблюдаемое воспаление, а не IL-12, как считалось ранее. [16] Впоследствии было показано, что IL-23 способствует развитию воспаления во многих других моделях иммунной патологии, где IL-12 ранее был вовлечен, включая модели артрита , [17] воспаления кишечника, [18] [19] [20] и псориаза . [21] Низкие концентрации IL-23 поддерживают рост опухоли легких, тогда как высокие концентрации ингибируют пролиферацию клеток рака легких. [22] IL-23 и IL-23R были идентифицированы в сыворотке пациентов с немелкоклеточным раком легких и были предложены в качестве прогностических сывороточных маркеров. [23] IL-23 также может способствовать прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, расслоение аорты, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и острое повреждение сердца [ требуется ссылка ] . В мозге IL-23 способен активировать γδ T-клетки для увеличения их экспрессии IL-17, что способствует воспалительной реакции и, таким образом, играет ключевую роль во вторичном повреждении мозга после спонтанного внутримозгового кровоизлияния. [24]

Препараты моноклональных антител

IL-23 является одной из терапевтических мишеней для лечения воспалительных заболеваний. [25] Блокирование IL-23 может замедлить клиническое проявление псориаза, косвенно влияя на иммунный ответ Th17 и выработку IL-17. [26] Устекинумаб , моноклональное антитело, направленное против этого цитокина, используется для лечения определенных аутоиммунных состояний. [27] Гуселькумаб является еще одним моноклональным антителом против IL-23. Сообщалось, что иксекизумаб , антагонист IL-17A, имеет более быстрое начало действия при лечении псориаза, чем тилдракизумаб или рисанкизумаб , которые являются ингибиторами субъединицы p19 IL-23. [28] Однако было показано, что гуселькумаб и рисанкизумаб имеют наилучшие результаты лечения псориаза. [29] Аднектин-2 связывается с IL-23 и конкурирует со связыванием IL-23–IL-23R. [25]

Сигнализация

Гетеродимер IL-23 связывает рецепторный комплекс: субъединица p19 связывает IL-23R, а субъединица p40 связывает IL-12RB1. Связывание рецептора приводит к привлечению янус-киназы 2 и тирозинкиназы 2. Янус -киназа 2 и тирозинкиназа 2 передают сигнал и фосфорилируют STAT3 и STAT4 . STAT димеризуются и активируют транскрипцию целевых генов в ядре. STAT3 отвечает за ключевые атрибуты развития Th17 , такие как экспрессия RORγt и транскрипция цитокинов Th17 . [4] 

Ссылки

  1. ^ ab Oppmann B, Lesley R, Blom B, Timans JC, Xu Y, Hunte B и др. (ноябрь 2000 г.). «Новый белок p19 взаимодействует с IL-12p40, образуя цитокин IL-23 с биологической активностью, схожей с IL-12, но в то же время отличной от него». Immunity . 13 (5): 715–25. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00070-4 . PMID  11114383.
  2. ^ ab Cauli A, Piga M, Floris A, Mathieu A (2015-10-01). «Современный взгляд на роль оси интерлейкин-23/интерлейкин-17 в воспалении и заболевании (хронический артрит и псориаз)». ImmunoTargets and Therapy . 4 : 185–90. doi : 10.2147/ITT.S62870 . PMC 4918258. PMID  27471723 . 
  3. ^ Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J и др. (июнь 2002 г.). «Рецептор гетеродимерного цитокина IL-23 состоит из IL-12Rbeta1 и новой субъединицы рецептора цитокина, IL-23R». Журнал иммунологии . 168 (11): 5699–708. doi : 10.4049/jimmunol.168.11.5699 . PMID  12023369.
  4. ^ abc Tang C, Chen S, Qian H, Huang W (февраль 2012 г.). «Интерлейкин-23: как лекарственная мишень для аутоиммунных воспалительных заболеваний». Иммунология . 135 (2): 112–24. doi :10.1111 / j.1365-2567.2011.03522.x. PMC 3277713. PMID  22044352. 
  5. ^ Zeng B, Shi S, Ashworth G, Dong C, Liu J, Xing F (апрель 2019 г.). «Функция ILC3 как обоюдоострый меч при воспалительных заболеваниях кишечника». Cell Death & Disease . 10 (4): 315. doi :10.1038/s41419-019-1540-2. PMC 6453898 . PMID  30962426. 
  6. ^ Li Y, Wang H, Lu H, Hua S (2016). «Регуляция Т-клеток памяти интерлейкином-23». Международный архив аллергии и иммунологии . 169 (3): 157–62. doi :10.1159/000445834. PMID  27100864. S2CID  24274565.
  7. ^ Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T, Smith K и др. (июль 2006 г.). «IL-23 способствует возникновению и росту опухолей». Nature . 442 (7101): 461–5. Bibcode :2006Natur.442..461L. doi :10.1038/nature04808. PMID  16688182. S2CID  4431794.
  8. ^ Gagro A, Servis D, Cepika AM, Toellner KM, Grafton G, Taylor DR и др. (май 2006 г.). «Профили цитокинов типа I человеческих наивных и B-лимфоцитов памяти: потенциальная возможность клеток памяти влиять на поляризацию». Иммунология . 118 (1): 66–77. doi :10.1111/j.1365-2567.2006.02342.x. PMC 1782263. PMID  16630024 . 
  9. ^ Re F, Strominger JL (октябрь 2001 г.). «Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 дифференциально активируют человеческие дендритные клетки». Журнал биологической химии . 276 (40): 37692–9. doi : 10.1074/jbc.M105927200 . PMID  11477091.
  10. ^ Volpe E, Pattarini L, Martinez-Cingolani C, Meller S, Donnadieu MH, Bogiatzi SI и др. (август 2014 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин связывает кератиноциты и IL-23, полученный из дендритных клеток, у пациентов с псориазом». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 134 (2): 373–81. doi : 10.1016/j.jaci.2014.04.022 . PMID  24910175.
  11. ^ Riol-Blanco L, Ordovas-Montanes J, Perro M, Naval E, Thiriot A, Alvarez D и др. (июнь 2014 г.). «Ноцицептивные сенсорные нейроны вызывают псориазоформное воспаление кожи, опосредованное интерлейкином-23». Nature . 510 (7503): 157–61. Bibcode :2014Natur.510..157R. doi :10.1038/nature13199. PMC 4127885 . PMID  24759321. 
  12. ^ Шринивасан Л., Килпатрик Л., Шах СС., Аббаси С., Харрис М.С. (2018-02-02). «Повышение уровня новых цитокинов при бактериальном менингите у младенцев». PLOS ONE . 13 (2): e0181449. Bibcode : 2018PLoSO..1381449S. doi : 10.1371/journal.pone.0181449 . PMC 5796685. PMID  29394248 . 
  13. ^ DeKuiper JL, Cooperider HE, Lubben N, Ancel CM, Coussens PM (2020). «паратуберкулез запускает врожденный ответ Т-клеток типа Th17 независимо от наличия антигенпрезентирующих клеток». Frontiers in Veterinary Science . 7 : 108. doi : 10.3389/fvets.2020.00108 . PMC 7089878. PMID  32258066 . 
  14. ^ Leonard JP, Waldburger KE, Goldman SJ (январь 1995 г.). «Профилактика экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита антителами против интерлейкина 12». Журнал экспериментальной медицины . 181 (1): 381–6. doi :10.1084/jem.181.1.381. PMC 2191822. PMID  7528773 . 
  15. ^ Becher B, Durell BG, Noelle RJ (август 2002 г.). «Экспериментальный аутоиммунный энцефалит и воспаление при отсутствии интерлейкина-12». Журнал клинических исследований . 110 (4): 493–7. doi :10.1172/JCI15751. PMC 150420. PMID  12189243 . 
  16. ^ Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, Murphy CA, Joyce B, Seymour B и др. (февраль 2003 г.). «Интерлейкин-23, а не интерлейкин-12, является критическим цитокином для аутоиммунного воспаления мозга». Nature . 421 (6924): 744–8. Bibcode :2003Natur.421..744C. doi :10.1038/nature01355. PMID  12610626. S2CID  4380302.
  17. ^ Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, Blumenschein W, McClanahan T, Kastelein RA и др. (декабрь 2003 г.). «Расходящиеся про- и противовоспалительные роли IL-23 и IL-12 при аутоиммунном воспалении суставов». Журнал экспериментальной медицины . 198 (12): 1951–7. doi :10.1084/jem.20030896. PMC 2194162. PMID  14662908 . 
  18. ^ Yen D, Cheung J, Scheerens H, Poulet F, McClanahan T, McKenzie B и др. (май 2006 г.). «IL-23 необходим для колита, опосредованного Т-клетками, и способствует воспалению через IL-17 и IL-6». Журнал клинических исследований . 116 (5): 1310–6. doi :10.1172/JCI21404. PMC 1451201. PMID  16670770 . 
  19. ^ Kullberg MC, Jankovic D, Feng CG, Hue S, Gorelick PL, McKenzie BS и др. (октябрь 2006 г.). «IL-23 играет ключевую роль в Т-клеточно-зависимом колите, вызванном Helicobacter hepaticus». Журнал экспериментальной медицины . 203 (11): 2485–94. doi :10.1084/jem.20061082. PMC 2118119. PMID  17030948 . 
  20. ^ Hue S, Ahern P, Buonocore S, Kullberg MC, Cua DJ, McKenzie BS и др. (октябрь 2006 г.). «Интерлейкин-23 вызывает врожденное и опосредованное Т-клетками воспаление кишечника». Журнал экспериментальной медицины . 203 (11): 2473–83. doi :10.1084/jem.20061099. PMC 2118132. PMID  17030949 . 
  21. ^ Chan JR, Blumenschein W, Murphy E, Diveu C, Wiekowski M, Abbondanzo S и др. (ноябрь 2006 г.). «IL-23 стимулирует эпидермальную гиперплазию через механизмы, зависящие от TNF и IL-20R2, с последствиями для патогенеза псориаза». Журнал экспериментальной медицины . 203 (12): 2577–87. doi :10.1084/jem.20060244. PMC 2118145. PMID  17074928 . 
  22. ^ Li J, Zhang L, Zhang J, Wei Y, Li K, Huang L и др. (март 2013 г.). «Интерлейкин 23 регулирует пролиферацию клеток рака легких в зависимости от концентрации в ассоциации с рецептором интерлейкина-23». Канцерогенез . 34 (3): 658–66. doi : 10.1093/carcin/bgs384 . PMID  23250909.
  23. ^ Liu D, Xing S, Wang W, Huang X, Lin H, Chen Y и др. (апрель 2020 г.). «Прогностическое значение сывороточного растворимого рецептора интерлейкина-23 и связанных с ним цитокинов Т-хелперных клеток 17 при немелкоклеточной карциноме легких». Cancer Science . 111 (4): 1093–1102. doi :10.1111/cas.14343. PMC 7156824 . PMID  32020720. 
  24. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении мозга после внутримозгового кровоизлияния». Prog. Neurobiol . 178 : 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.
  25. ^ ab Iacob RE, Krystek SR, Huang RY, Wei H, Tao L, Lin Z и др. (апрель 2015 г.). «Масс-спектрометрия обмена водорода и дейтерия, применяемая к характеристикам взаимодействия IL-23: потенциальное влияние на терапию». Expert Review of Proteomics . 12 (2): 159–69. doi :10.1586/14789450.2015.1018897. PMC 4409866. PMID  25711416 . 
  26. ^ Warren RB, Gooderham M, Burge R, Zhu B, Amato D, Liu KH и др. (май 2020 г.). «Сравнение кумулятивных клинических преимуществ биологических препаратов для лечения псориаза за 16 недель: результаты сетевого метаанализа». Журнал Американской академии дерматологии . 82 (5): 1138–1149. doi : 10.1016/j.jaad.2019.12.038 . PMID  31884091.
  27. ^ Cingoz O (2009). «Устекинумаб». mAbs . 1 (3): 216–21. doi :10.4161/mabs.1.3.8593. PMC 2726595. PMID  20069753 . 
  28. ^ Gottlieb AB, Saure D, Wilhelm S, Dossenbach M, Schuster C, Smith SD и др. (апрель 2020 г.). «Косвенные сравнения икшекизумаба с тремя ингибиторами интерлейкина-23 p19 у пациентов с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом — результаты эффективности до 12-й недели». Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 54–61. doi : 10.1080/09546634.2020.1747592 . PMID  32299269.
  29. ^ Yasmeen N, Sawyer LM, Malottki K, Levin LÅ, Didriksen Apol E, Jemec GB (апрель 2020 г.). «Целевая терапия для пациентов с умеренно-тяжелым псориазом: систематический обзор и сетевой метаанализ ответа PASI через 1 год». Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 204–218. doi : 10.1080/09546634.2020.1743811 . PMID  32202445.