stringtranslate.com

Ингибитор протеазы (биология)

В биологии и биохимии ингибиторы протеазы или антипротеазы [1] представляют собой молекулы , которые подавляют функцию протеаз ( ферментов , способствующих расщеплению белков ). Многие встречающиеся в природе ингибиторы протеазы являются белками . [2]

В медицине ингибитор протеазы часто используется взаимозаменяемо с альфа-1-антитрипсином (A1AT, который по этой причине сокращенно обозначается как ИП). [3] A1AT действительно является ингибитором протеазы, наиболее часто участвующим в заболеваниях, а именно в дефиците альфа-1-антитрипсина .

Классификация

Ингибиторы протеазы можно классифицировать либо по типу протеазы, которую они ингибируют, либо по механизму их действия. В 2004 году Роулингс и его коллеги представили классификацию ингибиторов протеазы, основанную на сходстве, обнаруживаемом на уровне аминокислотной последовательности. [4] Эта классификация изначально идентифицировала 48 семейств ингибиторов, которые можно было сгруппировать в 26 связанных суперсемейств (или кланов) по их структуре. Согласно базе данных MEROPS, в настоящее время существует 81 семейство ингибиторов. Эти семейства названы с помощью буквы I, за которой следует номер, например, I14 содержит гирудиноподобные ингибиторы.

Протеазой

Классы протеаз :

По механизму

Классы механизмов действия ингибиторов :

Семьи

Ингибитор I4

Это семейство ингибиторов самоубийства протеазы, называемых серпинами . Оно содержит ингибиторы нескольких семейств цистеиновых и сериновых протеаз. Механизм их действия основан на значительном конформационном изменении, которое инактивирует каталитическую триаду их цели .

Ингибитор I9

Ингибиторы пропептидов протеиназы (иногда называемые активационными пептидами) отвечают за модуляцию сворачивания и активности профермента пептидазы или зимогена . Просегмент стыкуется с ферментом, защищая сайт связывания субстрата , тем самым способствуя ингибированию фермента. Несколько таких пропептидов имеют схожую топологию, несмотря на часто низкую идентичность последовательностей . [5] [6] Область пропептида имеет открытую сэндвичевую антипараллельную-альфа/антипараллельную-бета складку с двумя альфа-спиралями и четырьмя бета-цепями с топологией (бета/альфа/бета)x2. Семейство ингибиторов пептидазы I9 содержит пропептидный домен на N-конце пептидаз, принадлежащих к семейству MEROPS S8A, субтилизинов . Пропептид удаляется путем протеолитического расщепления; удаление активирует фермент.

Ингибитор I10

Это семейство включает как микровиридины , так и мариностатины. Кажется вероятным, что в обоих случаях именно С-конец становится активным ингибитором после посттрансляционных модификаций полноразмерного препептида. Именно эфирные связи в ключевом регионе из 12 остатков закольцовывают молекулу, придавая ей ингибирующую конформацию .

Ингибитор I24

В это семейство входит PinA, который ингибирует эндопептидазу La . Он связывается с гомотетрамером La , но не влияет на сайт связывания АТФ или активный сайт La.

Ингибитор I29

Домен ингибитора I29 , который принадлежит к семейству ингибиторов пептидазы MEROPS I29, находится на N-конце различных предшественников пептидазы , которые принадлежат к подсемейству пептидазы MEROPS C1A; к ним относятся катепсин L, папаин и прокарикаин. [7] Он образует альфа-спиральный домен, который проходит через сайт связывания субстрата, предотвращая доступ. Удаление этой области путем протеолитического расщепления приводит к активации фермента . Этот домен также находится в одной или нескольких копиях в различных ингибиторах цистеиновой пептидазы, таких как саларин. [8]

Ингибитор I34

Ингибитор сахаропепсина I34 высокоспецифичен для аспарагиновой пептидазы сахаропепсина. В отсутствие сахаропепсина он в значительной степени неструктурирован, [9] но в его присутствии ингибитор претерпевает конформационное изменение , образуя почти идеальную альфа-спираль от Asn 2 до Met 32 ​​в расщелине активного центра пептидазы.

Ингибитор I36

Домен семейства ингибиторов пептидазы I36 обнаружен только в небольшом количестве белков, ограниченных видами Streptomyces . Все они имеют четыре консервативных цистеина , которые, вероятно, образуют две дисульфидные связи . Один из этих белков из Streptomyces nigrescens — хорошо охарактеризованный ингибитор металлопротеиназы SMPI. [10] [11]

Структура SMPI была определена. Он имеет 102 аминокислотных остатка с двумя дисульфидными мостиками и специфически ингибирует металлопротеиназы , такие как термолизин , который принадлежит к семейству пептидаз MEROPS M4. SMPI состоит из двух бета-слоев , каждый из которых состоит из четырех антипараллельных бета-нитей. Структуру можно рассматривать как два греческих ключевых мотива с 2-кратной внутренней симметрией, греческий ключевой бета-бочка . Одной уникальной структурной особенностью, обнаруженной в SMPI, является его расширение между первой и второй нитями второго греческого ключевого мотива, который, как известно, участвует в ингибирующей активности SMPI. При отсутствии сходства последовательностей структура SMPI показывает явное сходство с обоими доменами кристаллинов хрусталика глаза , обоими доменами белка-S-сенсора кальция, а также однодоменным токсином - убийцей дрожжей . Структура токсина-убийцы дрожжей считалась предшественником двухдоменных белков бета-гамма-кристаллинов из-за ее структурного сходства с каждым доменом бета-гамма-кристаллинов. Таким образом, SMPI представляет собой еще один пример однодоменной структуры белка, которая соответствует предковой складке , из которой, как полагают, произошли двухдоменные белки в суперсемействе бета-гамма-кристаллинов . [12]

Ингибитор I42

Семейство ингибиторов I42 включает в себя шагасин, обратимый ингибитор папаиноподобных цистеиновых протеаз . [13] Шагасин имеет структуру бета-бочонка , которая является уникальным вариантом иммуноглобулиновой складки с гомологией с человеческим CD8альфа . [14] [15]

Ингибитор I48

Семейство ингибиторов I48 включает клитоципин, который связывает и ингибирует цистеиновые протеиназы. Он не имеет сходства ни с одним другим известным ингибитором цистеиновой протеиназы, но имеет некоторое сходство с лектин -подобным семейством белков из грибов . [16]

Ингибитор I53

Членами этого семейства являются белки- ингибиторы пептидазы маданин . Эти белки были выделены из слюны клеща . [17]

Ингибитор I67

Ингибитор бромелаина VI, входящий в семейство ингибиторов I67, представляет собой двухцепочечный ингибитор , состоящий из цепи из 11 остатков и цепи из 41 остатка .

Ингибитор I68

Семейство ингибиторов карбоксипептидазы I68 представляет собой семейство ингибиторов карбоксипептидазы, обнаруженных у клещей . [18]

Ингибитор I78

Семейство ингибиторов пептидазы I78 включает ингибитор эластазы Aspergillus .

Соединения

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "антипротеаза". Бесплатный словарь .
  2. ^ Рой, Мриналини; Рават, Аадиш; Кошик, Санкет; Джьоти, Анупам; Шривастава, Виджай Кумар (1 августа 2022 г.). «Эндогенные ингибиторы цистеиновой протеазы у наиболее патогенных паразитических простейших». Микробиологические исследования . 261 : 127061. doi : 10.1016/j.micres.2022.127061 . ISSN  0944-5013. PMID  35605309. S2CID  248741177.
  3. ^ OMIM - ИНГИБИТОР ПРОТЕАЗЫ 1; ПИ
  4. ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (март 2004 г.). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы». Biochem. J . 378 (Pt 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039 . PMID  14705960. 
  5. ^ Tangrea MA, Bryan PN, Sari N, Orban J (июль 2002 г.). «Структура раствора продомена прогормон-конвертазы 1 из Mus musculus». J. Mol. Biol . 320 (4): 801–12. doi :10.1016/S0022-2836(02)00543-0. PMID  12095256.
  6. ^ Jain SC, Shinde U, Li Y, Inouye M, Berman HM (ноябрь 1998 г.). «Кристаллическая структура автопроцессированного комплекса Ser221Cys-субтилизин E-пропептид при разрешении 2,0 А». J. Mol. Biol . 284 (1): 137–44. doi :10.1006/jmbi.1998.2161. PMID  9811547.
  7. ^ Groves MR, Taylor MA, Scott M, Cummings NJ, Pickersgill RW, Jenkins JA (октябрь 1996 г.). «Пропоследовательность прокарикаина образует альфа-спиральный домен, который предотвращает доступ к щели связывания субстрата». Структура . 4 (10): 1193–203. doi : 10.1016/s0969-2126(96)00127-x . PMID  8939744.
  8. ^ Олонен А., Калккинен Н., Паулин Л. (июль 2003 г.). «Новый тип ингибитора цистеиновой протеиназы — ген саларина из атлантического лосося (Salmo salar L.) и арктического гольца (Salvelinus alpinus)». Biochimie . 85 (7): 677–81. doi :10.1016/S0300-9084(03)00128-7. PMID  14505823.
  9. ^ Green TB, Ganesh O, Perry K, Smith L, Phylip LH, Logan TM, Hagen SJ, Dunn BM, Edison AS (апрель 2004 г.). «IA3, ингибитор аспарагиновой протеиназы из Saccharomyces cerevisiae, по своей природе неструктурирован в растворе». Биохимия . 43 (14): 4071–81. doi :10.1021/bi034823n. PMID  15065849.
  10. ^ Tanaka K, Aoki H, Oda K, Murao S, Saito H, Takahashi H (ноябрь 1990 г.). "Нуклеотидная последовательность гена ингибитора металлопротеиназы Streptomyces nigrescens (SMPI)". Nucleic Acids Res . 18 (21): 6433. doi :10.1093/nar/18.21.6433. PMC 332545. PMID  2243793 . 
  11. ^ Мурай Х, Хара С, Икенака Т, Ода К, Мурао С (январь 1985 г.). «Аминокислотная последовательность ингибитора металлопротеиназы Streptomyces из Streptomyces nigrescens TK-23». Дж. Биохим . 97 (1): 173–80. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a135041. ПМИД  3888972.
  12. ^ Ohno A, Tate S, Seeram SS, Hiraga K, Swindells MB, Oda K, Kainosho M (сентябрь 1998 г.). «ЯМР-структура ингибитора металлопротеиназы Streptomyces, SMPI, выделенного из Streptomyces nigrescens TK-23: еще один пример структуры предкового предшественника бета-гамма-кристаллина». J. Mol. Biol . 282 (2): 421–33. doi :10.1006/jmbi.1998.2022. PMID  9735297.
  13. ^ Monteiro AC, Abrahamson M, Lima AP, Vannier-Santos MA, Scharfstein J (ноябрь 2001 г.). «Идентификация, характеристика и локализация шагасина, прочно связывающегося ингибитора цистеиновой протеазы в Trypanosoma cruzi». J. Cell Sci . 114 (Pt 21): 3933–42. doi :10.1242/jcs.114.21.3933. PMID  11719560.
  14. ^ Фигейредо да Силва А.А.; де Карвалью Виейра Л; Кригер М.А.; Гольденберг С; Занчин Н.И.; Гимарайнш Б.Г. (февраль 2007 г.). «Кристаллическая структура чагасина, эндогенного ингибитора цистеин-протеазы Trypanosoma cruzi». Дж. Структ. Биол . 157 (2): 416–23. дои : 10.1016/j.jsb.2006.07.017. ПМИД  17011790.
  15. ^ Wang SX, Pandey KC, Scharfstein J, Whisstock J, Huang RK, Jacobelli J, Fletterick RJ, Rosenthal PJ, Abrahamson M, Brinen LS, Rossi A, Sali A, McKerrow JH (май 2007 г.). «Структура шагасина в комплексе с цистеиновой протеазой проясняет режим связывания и эволюцию семейства ингибиторов». Structure . 15 (5): 535–43. doi : 10.1016/j.str.2007.03.012 . PMID  17502099.
  16. ^ Brzin J, Rogelj B, Popovic T, Strukelj B, Ritonja A (июнь 2000 г.). «Клитоципин, новый тип ингибитора цистеиновой протеиназы из плодовых тел гриба clitocybe nebularis». J. Biol. Chem . 275 (26): 20104–9. doi : 10.1074/jbc.M001392200 . PMID  10748021.
  17. ^ Иванага С., Окада М., Исава Х., Морита А., Юда М., Чинзей Ю. (май 2003 г.). «Идентификация и характеристика новых ингибиторов слюнного тромбина из иксодового клеща Haemaphysalis longicornis». Евро. Дж. Биохим . 270 (9): 1926–34. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03560.x . ПМИД  12709051.
  18. ^ Портер, Линдси М.; Радулович, Желько М.; Муленга, Альберт (2017). «Репертуар семейств ингибиторов протеазы у Amblyomma americanum и других видов клещей: межвидовой сравнительный анализ». Паразиты и переносчики . 10 (1): 152. doi : 10.1186/s13071-017-2080-1 . ISSN  1756-3305. PMC 5361777. PMID 28330502  . 

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR022217
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR019506
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR013201
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR019507
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR007141
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR018990
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR019508
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR021716
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR022713
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR019509
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR021719
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR010259