stringtranslate.com

Интерлейкин 4

Интерлейкин 4 ( ИЛ4 , ИЛ-4 ) — это цитокин , который индуцирует дифференциацию наивных хелперных Т-клеток ( клеток Th0 ) в клетки Th2 . После активации ИЛ-4 клетки Th2 впоследствии вырабатывают дополнительный ИЛ-4 в петле положительной обратной связи . ИЛ-4 вырабатывается в основном тучными клетками, клетками Th2 , эозинофилами и базофилами. [4] Он тесно связан с ИЛ -13 и имеет функции, сходные с ним .

Функция

Интерлейкин 4 выполняет множество биологических функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток , а также дифференциацию В-клеток в плазматические клетки . Он является ключевым регулятором гуморального и адаптивного иммунитета . ИЛ-4 индуцирует переключение класса В-клеток на IgE и повышает выработку MHC класса II . ИЛ-4 снижает выработку клеток T h 1 , макрофагов, IFNγ и дендритных клеток ИЛ-12 .

Избыточная продукция ИЛ-4 связана с аллергиями . [5]

Воспаление и заживление ран

Тканевые макрофаги играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран . Присутствие ИЛ-4 во внесосудистых тканях способствует альтернативной активации макрофагов в клетки М2 и подавляет классическую активацию макрофагов в клетки М1. Увеличение количества макрофагов репарации (М2) сопряжено с секрецией ИЛ-10 и TGF-β , что приводит к уменьшению патологического воспаления. Высвобождение аргиназы , пролина , полиаминаз и TGF-β активированной клеткой М2 связано с заживлением ран и фиброзом . [6]

Рецептор

Рецептор интерлейкина-4 известен как IL-4Rα . Этот рецептор существует в 3 различных комплексах по всему телу. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы IL-4Rα с общей γ-цепью и специфически связывают IL-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы IL-4Rα, связанной с другой субъединицей, известной как IL-13Rα1 . Эти рецепторы типа 2 обладают способностью связывать как IL-4, так и IL-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями. [7] [8]

Структура

ИЛ-4 имеет компактную, глобулярную складку (похожую на другие цитокины ), стабилизированную 3 дисульфидными связями . [9] Одна половина структуры доминирует над 4 -спиральным пучком с левым поворотом. [10] Спирали антипараллельны , с 2 верхними связями, которые попадают в 2-цепочечный антипараллельный бета-слой . [10]

Эволюция

IL-4 тесно связан с IL-13 , и оба стимулируют иммунитет 2-го типа . [11] Гены этого семейства также были обнаружены у рыб, как у костных рыб [12] [13] , так и у хрящевых рыб; [14] поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, они были названы IL-4/13. [13]

Открытие

Этот цитокин был совместно открыт Морин Ховард и Уильямом Э. Полом [15], а также Эллен Витеттой и ее исследовательской группой в 1982 году.

Нуклеотидная последовательность человеческого ИЛ-4 была выделена четыре года спустя, подтвердив его сходство с мышиным белком, называемым фактором стимуляции В-клеток-1 (BCSF-1). [16]

Исследования на животных

Было обнаружено, что ИЛ-4 опосредует перекрестные помехи между нервными стволовыми клетками и нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, и инициирует каскад регенерации посредством фосфорилирования его внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в мозге взрослой зебровой рыбы. [17]

Клиническое значение

Было также показано, что ИЛ-4 стимулирует митогенез , дедифференциацию и метастазирование при рабдомиосаркоме . [18] ИЛ-4, наряду с другими цитокинами Th2, участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в легких у пациентов с аллергической астмой . [19]

Заболевания, связанные с ИЛ-4

ИЛ-4 играет важную роль в развитии некоторых иммунных нарушений, в частности аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Аллергические заболевания

Аллергические заболевания представляют собой наборы расстройств, которые проявляются непропорциональным ответом иммунной системы на аллерген и ответами T h 2. К таким патологиям относятся, например, атопический дерматит, астма или системная анафилаксия. Интерлейкин 4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию перестройки изотипа IgE, экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), способствуя эозинофильной трансмиграции через эндотелий, секрецию слизи и Т-хелперов типа 2 (T h 2), что приводит к высвобождению цитокинов. Астма является сложным генетическим расстройством, которое связано с полиморфизмом промотора гена IL-4 и белками, участвующими в передаче сигналов IL-4. [20]

Опухоли

IL-4 оказывает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенная продукция IL-4 была обнаружена в клетках молочной железы, простаты, легких, почек и других типах рака. Повышенная экспрессия IL-4R была обнаружена во многих типах рака. Почечные клетки и глиобластома изменяют10 000 –13 000 рецепторов на клетку в зависимости от типа опухоли. [21]

ИЛ-4 может примитивно мотивировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу за счет усиления роста опухоли. [22]

Нервная система

Опухоли мозговой ткани, такие как астроцитома , глиобластома , менингиома и медуллобластома , сверхэкспрессируют рецепторы для различных факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста , FGFR-1 ( рецептор фактора роста фибробластов 1 ), TfR ( рецептор трансферрина ), IL-13R. Большинство человеческих менингиом массивно экспрессируют рецепторы IL-4, что указывает на его роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют IL-4Rα и IL13Rα-1-1, но не поверхностную цепь γc, что позволяет предположить, что большинство человеческих менингиом экспрессируют IL-4 типа II. [23]

ВИЧ

IL-4 также может играть роль в инфицировании и развитии заболевания ВИЧ . Вспомогательные Т-клетки являются ключевым элементом инфекции ВИЧ-1. Несколько признаков иммунной дисрегуляции, такие как инициализация поликлональных В-клеток, предшествующий клеточно-опосредованный антиген-индуцированный ответ и гипергаммаглобулинемия наблюдаются у большинства пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и связаны с цитокинами, синтезируемыми клетками Th 2. Повышенная продукция IL-4 клетками Th 2 была продемонстрирована у людей, инфицированных ВИЧ. [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000869 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Gadani SP, Cronk JC, Norris GT, Kipnis J (ноябрь 2012 г.). «IL-4 в мозге: цитокин, о котором стоит помнить». Журнал иммунологии . 189 (9): 4213–4219. doi :10.4049/jimmunol.1202246. PMC 3481177. PMID  23087426 . 
  5. ^ Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (декабрь 1997 г.). «Связь атопии с мутацией усиления функции в альфа-субъединице рецептора интерлейкина-4». The New England Journal of Medicine . 337 (24): 1720–1725. doi : 10.1056/NEJM199712113372403 . PMID  9392697.
    • Краткое содержание: «Ученые выявили сильную генетическую связь с аллергиями». EurekAlert.org (пресс-релиз). 10 декабря 1997 г.
  6. ^ Джон Астер; Винай Кумар; Абул К. Аббас; Нельсон Фаусто (2009). Robbins & Cotran Патологическая основа болезни (8-е изд.). Филадельфия: Saunders. стр. 54. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  7. ^ Maes T, Joos GF, Brusselle GG (сентябрь 2012 г.). «Нацеливание на интерлейкин-4 при астме: потеряно в переводе?». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 47 (3): 261–270. doi :10.1165/rcmb.2012-0080TR. PMID  22538865.
  8. ^ Chatila TA (октябрь 2004 г.). «Сигнальные пути рецептора интерлейкина-4 в патогенезе астмы». Тенденции в молекулярной медицине . 10 (10): 493–499. doi :10.1016/j.molmed.2004.08.004. PMID  15464449.
  9. ^ Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (февраль 1991 г.). «Назначение дисульфидных групп в рекомбинантном мышином и человеческом интерлейкине 4». Биохимия . 30 (6): 1515–1523. doi :10.1021/bi00220a011. PMID  1993171.
  10. ^ ab Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL и др. (октябрь 1992 г.). «Кристаллическая структура рекомбинантного человеческого интерлейкина-4». Журнал биологической химии . 267 (28): 20371–20376. doi :10.2210/pdb2int/pdb. PMID  1400355. S2CID  2310949.
  11. ^ Zhu J (сентябрь 2015 г.). «Дифференциация клеток Т-хелперов 2 (Th2), развитие врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13». Cytokine . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. PMC 4532589 . PMID  26044597. 
  12. ^ Li JH, Shao JZ, Xiang LX, Wen Y (март 2007 г.). «Клонирование, характеристика и анализ экспрессии кДНК интерлейкина-4 рыбы-собаки: первые доказательства наличия цитокина Th2-типа у рыб». Молекулярная иммунология . 44 (8): 2078–2086. doi :10.1016/j.molimm.2006.09.010. PMID  17084456.
  13. ^ ab Ohtani M, Hayashi N, Hashimoto K, Nakanishi T, Dijkstra JM (июль 2008 г.). «Комплексное разъяснение двух паралогичных локусов интерлейкина 4/13 у костистых рыб». Иммуногенетика . 60 (7): 383–397. doi :10.1007/s00251-008-0299-x. PMID  18560827. S2CID  24675205.
  14. ^ Dijkstra JM (июль 2014 г.). «Гены-кандидаты TH2 и Treg у слоновой акулы». Nature . 511 (7508): E7–E9. doi :10.1038/nature13446. PMID  25008534. S2CID  4447611.
  15. ^ Howard M, Paul WE (1982). «Интерлейкины для В-лимфоцитов». Lymphokine Research . 1 (1): 1–4. PMID  6985399.
  16. ^ Yokota T, Otsuka T, Mosmann T, Banchereau J, DeFrance T, Blanchard D и др. (август 1986 г.). «Выделение и характеристика клона кДНК человеческого интерлейкина, гомологичного фактору 1 стимуляции В-клеток мыши, который выражает активность стимуляции В-клеток и Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (16): 5894–5898. Bibcode : 1986PNAS...83.5894Y. doi : 10.1073/pnas.83.16.5894 . PMC 386403. PMID  3016727 . 
  17. ^ Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C и др. (октябрь 2016 г.). «Сигнализация IL4/STAT6 активирует пролиферацию и нейрогенез нейральных стволовых клеток при агрегации амилоида-β42 в мозге взрослых данио-рерио». Cell Reports . 17 (4): 941–948. doi : 10.1016/j.celrep.2016.09.075 . PMID  27760324.
  18. ^ Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE и др. (май 2011 г.). «IL-4R управляет дедифференциацией, митогенезом и метастазами при рабдомиосаркоме». Clinical Cancer Research . 17 (9): 2757–2766. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-3445. PMC 3087179 . PMID  21536546. 
  19. ^ Gour N, Wills-Karp M (сентябрь 2015 г.). «Сигнализация IL-4 и IL-13 при аллергических заболеваниях дыхательных путей». Cytokine . 75 (1): 68–78. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.014. PMC 4532591 . PMID  26070934. 
  20. ^ Steinke JW, Borish L (19 февраля 2001 г.). «Th2 цитокины и астма. Интерлейкин-4: его роль в патогенезе астмы и его использование для лечения астмы с помощью антагонистов рецепторов интерлейкина-4». Respiratory Research . 2 (2): 66–70. doi : 10.1186/rr40 . PMC 59570. PMID  11686867 . 
  21. ^ Ul-Haq Z, Naz S, Mesaik MA (декабрь 2016 г.). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-4 и механизм его связывания: терапевтический взгляд из набора инструментов ингибиторов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 32 : 3–15. doi : 10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. PMID  27165851.
  22. ^ Li Z, Jiang J, Wang Z, Zhang J, Xiao M, Wang C и др. (ноябрь 2008 г.). «Эндогенный интерлейкин-4 способствует развитию опухоли, повышая устойчивость опухолевых клеток к апоптозу». Cancer Research . 68 (21): 8687–8694. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0449 . PMID  18974110.
  23. ^ Puri S, Joshi BH, Sarkar C, Mahapatra AK, Hussain E, Sinha S (май 2005 г.). «Экспрессия и структура рецепторов интерлейкина 4 в первичных менингеальных опухолях». Cancer . 103 (10): 2132–2142. doi : 10.1002/cncr.21008 . PMID  15830341. S2CID  42324572.
  24. ^ Meyaard L, Hovenkamp E, Keet IP, Hooibrink B, de Jong IH, Otto SA, Miedema F (сентябрь 1996 г.). «Анализ отдельных клеток продукции IL-4 и IFN-гамма Т-клетками ВИЧ-инфицированных лиц: снижение IFN-гамма при сохранении продукции IL-4». Журнал иммунологии . 157 (6): 2712–2718. doi :10.4049/jimmunol.157.6.2712. PMID  8805678. S2CID  39431866.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки