stringtranslate.com

Интерлейкин 4

Интерлейкин 4 ( IL4 , IL-4 ) представляет собой цитокин , который индуцирует дифференцировку наивных хелперных Т-клеток ( клеток Th0 ) в клетки Th2 . После активации IL-4 клетки Th 2 впоследствии производят дополнительный IL-4 в петле положительной обратной связи . IL-4 продуцируется преимущественно тучными клетками, клетками Th2 , эозинофилами и базофилами. [4] Он тесно связан с IL-13 и имеет функции, аналогичные ему .

Функция

Интерлейкин 4 выполняет множество биологических функций, включая стимуляцию активированной пролиферации В- и Т-клеток , а также дифференцировку В-клеток в плазматические клетки . Это ключевой регулятор гуморального и адаптивного иммунитета . IL-4 индуцирует переключение класса B-клеток на IgE и усиливает выработку MHC класса II . IL - 4 снижает выработку клетками Th1 , макрофагами, IFNγ и дендритными клетками IL-12 .

Перепроизводство IL-4 связано с аллергией . [5]

Воспаление и заживление ран

Тканевые макрофаги играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран . Присутствие IL-4 во внесосудистых тканях способствует альтернативной активации макрофагов в клетки М2 и ингибирует классическую активацию макрофагов в клетки М1. Увеличение количества репаративных макрофагов (М2) сочетается с секрецией IL-10 и TGF-β , что приводит к уменьшению патологического воспаления. Высвобождение аргиназы , пролина , полиаминаз и TGF-β активированными клетками М2 связано с заживлением ран и фиброзом . [6]

Рецептор

Рецептор интерлейкина-4 известен как IL-4Rα . Этот рецептор существует в трех различных комплексах по всему телу. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы IL-4Rα с общей γ-цепью и специфически связывают IL-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы IL-4Rα, связанной с другой субъединицей, известной как IL-13Rα1 . Эти рецепторы типа 2 обладают способностью связывать как IL-4, так и IL-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями. [7] [8]

Состав

IL-4 имеет компактную глобулярную складку (похожую на другие цитокины ), стабилизированную тремя дисульфидными связями . [9] В одной половине структуры преобладает пучок из 4 альфа-спиралей с левосторонним закручиванием. [10] Спирали антипараллельны , с двумя верхними связями, которые образуют двухцепочечный антипараллельный бета-лист . [10]

Эволюция

IL-4 тесно связан с IL-13 , и оба стимулируют иммунитет 2 типа . [11] Гены этого семейства также были обнаружены у рыб, как у костных рыб [12] [13], так и у хрящевых рыб; [14] поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, их назвали IL-4/13. [13]

Открытие

Этот цитокин был открыт Морин Ховард и Уильямом Полом [15] , а также Эллен Витеттой и ее исследовательской группой в 1982 году.

Нуклеотидная последовательность человеческого IL-4 была выделена четыре года спустя , что подтвердило ее сходство с мышиным белком, называемым фактором стимуляции B-клеток-1 (BCSF-1). [16]

Исследования на животных

Было обнаружено, что IL-4 опосредует перекрестные помехи между нервными стволовыми клетками и нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, и инициирует каскад регенерации посредством фосфорилирования его внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в мозге взрослых рыбок данио. [17]

Клиническое значение

Также было показано, что IL-4 стимулирует митогенез , дедифференцировку и метастазирование при рабдомиосаркоме . [18] IL-4, наряду с другими цитокинами Th2, участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в легких у пациентов с аллергической астмой . [19]

Заболевания, связанные с IL-4

IL-4 играет важную роль в развитии некоторых иммунных нарушений, особенно аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Аллергические заболевания

Аллергические заболевания представляют собой совокупность нарушений, которые проявляются непропорциональным ответом иммунной системы на аллерген и Th2- ответами . Эти патологии включают, например, атопический дерматит, астму или системную анафилаксию. Интерлейкин 4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию изотипической перегруппировки IgE, экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), содействие трансмиграции эозинофилов через эндотелий, секрецию слизи и Т-хелперы 2 типа (T h 2 ) . что приводит к высвобождению цитокинов. Астма представляет собой сложное генетическое заболевание, которое связано с полиморфизмом промотора гена IL-4 и белками, участвующими в передаче сигналов IL-4. [20]

Опухоли

IL-4 оказывает существенное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенное производство IL-4 было обнаружено в клетках молочной железы, простаты, легких, почек и других типах рака. Сверхэкспрессия IL-4R обнаружена при многих типах рака. Почечные клетки и глиобластома модифицируют10 000 –13 000 рецепторов на клетку в зависимости от типа опухоли. [21]

IL-4 может примитивно мотивировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу за счет увеличения роста опухоли. [22]

Нервная система

Опухоли ткани головного мозга, такие как астроцитома , глиобластома , менингиома и медуллобластома, сверхэкспрессируют рецепторы различных факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста , FGFR-1 ( рецептор фактора роста фибробластов 1 ), TfR ( рецептор трансферрина ), IL-13R. Большинство менингиом человека массово экспрессируют рецепторы IL-4, что указывает на его роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют IL-4Rα и IL13Rα-1-1, но не поверхностную цепь γc, что позволяет предположить, что большинство менингиом человека экспрессируют IL-4 типа II. [23]

ВИЧ

IL-4 также может играть роль в инфицировании и развитии ВИЧ-инфекции . Вспомогательные Т-клетки являются ключевым элементом инфекции ВИЧ-1. Некоторые признаки иммунной дисрегуляции, такие как инициализация поликлональных В-клеток, предшествующий клеточно-опосредованный антиген-индуцированный ответ и гипергаммаглобулинемия, наблюдаются у большинства ВИЧ-1-инфицированных пациентов и связаны с цитокинами, синтезируемыми клетками T h 2 . Увеличенная продукция IL-4 клетками Th 2 была продемонстрирована у людей, инфицированных ВИЧ. [24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000869 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Гадани С.П., Кронк Дж.К., Норрис Г.Т., Кипнис Дж. (ноябрь 2012 г.). «IL-4 в мозге: цитокин, который нужно помнить». Журнал иммунологии . 189 (9): 4213–4219. doi : 10.4049/jimmunol.1202246. ПМЦ 3481177 . ПМИД  23087426. 
  5. ^ Херши Г.К., Фридрих М.Ф., Эссвейн Л.А., Томас М.Л., Чатила Т.А. (декабрь 1997 г.). «Связь атопии с мутацией усиления функции альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-4». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (24): 1720–1725. дои : 10.1056/NEJM199712113372403 . ПМИД  9392697.
    • Краткое изложение содержится в статье «Ученые выявили сильную генетическую связь с аллергией». EurekAlert.org (пресс-релиз). 10 декабря 1997 г.
  6. ^ Джон Астер; Винай Кумар; Абул К. Аббас; Нельсон Фаусто (2009). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (8-е изд.). Филадельфия: Сондерс. п. 54. ИСБН 978-1-4160-3121-5.
  7. ^ Маес Т., Йоос Г.Ф., Брюссель Г.Г. (сентябрь 2012 г.). «Нацеливание на интерлейкин-4 при астме: потеряно при трансляции?». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 47 (3): 261–270. doi :10.1165/rcmb.2012-0080TR. ПМИД  22538865.
  8. ^ Чатила Т.А. (октябрь 2004 г.). «Сигнальные пути рецептора интерлейкина-4 в патогенезе астмы». Тенденции молекулярной медицины . 10 (10): 493–499. doi :10.1016/j.molmed.2004.08.004. ПМИД  15464449.
  9. ^ Карр С., Айкент С., Кимак Н.М., Левин А.Д. (февраль 1991 г.). «Назначение дисульфида в рекомбинантном мышином и человеческом интерлейкине 4». Биохимия . 30 (6): 1515–1523. дои : 10.1021/bi00220a011. ПМИД  1993171.
  10. ^ ab Уолтер М.Р., Кук В.Дж., Чжао Б.Г., Кэмерон Р.П., Илик С.Е., Уолтер Р.Л. и др. (октябрь 1992 г.). «Кристаллическая структура рекомбинантного человеческого интерлейкина-4». Журнал биологической химии . 267 (28): 20371–20376. дои : 10.2210/pdb2int/pdb. PMID  1400355. S2CID  2310949.
  11. ^ Чжу Дж (сентябрь 2015 г.). «Дифференцировка Т-хелперов 2 (Th2), развитие врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC2) и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13». Цитокин . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. ПМЦ 4532589 . ПМИД  26044597. 
  12. ^ Ли JH, Шао JZ, Сян LX, Вэнь Ю (март 2007 г.). «Клонирование, характеристика и анализ экспрессии кДНК интерлейкина-4 рыбы фугу: первое свидетельство наличия цитокина Th2-типа у рыб». Молекулярная иммунология . 44 (8): 2078–2086. doi :10.1016/j.molimm.2006.09.010. ПМИД  17084456.
  13. ^ аб Отани М., Хаяши Н., Хасимото К., Наканиши Т., Дейкстра Дж. М. (июль 2008 г.). «Комплексное выяснение двух паралогичных локусов интерлейкина 4/13 у костистых рыб». Иммуногенетика . 60 (7): 383–397. doi : 10.1007/s00251-008-0299-x. PMID  18560827. S2CID  24675205.
  14. ^ Дейкстра Дж. М. (июль 2014 г.). «Гены-кандидаты TH2 и Treg у слоновой акулы». Природа . 511 (7508): Е7–Е9. дои : 10.1038/nature13446. PMID  25008534. S2CID  4447611.
  15. ^ Говард М., Пол В.Е. (1982). «Интерлейкины для В-лимфоцитов». Лимфокиновые исследования . 1 (1): 1–4. ПМИД  6985399.
  16. ^ Ёкота Т., Оцука Т., Мосманн Т., Баншеро Дж., ДеФранс Т., Бланшар Д. и др. (август 1986 г.). «Выделение и характеристика клона кДНК интерлейкина человека, гомологичного мышиному стимулирующему фактору 1 В-клеток, который проявляет активность, стимулирующую В-клетки и Т-клетки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (16): 5894–5898. Бибкод : 1986PNAS...83.5894Y. дои : 10.1073/pnas.83.16.5894 . ПМЦ 386403 . ПМИД  3016727. 
  17. ^ Бхаттараи П., Томас А.К., Косакак М.И., Пападимитриу С., Машкарян В., Фрок С. и др. (октябрь 2016 г.). «Передача сигналов IL4/STAT6 активирует пролиферацию и нейрогенез нервных стволовых клеток при агрегации амилоида-β42 в мозге взрослых рыбок данио». Отчеты по ячейкам . 17 (4): 941–948. дои : 10.1016/j.celrep.2016.09.075 . ПМИД  27760324.
  18. ^ Хосояма Т., Аслам М.И., Авраам Дж., Праджапати С.И., Нишиджо К., Михалек Дж.Е. и др. (май 2011 г.). «IL-4R стимулирует дедифференцировку, митогенез и метастазирование при рабдомиосаркоме». Клинические исследования рака . 17 (9): 2757–2766. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-3445. ПМК 3087179 . ПМИД  21536546. 
  19. ^ Гур Н., Уиллс-Карп М. (сентябрь 2015 г.). «Передача сигналов IL-4 и IL-13 при аллергических заболеваниях дыхательных путей». Цитокин . 75 (1): 68–78. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.014. ПМЦ 4532591 . ПМИД  26070934. 
  20. ↑ Стейнке Дж.В., Бориш Л. (19 февраля 2001 г.). «Цитокины Th2 и астма. Интерлейкин-4: его роль в патогенезе астмы и его нацеливание на лечение астмы с помощью антагонистов рецептора интерлейкина-4». Респираторные исследования . 2 (2): 66–70. дои : 10.1186/rr40 . ПМК 59570 . ПМИД  11686867. 
  21. ^ Уль-Хак З., Наз С., Месаик М.А. (декабрь 2016 г.). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-4 и механизм его связывания: терапевтические знания из набора инструментов для ингибиторов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 32 : 3–15. doi :10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. ПМИД  27165851.
  22. ^ Ли З, Цзян Дж, Ван З, Чжан Дж, Сяо М, Ван С и др. (ноябрь 2008 г.). «Эндогенный интерлейкин-4 способствует развитию опухоли за счет повышения устойчивости опухолевых клеток к апоптозу». Исследования рака . 68 (21): 8687–8694. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0449 . ПМИД  18974110.
  23. ^ Пури С., Джоши Б.Х., Саркар С., Махапатра А.К., Хусейн Э., Синха С. (май 2005 г.). «Экспрессия и структура рецепторов интерлейкина 4 в первичных менингеальных опухолях». Рак . 103 (10): 2132–2142. дои : 10.1002/cncr.21008 . PMID  15830341. S2CID  42324572.
  24. ^ Мейяард Л., Ховенкамп Э., Кит И.П., Хуибринк Б., де Йонг И.Х., Отто С.А., Мидема Ф (сентябрь 1996 г.). «Одноклеточный анализ продукции IL-4 и IFN-гамма Т-клетками ВИЧ-инфицированных лиц: снижение продукции IFN-гамма при сохраненном производстве IL-4». Журнал иммунологии . 157 (6): 2712–2718. doi : 10.4049/jimmunol.157.6.2712. PMID  8805678. S2CID  39431866.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки