Иросустат ( INN, США; кодовые названия разработки STX-64 , 667-кумат , BN-83495 ; также известный как ористузан ) — перорально активный , необратимый , нестероидный ингибитор стероидсульфатазы (STS) и представитель класса эфиров арилсульфамата [2] , который разрабатывался компаниями Sterix Ltd и Ipsen для лечения гормонально-чувствительных видов рака, таких как рак молочной железы , рак предстательной железы и рак эндометрия , но еще не поступил в продажу. [3] [1] Препарат [4] [5] был впервые разработан и синтезирован группой профессора Барри В. Л. Поттера на кафедре фармации и фармакологии Университета Бата , работавшей совместно с профессором Майклом Дж. Ридом в Имперском колледже в Лондоне, и его первоначальная разработка была проведена университетской спин-аут компанией Sterix Ltd и курировалась Cancer Research UK ( CRUK ). Результаты «первого в своем классе» клинического испытания ингибитора STS при раке молочной железы у людей были опубликованы в 2006 году [6] , а также были опубликованы исследования по оптимизации дозировки и дополнительные клинические данные. [7]
Ингибируя STS, иросустат предотвращает превращение гормонально неактивных стероидных сульфатов , таких как сульфат ДГЭА (DHEA-S) и сульфат эстрона (E1S), в их соответствующие активные формы, DHEAи эстрон (который, в свою очередь, может быть преобразован в более мощные андрогены и эстрогены соответственно). [1]
Определена рентгеновская кристаллическая структура препарата, связанного с CAII. [8]
Несмотря на то, что Иросустат быстро разрушается в плазме ex vivo , in vivo это предотвращается за счет его почти полной секвестрации внутри эритроцитов после перорального приема, поскольку он связывается с карбоангидразой II (CA II), как и его родительский стероидный сульфаматный эфир E2MATE , и, таким образом, избегает метаболизма первого прохождения. [9]
В 2004 году Sterix Ltd была приобретена Ipsen, и Irosustat продолжил разработку в рамках официальных академических и промышленных партнерств Ipsen с Университетом Бата и Имперским колледжем. Препарат достиг фазы II клинических испытаний у женщин с гормонозависимым раком молочной железы и раком эндометрия до прекращения его первоначальной разработки Ipsen в качестве монотерапии рака эндометрия у женщин с распространенным/метастатическим или рецидивирующим эстроген-рецептор-положительным раком эндометрия после анализа бесполезности данных испытаний. [3] [10] Результаты, опубликованные в 2017 году, показали клиническую активность и хороший профиль безопасности Irosustat: 36% пациенток, принимавших Irosustat, были живы без прогрессирования через 6 месяцев; 11% показали ответы, и было отмечено более стабильное заболевание (47%) по сравнению с текущей терапией (32%), прогестином мегестрола ацетатом (МА). [11] Однако в целом не было статистически значимых различий между Irosustat и текущим стандартом лечения MA в показателях ответа и выживаемости. Он также достиг фазы I испытания в США для рака предстательной железы, будучи безопасным и хорошо переносимым у пациентов мужского пола с кастрационно-резистентным раком предстательной железы и продолжающейся терапией андрогенной депривации. Фармакодинамическое доказательство концепции было продемонстрировано с Irosustat, который оказывал почти полное ингибирование STS при трех дозах, и у всех пациентов наблюдалось заметное подавление эндокринных параметров. [12] Разработка Irosustat продолжилась клиническими испытаниями под надзором CRUK, направленными на изучение его активности при раннем раке молочной железы (исследование IPET) [13] , а также в сочетании с ингибитором ароматазы (AI) (исследование IRIS). [14] Многоцентровое исследование IRIS, открытое клиническое исследование фазы II, изучало клиническую ценность добавления ингибитора STS в дополнение к ИА первой линии у пациентов с распространенным раком молочной железы и включало женщин в постменопаузе с ER+ местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, которым помог ИА первой линии, но впоследствии заболевание прогрессировало. Исследование IPET было предоперационным исследованием окна возможностей, впервые оценивающим Иросустат при ER+ раннем раке молочной железы и набирающим женщин в постменопаузе с нелеченным ранним заболеванием. Важно, что эти данные являются первыми, демонстрирующими клиническую активность Иросустата при раннем раке молочной железы, хотя и в небольшой популяции пациентов. Результаты обоих исследований были опубликованы в 2017 году, продемонстрировав доказательства клинической пользы и подкрепив научную концепцию ингибирования STS. Теперь необходимы более масштабные исследования. Иросустат также оценивался в качестве комбинированной терапии с пероральным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста для лечения немелкоклеточного рака легких.Пациенты. [15] Клиническая разработка продолжается, и текущий статус был пересмотрен в 2018 году. [16]
Введение 5 мг/день иросустата женщинам с раком молочной железы в течение 5 дней подавляло активность STS на 98–99% в ткани опухоли молочной железы и значительно снижало сывороточные уровни эстрона (на 76%), эстрадиола (на 39%), DHEA (на 41%), андростендиола (на 70%), андростендиона (на 62%) и тестостерона (на 30%), тогда как уровни DHEA-S и E1S немного увеличивались (на 1,1% и 7,4% соответственно). [1]
Важно отметить, что было продемонстрировано [17] , что пероральное лечение Иросустатом облегчает симптомы болезни Альцгеймера в мышиной модели, что указывает на то, что препарат проходит через гематоэнцефалический барьер . Поэтому ингибиторы STS потенциально могут использоваться для лечения старения и заболеваний, связанных со старением. [ необходима цитата ]
у пациентов.