stringtranslate.com

Барри ВЛ Поттер

Барри Виктор Ллойд Поттер (родился в 1953 году) , магистр технических наук, доктор медицинских наук — британский химик, профессор медицинской и биологической химии [1] в Оксфордском университете , старший исследователь Wellcome Trust и научный сотрудник Университетского колледжа Оксфорда . [2]

Ранняя жизнь и образование

Поттер родился в Брайтоне , Сассекс , и учился в средней школе округа Хоув . [3] Он выиграл стипендию Open Exhibition в колледже Вустера , Оксфордский университет, чтобы изучать химию, и получил степень бакалавра искусств первого класса (с последующей степенью магистра ), а также выиграл премию за диссертацию по органической химии . Он получил степень доктора философии [4] в колледже Вольфсона, Оксфорд , где он также выиграл стипендию для выпускников и позже стал младшим научным сотрудником за работу, проведенную в лаборатории Дайсона Перринса по стереохимии реакций переноса фосфорила , катализируемых ферментами, под руководством Гордона Лоу, члена Королевского общества. [5] Впоследствии он получил степень доктора наук в Оксфордском университете за свою опубликованную работу до 1992 года в области исследований биологической химии . [6]

Карьера и исследования

Поттер был сначала научным сотрудником-постдоком в Оксфорде, а затем был профинансирован Королевским обществом для работы в Институте экспериментальной медицины Макса Планка (ныне Институт междисциплинарных наук Макса Планка ) в Гёттингене , Федеративная Республика Германия, с профессором Фрицем Экштейном в области нуклеиновых кислот и молекулярной биологии , а позже он стал научным сотрудником. Он был преподавателем биологической химии на кафедре химии в Университете Лестера , научным сотрудником Института профилактической медицины Листера [7] и занимал установленную кафедру медицинской химии в Университете Бата более 20 лет, первоначально в качестве профессора-исследователя Института Листера, а в настоящее время является приглашенным профессором . До 2015 года он был приглашенным профессором медицинской и биологической химии в Оксфордском университете. Его исследования, в основном с использованием синтетической органической химии , носят в высшей степени междисциплинарный характер на стыке химии с биологией и медициной и охватывают медицинскую и биологическую химию , химическую биологию и разработку лекарственных препаратов , особенно в области онкологии и женского здоровья .

Он особенно известен своими работами по ферментативной механистике в области стереохимии ферментативных реакций , переносящих фосфатные группы , например, киназ , фосфатаз , полимераз , нуклеаз и т. д., пионером в применении синтетических хиральных изотопомерных фосфатов с использованием как стабильных изотопов кислорода 16 O в подходе [ 16 O , 17 O, 18 O], так и изотопа 18 O в сочетании с серой в подходе [ 16 O, 18 O, S] и подходе [ 16 O, 18 O] для межнуклеотидных связей; и применение методов синтетической и биологической химии к клеточной сигнализации посредством изучения вторичных посредников , высвобождающих кальций: инозитолтрифосфата (IP 3 ), циклического аденозин-5'-дифосфата рибозы ( cADPR ), никотиновой кислоты адениндифосфата рибозы-2'-фосфата ( NAADP ) и аденозин-5'-дифосфата рибозы (ADPR), а также в более широком плане в химии нуклеотидов и углеводов .

В своей работе по разработке и открытию лекарственных препаратов он одним из первых в своем классе открыл мишень для клинических препаратов — стероидсульфатазу (STS) [8] , а первый мощный ингибитор был разработан и синтезирован исследовательской группой Поттера как стероидный сульфамат EMATE [9] . Такие синтетические, направленные на активный центр, необратимые, зависящие от времени стероидные и нестероидные инактиваторы фермента прошли клинические испытания [10] и были переведены в фармацевтическую промышленность. Эта работа в сотрудничестве с Майклом Дж. Ридом привела к созданию препаратов на основе сульфамата, таких как Иросустат ( BN83495 , STX64 ) [11] [12] [13] и E2MATE ( PGL2001 ), которые прошли множество клинических испытаний в Великобритании, Европе, США и Австралии в области женского здоровья, в том числе для заместительной гормональной терапии при эндометриозе , [14] [15] постменопаузальном ER+ гормонозависимом раке молочной железы , [16] [17] [18] [19] [20] распространенном/метастатическом или рецидивирующем раке эндометрия , положительном по рецепторам эстрогена [21] [22] и кастрационно-резистентном раке предстательной железы [23] [24]. Иросустат также оценивался в качестве комбинированной терапии с пероральным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких . [25] Иросустат все еще развивается клинически. E2MATE/PGL2001 хорошо переносился, и первые клинические испытания эндометриоза показали, что локальный эндометриальный STS может быть снижен на 91% однократной дозой всего 4 мг/в неделю препарата отдельно и на 96% в сочетании с прогестином. [15] Было начато многоцентровое, рандомизированное, двухстороннее, параллельно-групповое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы. [14] Ожидаются результаты. В рандомизированных испытаниях II фазы с использованием Иросусстата по сравнению с текущим стандартом лечения (ацетат мегестрола) у пациентов с рецидивирующим/метастатическим раком эндометрия в постменопаузе результаты показали клиническую активность и хороший профиль безопасности. Фармакодинамическое доказательство концепции Иросусстата было продемонстрировано у пациентов с раком предстательной железы с подавлением несульфатированных андрогенов тестостерона , андростенедиола иDHEA . Самые последние клинические испытания IRIS [26] и IPET [27] рака молочной железы [19] [20] достигли своих клинических конечных точек; результаты были обсуждены [28] [29] и продемонстрирована клиническая польза Irosustat как в качестве монотерапии раннего рака молочной железы, так и в сочетании с ингибитором ароматазы . Необходимы дальнейшие испытания.

Поттер стал соучредителем в 1997 году университетской спин-аут компании Sterix Limited [30] совместно с Университетом Бата и Имперским колледжем в Лондоне и был директором по медицинской химии и главным научным сотрудником . Sterix Ltd, в частности, была пионером первых клинических испытаний на людях ингибитора стероидной сульфатазы у пациентов с раком груди [16] и была приобретена французской Ipsen Group в 2004 году. [31]

Было продемонстрировано, что пероральное лечение ингибитором STS Иросустатом облегчает симптомы болезни Альцгеймера в мышиной модели, что указывает на то, что препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер . Поэтому ингибиторы STS потенциально могут использоваться для лечения таких стареющих и связанных со старением заболеваний, включая болезни Хантингтона и Паркинсона. [32] Испанская дочерняя компания ONESTX [33] будет заниматься клиническим применением STX64/Иросустата при таких патологиях, как отдельно, так и в сочетании с нейростероидами.

Из-за двойного эффекта на стимуляцию формирования костной ткани и ингибирование резорбции костной ткани компания Nexyon Biotech (Корея) вводит ингибирование сульфатазы в фазу 2 клинических испытаний для лечения несовершенного остеогенеза [34]

В 2020–2021 годах был выпущен тематический выпуск журнала, посвященный профессору Поттеру, под названием: «От клеточной сигнализации до открытия противораковых препаратов». [35]

По состоянию на январь 2023 года Поттер опубликовал более 550 статей в рецензируемых журналах, причем многие из его статей появились в высокоселективных журналах, и является изобретателем 45 выданных патентов США. Его работа была процитирована более 23 000 раз, а его индекс Хирша составляет 74, а индекс i10 — 420. [36]

Награды и почести

Поттер является членом Королевского химического общества (FRSC) и членом Королевского биологического общества (FRSB).

В 2008 году он был избран действительным членом Академии медицинских наук ( FMedSci ). [37] Цитата гласит:

Он внес широкий вклад на стыке химии с биологией и медициной. В химической биологии он прояснил стереохимию многочисленных ферментативно-катализируемых реакций переноса фосфорила и нуклеотидила с использованием изотопно-хиральных субстратов и фрагментов ДНК. Он применил методы органического синтеза новыми способами, используя химию углеводов, циклитола и фосфора, чтобы разработать модуляторы процессов передачи клеточных сигналов, которые мобилизуют внутриклеточный Ca 2+ через вторичных посредников. Особую значимость для этой Академии имеет то, что он стал пионером нового фармакофора арилсульфамата в разработке лекарств. Необычно для академической среды, он перенес соединения из первоначальной академической концепции в многочисленные клинические испытания в области женского здоровья. Они продемонстрировали доказательства эффективности у людей, особенно в области противораковых препаратов, связанных с гормонально-зависимым раком молочной железы.

В 2009 году он был избран членом ( MAE ) Общеевропейской академии наук, гуманитарных наук и литературы ( Academia Europaea). [38]

Он также завоевал ряд академических и промышленных наград и медалей, например: Королевское химическое общество , 2007 UCB-Celltech Industrially Sponsored Award и медаль за химическую биологию; [39] Королевское химическое общество , 2007/8 George and Christine Sosnovsky Award и медаль за терапию рака; [40] 2009 GlaxoSmithKline International Achievement Award; [41] Королевское химическое общество , секция биологической и медицинской химии, 2009 Malcolm Campbell Memorial Prize и медаль (совместно); [42] Королевское химическое общество, 2010 Interdisciplinary Prize и медаль; [43] 2012 European Life Science Award, Исследователь года; [44] Королевское химическое общество , секция биологической и медицинской химии, 2015/16 2-я лекция RSC-BMCS; [45] Премия Ту Юю 2018 года за натуральные продукты и медицинскую химию. [46]

В 2022 году Поттеру была присуждена степень доктора наук honoris causa Университетом Бата [47] , а также он был избран почетным членом Британского фармакологического общества (HonFBPhS). [48]

Ссылки

  1. ^ «Кафедра фармакологии Оксфордского университета».
  2. ^ "Академики". Университетский колледж Оксфорда .
  3. ^ Брок, Уильям Х. (2018). Оглядываясь назад. Hove County Grammar School for Boys 1936-73 . Суррей: Grosvenor House Publishing Ltd. стр. 247–8. ISBN 978-1-78623-155-0.
  4. ^ «Исследование механизмов ферментов с использованием аналогов субстрата». Бодлеанская библиотека, Оксфорд . 1980.
  5. ^ Stirling, CJM (январь 2005 г.). ""Гордон Лоу. 31 мая 1933 г. – 6 августа 2003 г.: избран FRS 1984 г."". Биографические мемуары членов Королевского общества . 51 (doi:10.1098/rsbm.2005.0015): 237–252 (2005). doi :10.1098/rsbm.2005.0015. S2CID  71053074.
  6. ^ «Исследования по биологической химии». Бодлианская библиотека, Оксфорд . 1992.
  7. ^ "Бывшие сотрудники". Lister Institute . Получено 5 ноября 2022 г.
  8. ^ Томас, MP, Поттер BVL (2015). «Открытие и разработка фармакофора арила O-сульфамата для онкологии и женского здоровья». J. Med. Chem . 58 (19): 7634–58. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b00386. PMC 5159624. PMID  25992880 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Howarth, NM, Purohit A, Reed MJ, Potter BVL (1994). «Сульфаматы эстрона: мощные ингибиторы сульфатазы эстрона с терапевтическим потенциалом». J. Med. Chem . 37 (2): 219–221. doi :10.1021/jm00028a002. PMID  8295207.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Поттер, Б. В. Л. (2018). «Ингибирование стероидной сульфатазы с помощью арилсульфаматов: клинический прогресс, механизм и будущие перспективы». J. Mol. Endocrinol . 61 (2): T233-252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . PMID  29618488.
  11. ^ "Irosustat". NIH Национальная медицинская библиотека США, База данных PubChem Open Chemistry .
  12. ^ "Иросустат". ChemSpider .
  13. ^ CHEMBL286738. "Irosustat". Европейский институт биоинформатики ChEMBL [GB] .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  14. ^ ab "PGL2001 Proof of Concept Study in Symptomatic Endometriosis (AMBER)". NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 2 июня 2014 г.
  15. ^ ab Pohl, O, Bestel E, Gotteland JP (2014). «Синергические эффекты E2MATE и норэтиндрона ацетата на ингибирование стероидной сульфатазы: рандомизированное клиническое исследование фазы I с подтверждением принципа действия у женщин репродуктивного возраста». Reprod. Sci . 21 (10): 1256–65. doi :10.1177/1933719114522526. PMID  24604234. S2CID  206805308.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ ab Стэнвей, С., Пурохит А., Ву Л.В.Л., Суфи С., Вигушин Д., Уорд Р., Уилсон Р., Станчик Ф.З., Доббс Н., Кулинская Е., Эллиотт М., Поттер Б.В.Л., Рид М.Дж., Кумбс Р.К. (2006). «Фаза I исследования STX64 (кумат 667) у больных раком молочной железы: первое исследование ингибитора стероидной сульфатазы». Клин. Рак Рез . 12 (5): 1585–1592. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1996. PMID  16533785. S2CID  1526070.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Coombes, RC, Cardoso F, Isambert N, Lesimple T, Soulié P, Peraire C, Fohanno V, Kornowska A, Ali T, Schmid P (2013). «Исследование эскалации дозы I фазы для определения оптимальной биологической дозы иросустата, перорального ингибитора стероидной сульфатазы, у женщин в постменопаузе с раком молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов». Breast Cancer Res. Treat . 140 (1): 73–82. doi :10.1007/s10549-013-2597-8. PMID  23797179. S2CID  20060727.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ "BN83495 Фаза I у женщин в постменопаузе". NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 21 ноября 2019 г.
  19. ^ ab Palmieri, C, Stein RC, Liu X, Hudson E, Nicholas H, Sasano H, Guestini F, Holcombe C, Barrett S, Kenny L, Reed S, Lim A, Hayward L, Howell S, Coombes RC; Участники исследования IRIS (2017). «Исследование IRIS: исследование фазы II ингибитора стероидной сульфатазы Irosustat при добавлении к ингибитору ароматазы у пациентов с ER-положительным раком груди». Breast Cancer Res. Treat . 165 (2): 343–353. doi :10.1007/s10549-017-4328-z. PMC 5543190. PMID  28612226 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ ab Palmieri, C, Szydlo R, Miller M, Barker L, Patel NH, Sasano H, Barwick T, Tam H, Hadjiminas D, Lee J, Shaaban A, Nicholas H, Coombes RC, Kenny LM (2017). «Исследование IPET: исследование окна FLT-PET для оценки активности ингибитора стероидной сульфатазы иросустата при раннем раке груди». Breast Cancer Res. Treat . 166 (2): 527–539. doi :10.1007/s10549-017-4427-x. PMC 5668341. PMID  28795252 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ^ «Исследование ингибитора пероральной стероидной сульфатазы BN83495 по сравнению с ацетатом мегестрола (МА) у женщин с прогрессирующим или рецидивирующим раком эндометрия». NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 11 января 2019 г.
  22. ^ Потье, П., Верготе I, Жоли Ф, Меличар Б, Кутарска Е, Холл G, Лисянская А, Рид Н, Окнин А, Остапенко В, Звирбуле З, Четайль Е, Женио А, Шоаиб М, Грин Дж.А. (2017). «Фаза 2, рандомизированное открытое исследование иросустата по сравнению с ацетатом мегестрола при распространенном раке эндометрия». Межд. Дж. Гинекол. Рак . 27 (2): 258–266. doi :10.1097/igc.0000000000000862. PMID  27870712. S2CID  3430946.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ "BN83495 при раке простаты (STX64PC)". NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 11 января 2019 г.
  24. ^ Denmeade, S, George D, Liu G, Peraire C, Geniaux A, Baton F, Ali T, Chetaille E (2011). «Исследование фармакодинамики I фазы с повышением дозы ингибитора стероидной сульфатазы Irosustat у пациентов с раком простаты». Eur. J. Cancer . 47 : S499. doi :10.1016/S0959-8049(11)71998-0.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ "Пилотное исследование ингибитора стероидной сульфатазы (BN83495) у пациентов, получающих пероральный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ)". Реестр клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии . Архивировано из оригинала 15 августа 2020 г.
  26. ^ «Исследование безопасности и эффективности Иросустата при добавлении к ИА при ER+ve местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы. (IRIS)». NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 23 марта 2015 г.
  27. ^ «Исследование по оценке способности нового эндокринного метода лечения рака молочной железы, Иросустата, замедлять рост рака (IPET)». NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov . 11 марта 2016 г.
  28. ^ «Исследование иросустата при раннем раке молочной железы (IPET)». Cancer Research UK . 17 марта 2015 г.
  29. ^ «Исследование иросустата для лечения распространенного рака молочной железы (IRIS)». Cancer Research UK . 17 марта 2015 г.
  30. ^ "Sterix Ltd". Companies House .
  31. ^ Нувель, Л'Узин (2004). «Аптека: Ipsen приобрела британский Sterix».
  32. ^ Перес-Хименес, ММ; Монхе-Морено, Ж.М.; Брокате-Льянос, AM; Венегас-Калерон, М.; Санчес-Гарсия, А.; Сансигре, П.; Валладарес, А.; Эстебан-Гарсия, С.; Суарес-Перейра, И.; Виторика, Дж.; Риос, Джей-Джей; Артал-Санс, М.; Муньос, MJ (2021). «Инактивация стероидных гормонов сульфатазы продлевает продолжительность жизни и облегчает возрастные заболевания». Природные коммуникации . 12 (1): 49. Бибкод : 2021NatCo..12...49P. doi : 10.1038/s41467-020-20269-y . PMC 7782729. PMID  33397961 . 
  33. ^ ONESTX. "ONSTX".
  34. ^ Nexyon Biotech. «Процесс разработки Nexyonbio».
  35. ^ M Migaud; G Wagner (ред.). "Специальный выпуск "От клеточной сигнализации к открытию противораковых препаратов: тематический выпуск в честь профессора Барри Поттера"". Molecules . 25–26.
  36. ^ "Барри В. Л. Поттер". scholar.google.com . Получено 24 января 2023 г. .
  37. ^ "Рядовые члены". Академия медицинских наук .
  38. ^ "Академия Европы". Секция химических наук .
  39. ^ "Премия по химической биологии". Королевское химическое общество .
  40. ^ "Премия Джорджа и Кристины Сосновских в области терапии рака. Предыдущие победители". Королевское химическое общество .
  41. ^ «Открытие ингибиторов стероидной сульфатазы отмечено наградой GSK». Фармацевтический журнал . 283 : 295. 2009.
  42. ^ "Премия памяти Малкольма Кэмпбелла, предыдущие победители". Королевское химическое общество .
  43. ^ "Лауреат Междисциплинарной премии 2010 года". Королевское химическое общество . 2010.
  44. ^ «Европейская премия в области естественных наук, победители 2012 года, исследователь года».
  45. ^ "BMCS Lectureship". Королевское химическое общество . 2015–2016.
  46. ^ Макфи, Дерек (2018). «Премия Ту Юю». Молекулы . 23 (7): 1651. doi : 10.3390/molecules23071651 . PMC 6099563. PMID  29986395 . 
  47. ↑ Университет Бата (июнь 2022 г.). «Речь профессора Стивена Уорда о почетной степени доктора наук, июнь 2022 г.».
  48. ^ Британское фармакологическое общество (1 декабря 2022 г.). «Новые члены и почетные члены 2022 года».