stringtranslate.com

Дегидроэпиандростерон сульфат

Дегидроэпиандростерон сульфат , сокращенно DHEA сульфат или DHEA-S , также известный как андростенолона сульфат , является эндогенным андростановым стероидом , который вырабатывается корой надпочечников . [1] Это 3β- сульфатный эфир и метаболит дегидроэпиандростерона ( DHEA ), который циркулирует в гораздо больших относительных концентрациях, чем DHEA. [2] Стероид гормонально инертен и вместо этого является важным нейростероидом и нейротрофином . [2]

Биологическая активность

Нейростероидная активность

Подобно другим конъюгированным стероидам, DHEA-S лишен гормональной активности, не имеет сродства к рецепторам стероидных гормонов . [3] [4] Однако DHEA-S сохраняет активность как нейростероид и нейротрофин . [2] Было обнаружено, что он действует как положительный аллостерический модулятор рецептора NMDA (50 нМ–1 мкМ), отрицательный аллостерический модулятор рецепторов ГАМК A и глицина , а также слабый агонист рецептора сигма-1 (Kd > 50 мкМ). [2] [5] Кроме того, было обнаружено, что DHEA-S напрямую связывается и активирует TrkA и p75 NTR – рецепторы нейротрофинов, такие как фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор мозга (BDNF) – с высоким сродством (около 5 нМ). [2] [6] [7] [8]

Гормональная активность

Хотя сам DHEA-S гормонально инертен, считалось, что его можно преобразовать обратно в DHEA, [9] который является слабоандрогенным и эстрогенным , и что DHEA, в свою очередь, может быть преобразован в более мощные андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон (DHT), а также эстрогены, такие как эстрадиол . [2] [1] [10] Таким образом, считалось, что DHEA-S является прогормоном с потенциалом андрогенного и эстрогенного действия. [2] [1] [10] Однако исследование 2005 года показало, что DHEA может преобразовываться в DHEA-S, но не нашло никаких доказательств преобразования DHEA-S в DHEA. [11]

Другая деятельность

Также было обнаружено, что DHEA-S ингибирует каналы транзиторного рецепторного потенциала TRPV1 и TRPC5, а также ингибирует рецептор P2X . [5]

Биохимия

Подробный обзор стероидогенеза , показывающий ДГЭА, предшественник ДГЭА-С, слева среди андрогенов. [12]

Биосинтез

DHEA и DHEA-S вырабатываются в сетчатой ​​зоне коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ). [1] DHEA синтезируется из холестерина с помощью ферментов фермента расщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1; P450scc) и 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), с прегненолоном и 17α-гидроксипрегненолоном в качестве промежуточных продуктов . [13] Затем DHEA-S образуется путем сульфатирования DHEA в положении C3β с помощью ферментов сульфотрансферазы SULT2A1 и, в меньшей степени, SULT1E1 . [13] [14] [15] В то время как DHEA в основном вырабатывается корой надпочечников, но также секретируется в меньшей степени половыми железами ( 10%), [16] DHEA-S почти исключительно вырабатывается и секретируется корой надпочечников, при этом 95–100% его синтеза происходит из коры надпочечников у женщин. [1] [17] [18] Примерно 10–15 мг DHEA-S секретируется корой надпочечников в день у молодых людей. [19]

Распределение

В отличие от DHEA, который слабо связан с альбумином , DHEA-S прочно связан с альбумином (т.е. с очень высоким сродством), и это является причиной его гораздо более длительного сравнительного конечного периода полураспада . [20] [21] В отличие от DHEA, DHEA-S не связан ни в какой степени с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). [22]

В то время как ДГЭА легко проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему [23] , ДГЭА-С плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. [24]

Метаболизм

DHEA-S может быть преобразован обратно в DHEA с помощью стероидной сульфатазы (STS). [9] У женщин в пременопаузе от 40 до 75% циркулирующего тестостерона образуется в результате периферического метаболизма DHEA-S, а у женщин в постменопаузе более 90% эстрогенов, в основном эстрон , образуются в результате периферического метаболизма DHEA-S. [2] Исследование показало, что введение экзогенного DHEA-S беременным женщинам увеличивает циркулирующие уровни эстрона и эстрадиола . [25] DHEA-S служит депо для мощных андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон при раке предстательной железы , которые подпитывают рост этого вида рака. [26]

Период полувыведения ДГЭА-С составляет от 7 до 10 часов, что намного больше, чем у ДГЭА, период полувыведения которого составляет всего от 15 до 30 минут. [21]

Устранение

ДГЭА-С выводится с мочой через почки . [27]

Уровни

Уровни DHEA-S на протяжении жизни человека. [28]

DHEA и DHEA-S являются наиболее распространенными циркулирующими стероидами в организме. [29] Уровни DHEA-S в плазме в 100 и более раз выше, чем у DHEA, в 5–10 раз выше, чем у кортизола , в 100–500 раз выше, чем у тестостерона, и в 1000–10 000 раз выше, чем у эстрадиола. [30] [3]

Уровни DHEA и DHEA-S меняются на протяжении жизни. [2] [1] Они остаются низкими в детстве до адренархе в возрасте от 6 до 8 лет, после чего они заметно увеличиваются, [31] в конечном итоге достигая пика в возрасте от 20 до 30 лет. [2] [1] Начиная с третьего десятилетия жизни уровни DHEA и DHEA-S постепенно снижаются. [29] К 70 годам уровни DHEA и DHEA-S на 80–85 % ниже, чем у молодых людей, а у людей старше 80 лет уровни DHEA и DHEA-S могут достигать 80–90 % ниже, чем у более молодых людей. [29]

Уровень DHEA-S у мужчин выше, чем у женщин. [2] [29]

Диапазоны значений

Медицинское применение

Дефицит

Эндокринологическое общество не рекомендует терапевтическое использование DHEA-S как у здоровых женщин, так и у женщин с надпочечниковой недостаточностью , поскольку его роль не ясна из проведенных до сих пор исследований. [33] Рутинное использование DHEA-S и других андрогенов не рекомендуется при лечении женщин с низким уровнем андрогенов из-за гипопитуитаризма , надпочечниковой недостаточности , менопаузы из-за хирургии яичников, приема глюкокортикоидов или других состояний, связанных с низким уровнем андрогенов; это связано с тем, что имеются ограниченные данные, подтверждающие улучшение признаков и симптомов при терапии, и отсутствуют долгосрочные исследования риска. [33]

У женщин пожилого возраста, у которых возрастное снижение уровня ДГЭА-С может быть связано с симптомами менопаузы и снижением либидо, в настоящее время нельзя сказать, что добавление ДГЭА-С улучшает результаты. [34]

Роды

В виде натриевой соли , сульфата натрия прастерона , ДГЭА-С используется в качестве фармацевтического препарата в Японии при лечении недостаточного созревания шейки матки и раскрытия шейки матки во время родов . [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]

Диагностическое использование

Уровни DHEA-S выше 1890 мкМ или от 700 до 800 мкг/дл с большой долей вероятности указывают на дисфункцию надпочечников , поскольку DHEA-S вырабатывается надпочечниками [42] [43] , а также синтезируется в мозге. [44] Поэтому наличие DHEA-S используется для исключения яичникового или яичкового происхождения избыточного андрогена.

Женщины с гирсутизмом обычно имеют слегка повышенный уровень DHEA-S. [45] Распространенные этиологии гирсутизма включают дисфункцию яичников ( синдром поликистозных яичников ) и дисфункцию надпочечников ( врожденная гиперплазия надпочечников , синдром Кушинга , андроген- секретирующие опухоли); 90% этих случаев вызваны СПКЯ или имеют идиопатическую природу. [45] Однако сильно повышенный уровень DHEA-S (>700 мкг/дл) требует дальнейшего обследования и, как правило, вызван доброкачественными или злокачественными изменениями надпочечников. [45]

Химия

DHEA-S, также известный как андрост-5-ен-3β-ол-17-он 3β-сульфат, представляет собой природный андростановый стероид и сульфатный эфир C3β DHEA.

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ристо Эрккола (2006). Менопауза. Эльзевир. стр. 5–. ISBN 978-0-444-51830-9.
  2. ^ abcdefghijk Prough RA, Clark BJ, Klinge CM (2016). «Новые механизмы действия DHEA». J. Mol. Endocrinol . 56 (3): R139–55. doi : 10.1530/JME-16-0013 . PMID  26908835.
  3. ^ ab Walter KH Krause (30 ноября 2008 г.). Кожные проявления эндокринных заболеваний. Springer Science & Business Media. стр. 79–. ISBN 978-3-540-88367-8Уровни ДГЭА-С в плазме у взрослых мужчин и женщин в 100–500 раз выше, чем у тестостерона, и в 1000–10000 раз выше, чем у эстрадиола.
  4. ^ Mo Q, Lu SF, Simon NG (2006). «Дегидроэпиандростерон и его метаболиты: дифференциальное воздействие на транспортировку андрогеновых рецепторов и транскрипционную активность». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 99 (1): 50–8. doi :10.1016/j.jsbmb.2005.11.011. PMID  16524719. S2CID  30489004.
  5. ^ ab Стивен Р. Кинг (9 ноября 2012 г.). Нейростероиды и нервная система. Springer Science & Business Media. стр. 1, 12. ISBN 978-1-4614-5559-2.
  6. ^ Лазаридис I, Харалампопулос I, Алексаки VI, Авлонитис Н, Педиадитакис I, Эфстатопулос П, Калогеропулу Т, Кастанас Э, Граванис А (2011). «Нейростероид дегидроэпиандростерон взаимодействует с рецепторами фактора роста нервов (NGF), предотвращая апоптоз нейронов». ПЛОС Биол . 9 (4): e1001051. дои : 10.1371/journal.pbio.1001051 . ПМК 3082517 . ПМИД  21541365. 
  7. ^ Педиадитакис I, Илиопулос I, Теологидис I, Деливаноглу Н, Маргиорис А.Н., Харалампопулос I, Граванис А (2015). «Дегидроэпиандростерон: предковый лиганд рецепторов нейротрофинов». Эндокринология . 156 (1): 16–23. дои : 10.1210/en.2014-1596 . ПМИД  25330101.
  8. ^ Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I (2012). «Нейростероиды и микронейротрофины передают сигналы через рецепторы NGF, чтобы индуцировать передачу сигналов, способствующих выживанию, в нейрональных клетках». Sci Signal . 5 (246): pt8. doi :10.1126/scisignal.2003387. PMID  23074265. S2CID  26914550.
  9. ^ ab Роберт Морфин (2 сентября 2003 г.). DHEA и мозг. CRC Press. стр. 28–. ISBN 978-0-203-30121-0.
  10. ^ ab Марк А. Фриц; Леон Сперофф (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 545–. ISBN 978-1-4511-4847-3.
  11. ^ Hammer F, Subtil S, Lux P, Maser-Gluth C, Stewart PM, Allolio B, Arlt W (2005). «Нет доказательств печеночной конверсии сульфата дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в ДГЭА: исследования in vivo и in vitro». J. Clin. Endocrinol. Metab . 90 (6): 3600–5. doi :10.1210/jc.2004-2386. PMID  15755854.
  12. ^ Häggström, Mikael; Richfield, David (2014). «Схема путей стероидогенеза человека». WikiJournal of Medicine . 1 (1). doi : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN  2002-4436.
  13. ^ ab Rainey WE, Nakamura Y (февраль 2008 г.). «Регуляция биосинтеза надпочечниковых андрогенов». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 108 (3–5): 281–86. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.09.015. PMC 2699571. PMID  17945481 . 
  14. ^ Mueller JW, Gilligan LC, Idkowiak J, Arlt W, Foster PA (2015). «Регулирование действия стероидов сульфатированием и десульфатированием». Endocr. Rev. 36 ( 5): 526–63. doi :10.1210/er.2015-1036. PMC 4591525. PMID  26213785 . 
  15. ^ Лоуренс Х. Лэш (2005). Метаболизм и транспорт лекарств: молекулярные методы и механизмы. Springer Science & Business Media. стр. 353–. ISBN 978-1-59259-832-8.
  16. ^ Вольф-Бернхард Шилль; Фрэнк Х. Комхейр; Тимоти Б. Харгрив (26 августа 2006 г.). Андрология для клиницистов. Springer Science & Business Media. стр. 243–. ISBN 978-3-540-33713-3.
  17. ^ Гретхен М. Ленц; Роджерио А. Лобо; Дэвид М. Гершенсон; Верн Л. Кац (2012). Комплексная гинекология. Elsevier Науки о здоровье. стр. 850–. ISBN 978-0-323-06986-1.
  18. ^ Димитриос А. Линос; Джон А. ван Хеерден (5 декабря 2005 г.). Надпочечники: диагностические аспекты и хирургическая терапия. Springer Science & Business Media. стр. 161–. ISBN 978-3-540-26861-1.
  19. ^ GAW Rook; S. Lightman (6 декабря 2012 г.). Стероидные гормоны и профиль цитокинов Т-клеток. Springer Science & Business Media. стр. 205–. ISBN 978-1-4471-0931-0.
  20. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 712–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  21. ^ ab Брюс Алан Уайт; Сьюзан П. Портерфилд (2013). Эндокринная и репродуктивная физиология, серия монографий по физиологии Мосби (с доступом к онлайн-консультациям для студентов), 4: Эндокринная и репродуктивная физиология. Elsevier Health Sciences. стр. 164–. ISBN 978-0-323-08704-9.
  22. ^ Пол М. Коутс; М. Коутс Пол; Марк Блэкман; Марк Р. Блэкман, Гордон М. Крэгг, Марк Левин, Джеффри Д. Уайт, Джоэл Мосс, Марк А. Левин (29 декабря 2004 г.). Энциклопедия диетических добавок (печатная версия). CRC Press. стр. 170–. ISBN 978-0-8247-5504-1.{{cite book}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  23. ^ Джозеф Э. Пиццорно (2013). Учебник натуральной медицины. Elsevier Health Sciences. стр. 711–. ISBN 978-1-4377-2333-5.
  24. ^ Сэмюэл С.С. Йен; Роберт Б. Джаффе; Роберт Л. Барбьери (январь 1999 г.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление . Saunders. стр. 40. ISBN 978-0-7216-6897-0. Таким образом, образование ДГЭА-С происходит непосредственно в мозге, в частности потому, что ДГЭА-С не проникает через гематоэнцефалический барьер [...]
  25. ^ Нгуен AD, Конли AJ (2008). «Андрогены надпочечников у людей и нечеловекообразных приматов: производство, зонирование и регуляция». Endocr Dev . Эндокринное развитие. 13 : 33–54. doi :10.1159/000134765. ISBN 978-3-8055-8580-4. PMID  18493132.
  26. ^ Penning TM (2018). «Дегидроэпиандростерон (DHEA)-SO4 Депо и кастрационно-резистентный рак простаты». Vitam. Horm . Витамины и гормоны. 108 : 309–331. doi :10.1016/bs.vh.2018.01.007. ISBN 9780128143612. PMC  6226251 . PMID  30029732.
  27. ^ SS Nussey; SA Whitehead (8 апреля 2013 г.). Эндокринология: комплексный подход. CRC Press. стр. 158–. ISBN 978-0-203-45043-7.
  28. ^ Марк А. Сперлинг (10 апреля 2014 г.). Детская эндокринология E-Book. Elsevier Health Sciences. стр. 485–. ISBN 978-1-4557-5973-6.
  29. ^ abcd Филип Э. Харрис; Пьер-Марк Г. Булу (24 марта 2014 г.). Эндокринология в клинической практике, второе издание. CRC Press. стр. 521–. ISBN 978-1-84184-952-2.
  30. ^ Авраам Вайцман (1 февраля 2008 г.). Нейроактивные стероиды в функции мозга, поведении и нейропсихиатрических расстройствах: новые стратегии исследований и лечения. Springer Science & Business Media. стр. 261–. ISBN 978-1-4020-6854-6.
  31. ^ Дуглас Т. Каррелл; К. Мэтью Петерсон (23 марта 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики. Springer Science & Business Media. стр. 158–. ISBN 978-1-4419-1436-1.
  32. ^ ab Дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S), сыворотка Архивировано 14.03.2018 в Wayback Machine в Mayo Foundation For Medical Education And Research. Получено в июле 2012 г.
  33. ^ ab Wierman, Margaret E.; Arlt, Wiebke; Basson, Rosemary; Davis, Susan R.; Miller, Karen K.; Murad, Mohammad H.; Rosner, William; Santoro, Nanette (2014). «Андрогенная терапия у женщин: переоценка: клиническое практическое руководство эндокринологического общества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (10): 3489–510. doi : 10.1210/jc.2014-2260 . PMID  25279570.
  34. ^ Elraiyah, Tarig; Sonbol, Mohamad Bassam; Wang, Zhen; Khairalseed, Tagwa; Asi, Noor; Undavalli, Chaitanya; Nabhan, Mohammad; Altayar, Osama; Prokop, Larry; Montori, Victor M.; Murad, Mohammad Hassan (2014). «Польза и вред системного дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у женщин в постменопаузе с нормальной функцией надпочечников: систематический обзор и метаанализ». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (10): 3536–42. doi :10.1210/jc.2014-2261. PMC 5393492. PMID  25279571 . 
  35. ^ J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 641–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  36. ^ Джон В. Блант; Мюррей Х. Г. Манро (19 сентября 2007 г.). Словарь морских натуральных продуктов с CD-ROM. CRC Press. С. 1075–. ISBN 978-0-8493-8217-8.
  37. ^ A. Kleemann; J. Engel; B. Kutscher; D. Reichert (14 мая 2014 г.). Фармацевтические вещества, 5-е издание, 2009 г.: Синтезы, патенты и применение наиболее важных API. Thieme. стр. 2441–2442. ISBN 978-3-13-179525-0.
  38. ^ Мартин Негвер; Ганс-Георг Шарнов (2001). Органические химические препараты и их синонимы: (международный обзор). Wiley-VCH. стр. 1831. ISBN 978-3-527-30247-5. 3β-Гидроксиандрост-5-ен-17-он гидросульфат = (3β)-3-(Сульфоокси)андрост-5-ен-17-он. R: Натриевая соль (1099-87-2). S: Астенил, Дегидроэпиандростерон сульфат натрия, DHA-S, DHEAS, KYH 3102, Mylis, PB 005, Прастерон сульфат натрия, Телоин
  39. ^ Jianqiu Y (1992). «Клиническое применение сульфата натрия прастерона». Китайский журнал новых лекарств . 5 : 015.
  40. ^ Sakaguchi M, Sakai T, Adachi Y, Kawashima T, Awata N (1992). «Биологическая судьба сульфата натрия прастерона после вагинального введения. I. Всасывание и выделение у крыс». J. Pharmacobio-Dyn . 15 (2): 67–73. doi : 10.1248/bpb1978.15.67 . PMID  1403604.
  41. ^ Сакаи, Таканори; Сакагучи, Минору; Адачи, Ёсико; Кавасима, Цунео; Авата, Норио (1992). «Биологическая судьба сульфата натрия прастерона после вагинального введения II: распределение после однократного и многократного введения беременным крысам».薬物動態. 7 (1): 87–101. doi :10.2133/dmpk.7.87.
  42. ^ Somani N, Harrison S, Bergfeld WF (2008). «Клиническая оценка гирсутизма». Dermatologic Therapy . 21 (5): 376–91. doi :10.1111/j.1529-8019.2008.00219.x. PMID  18844715. S2CID  34029116.
  43. ^ "Обследование синдрома поликистозных яичников". eMedicine . 25 октября 2011 г. Получено 19 ноября 2011 г.
  44. ^ Vaudry, H.; Do Rego, JL; Burel, D.; Luu-The, V.; Pelletier, G.; Vaudry, D.; Tsutsui, K. (2011). «Биосинтез нейростероидов в мозге амфибий». Frontiers in Endocrinology . 2 : 79. doi : 10.3389/fendo.2011.00079 . PMC 3355965. PMID  22649387 . 
  45. ^ abc Sachdeva, Silonie (2010). «Гирсутизм: оценка и лечение». Indian Journal of Dermatology . 55. 1 (1): 3–7. doi : 10.4103/0019-5154.60342 . PMC 2856356. PMID  20418968 .