stringtranslate.com

Пептид, проникающий в клетки

Клеточно-проникающие пептиды ( CPP ) — это короткие пептиды , которые облегчают клеточный прием и усвоение молекул, начиная от наночастиц и заканчивая небольшими химическими соединениями и крупными фрагментами ДНК . «Груз» связан с пептидами либо посредством химической связи через ковалентные связи , либо через нековалентные взаимодействия . [1]

CPP доставляют груз в клетки, обычно через эндоцитоз , для использования в исследованиях и медицине. Текущее использование ограничено отсутствием клеточной специфичности в доставке груза с помощью CPP и недостаточным пониманием способов их поглощения. Другие механизмы доставки, которые были разработаны, включают CellSqueeze и электропорацию . [ необходима цитата ]

CPP обычно имеют аминокислотный состав, который либо содержит высокое относительное обилие положительно заряженных аминокислот, таких как лизин или аргинин, либо имеет последовательности, которые содержат чередующийся рисунок полярных , заряженных аминокислот и неполярных , гидрофобных аминокислот. [2] Эти два типа структур называются поликатионными или амфипатическими , соответственно. Третий класс CPP — это гидрофобные пептиды, содержащие только неполярные остатки с низким чистым зарядом или гидрофобные аминокислотные группы, которые имеют решающее значение для клеточного поглощения. [3] [4]

Трансактивирующий активатор транскрипции (ТАТ) из вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) был первым обнаруженным CPP. В 1988 году две лаборатории независимо друг от друга обнаружили, что ТАТ может эффективно поглощаться из окружающей среды многочисленными типами клеток в культуре . [5] С тех пор число известных CPP значительно возросло, и были созданы низкомолекулярные синтетические аналоги с более эффективными свойствами белковой трансдукции . [6]

Недавнее открытие показало, что Papillomaviridae , такие как вирус папилломы человека , используют CPP для проникновения через внутриклеточную мембрану , чтобы инициировать ретроградный перенос вирусной единицы в ядро. [7]

Механизмы мембранной транслокации

Проникающие в клетки пептиды имеют разные размеры, аминокислотные последовательности и заряды, но все CPP обладают способностью перемещаться через плазматическую мембрану и облегчать доставку различных молекулярных грузов в цитоплазму или органеллу . [1] Никакого реального консенсуса не объясняет механизм перемещения, но кандидатов можно разделить на три механизма: прямое проникновение в мембрану, вход, опосредованный эндоцитозом, и перемещение через транзитную структуру. Трансдукция CPP является областью текущих исследований. [8] [9]

Клеточно-проникающие пептиды (CPP) способны транспортировать различные типы грузовых молекул через плазматическую мембрану; таким образом, они действуют как молекулярные средства доставки. Они имеют многочисленные применения в медицине в качестве агентов доставки лекарств при лечении различных заболеваний, включая рак и ингибиторы вирусов, а также контрастные агенты для маркировки клеток. Примерами последнего являются действие в качестве носителя для GFP , контрастных агентов МРТ или квантовых точек . [10]

Прямое проникновение

Пример перемещения груза путем прямого проникновения

Большинство ранних исследований предполагали, что транслокация поликатионных CPP через биологические мембраны происходит посредством энергонезависимого клеточного процесса. Считалось, что транслокация может происходить при 4 °C и, скорее всего, включает прямое электростатическое взаимодействие с отрицательно заряженными фосфолипидами . Исследователи предложили несколько моделей в попытках выяснить биофизический механизм этого энергонезависимого процесса. Хотя CPP способствуют прямому воздействию на биофизические свойства чистых мембранных систем, идентификация артефактов фиксации при использовании флуоресцентно меченых зондов CPP вызвала переоценку механизмов импорта CPP. [11] Эти исследования продвигали эндоцитоз как путь транслокации. Пример прямого проникновения был предложен для TAT. Первым шагом в этой предлагаемой модели является взаимодействие с развернутым белком слияния (TAT) и мембраной через электростатические взаимодействия, которые разрушают мембрану достаточно, чтобы позволить белку слияния пересечь мембрану. После интернализации белок слияния рефолдируется из-за системы шаперонов. Этот механизм не был согласован, и были предложены другие механизмы, включающие клатрин-зависимый эндоцитоз. [12] [13]

Было предложено много более подробных методов поглощения CPP, включая транзитное образование пор. [14] [15] [16] [17] [18] Этот механизм включает в себя сильные взаимодействия между проникающими в клетку пептидами и фосфатными группами по обе стороны липидного бислоя, вставку положительно заряженных боковых цепей аргинина, которые зарождают образование транзитной поры, с последующей транслокацией проникающих в клетку пептидов путем диффузии на поверхности поры. Этот механизм объясняет, как ключевые ингредиенты, такие как взаимодействие между пептидами, большой положительный заряд и, в частности, группы гуанидиния, способствуют поглощению. Предложенный механизм также иллюстрирует важность мембранных колебаний. Действительно, механизмы, которые включают в себя большие колебания структуры мембраны, такие как транзитные поры и вставку заряженных боковых цепей аминокислот, могут быть общими и, возможно, центральными для функций многих функций мембранных белков.

Транслокация, опосредованная эндоцитозом

Типы эндоцитоза, опосредованного проникающими в клетки пептидами

Эндоцитоз — второй механизм, ответственный за клеточную интернализацию. Эндоцитоз — это процесс клеточного поглощения , при котором плазматическая мембрана сворачивается внутрь, чтобы принести вещества в клетку. Во время этого процесса клетки поглощают материал извне клетки, впитывая его своей клеточной мембраной. Классификация клеточной локализации с использованием флуоресценции или ингибиторов эндоцитоза является основой большинства исследований. Однако процедура, используемая во время подготовки этих образцов, создает сомнительную информацию относительно эндоцитоза. Более того, исследования показывают, что проникновение пенетратина в клетку путем эндоцитоза является энергозависимым процессом. Этот процесс инициируется полиаргининами, взаимодействующими с гепарансульфатами , которые способствуют эндоцитозу. Исследования показали, что ТАТ интернализуется посредством формы эндоцитоза, называемой макропиноцитозом. [19] [20]

Исследования показали, что эндоцитоз участвует в интернализации CPP, но было высказано предположение, что в то же время могут проявляться различные механизмы. Это установлено поведением, описанным для пенетратина и транспортана, где и транслокация мембраны, и эндоцитоз происходят одновременно. [21] [22]

Транслокация через образование переходной структуры

Транслокация, опосредованная образованием инвертированных мицелл

Третий механизм, ответственный за транслокацию, основан на образовании инвертированных мицелл . Инвертированные мицеллы представляют собой агрегаты коллоидных поверхностно-активных веществ, в которых полярные группы сосредоточены внутри, а липофильные группы распространяются наружу в растворитель. Согласно этой модели, димер пенетратина объединяется с отрицательно заряженными фосфолипидами, тем самым образуя инвертированную мицеллу внутри липидного бислоя. Структура инвертированных мицелл позволяет пептиду оставаться в гидрофильной среде. [23] [24] [25] Тем не менее, этот механизм все еще является предметом обсуждения, поскольку распределение пенетратина между внутренней и внешней мембраной несимметрично. Это несимметричное распределение создает электрическое поле, которое было хорошо установлено. Увеличение количества пептида на внешних листках приводит к тому, что электрическое поле достигает критического значения, которое может генерировать событие, подобное электропорации.

Последний механизм подразумевает, что интернализация происходит пептидами, которые принадлежат к семейству первичных амфипатических пептидов, MPG и Pep-1. Были предложены две похожие модели на основе физико-химических исследований, состоящих из кругового дихроизма, инфракрасной Фурье-спектроскопии и ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Эти модели связаны с электрофизиологическими измерениями и исследованиями, которые способны имитировать модельные мембраны, такие как монослой на границе раздела воздух-вода. Структура, дающая начало порам, является основным отличием между предложенной моделью MPG и Pep-1. В модели MPG пора образована структурой b-бочки, тогда как Pep-1 связан со спиралями. Кроме того, в обеих моделях были обнаружены сильные гидрофобные взаимодействия фосфолипида и пептида. [26] [27] В двух пептидных моделях сложенные части молекулы-носителя коррелируют с гидрофобным доменом, хотя остальная часть молекулы остается неструктурированной. [28]

Транслокация, опосредованная транзитной структурой

Транслокация, облегчаемая проникающим в клетку пептидом, является предметом больших споров. Были представлены доказательства того, что транслокация может использовать несколько различных путей для захвата. Кроме того, механизм транслокации может зависеть от того, является ли пептид свободным или прикрепленным к грузу. Количественное поглощение свободного или связанного с грузом CPP может сильно различаться, но исследования не доказали, является ли это изменение результатом эффективности транслокации или разницы в пути транслокации. Вероятно, что результаты указывают на то, что несколько механизмов CPP конкурируют и что несколько путей способствуют интернализации CPP. [29]

Приложения

Доставка нуклеиновых кислот

Макромолекулы на основе нуклеиновых кислот, такие как siRNA, антисмысловые олигонуклеотиды, ложные ДНК и плазмиды, являются перспективными биологическими и фармакологическими терапевтическими средствами для регуляции экспрессии генов. [30] [31] [32] Однако, в отличие от других низкомолекулярных препаратов, их разработка и применение ограничены высокой молекулярной массой и отрицательными зарядами, что приводит к низкой эффективности поглощения и низкому клеточному трафику. Для преодоления этих проблем было разработано несколько различных систем доставки, включая конъюгат CPP-нуклеиновой кислоты, который является мощным инструментом.

Образование комплексов CPP-нуклеиновая кислота

Ковалентная связь между CPP и нуклеиновой кислотой
Ковалентная связь между CPP и нуклеиновой кислотой

Большинство комплексов CPP-нуклеиновая кислота, которые были предложены до сих пор, образованы посредством ковалентной связи. Ряд комплексов CPP-нуклеиновая кислота были синтезированы с помощью различных химических реакций, которые являются либо стабильными, либо расщепляемыми связями. И наиболее широко используемый в публикации метод - это расщепляемые дисульфидные связи посредством полного пошагового твердофазного синтеза или соединения фрагментов в растворе или твердой фазе. [33] Также были разработаны некоторые другие стратегии, такие как стабильные амидные, тиазолидиновые, оксимные и гидразиновые связи. [34] Однако эти методы ковалентного связывания ограничены опасением, что синтетическая ковалентная связь между CPP и нуклеиновой кислотой может изменить биологическую активность последней. [35] Таким образом, новая нековалентная стратегия, не требующая химической модификации с короткими амфипатическими CPP, такими как MPG и Pep-1 в качестве носителей, была успешно применена для доставки грузов. [36] [37] Эти нековалентные конъюгаты образуются либо посредством электростатических, либо гидрофобных взаимодействий. С помощью этого метода грузы, такие как нуклеиновые кислоты и белки, могут эффективно доставляться, сохраняя при этом полную биологическую активность.

доставка siRNA

Короткая интерферирующая РНК (siRNA) — это мощный новый инструмент, который может вмешиваться в экспрессию гена определенного заболевания и подавлять ее. [38] Для улучшения клеточного поглощения siRNA были применены стратегии CPP для облегчения доставки siRNA в клетки посредством ковалентных или нековалентных связей. В одном исследовании siRNA ковалентно связана с транспортеном и пенетратином посредством дисульфидной связи на 5'-конце смысловых цепей siRNA для нацеливания на репортеров мРНК люциферазы или eGFP. [39] В другом исследовании конъюгат TAT-siRNA через стабильную тиомалеимидную связь на 3'-конце siRNA был доставлен в клетки HeLa для подавления гена eGFP. [40]

Однако нековалентные стратегии, по-видимому, лучше подходят для доставки siRNA с более значительным биологическим ответом. В одном исследовании комплексы MPG/siRNA, сформированные с помощью стабильной нековалентной стратегии, показали успешное введение siRNA в культивируемые клетки и индуцировали надежную регуляцию целевой мРНК. [37] Кроме того, комплексы MPG/siRNA также применялись для доставки siRNA in vivo в бластоциты мышей для регуляции генов. [41] MPG образует стабильные комплексы с siRNA с низкой скоростью деградации и может быть легко функционализирован для специфического нацеливания, что является основными преимуществами по сравнению с ковалентной технологией CPP.

Новый дизайн субстрата для доставки siRNA

Доставка клеток siRNA представляет собой ценный инструмент для лечения онкологических заболеваний, вирусных инфекций и генетических расстройств. Однако классические стратегии включают ковалентное связывание молекул-грузов и CPP, что не обеспечивает эффективной защиты молекул siRNA in vivo ; таким образом, результаты, представленные в литературе, не являются согласованными. Недавно были успешно представлены нековалентные стратегии. Вторичные амфипатические пептиды на основе ароматических остатков триптофана и аргинина, связанных с лизином в качестве спейсера, были представлены под названием CADY. CADY содержит короткую пептидную последовательность из 20 аминокислот с последовательностью «Ac-GLWRALWRLLRSLWRLLWRA-цистеамид». [42] Этот пептид способен самоорганизовываться в спиральную форму с гидрофильными и гидрофобными остатками на разных сторонах молекулы, он имеет две различные ориентации поверхности, которые представляют самую низкую энергию, и он способен образовывать комплексы с siRNA в различных молярных соотношениях, варьирующихся от 1:1 до 80:1. CADY способен образовывать щит вокруг молекулы siRNA, защищая ее от биодеградационных процессов, которые могут происходить до того, как произойдет проникновение в клетку. Эти типы субстратов могут иметь важное применение in vivo .

Доставка антисмыслового олигомера

Антисмысловые олигонуклеотиды (asON) использовались в фундаментальных исследованиях и разрабатываются в качестве возможных медицинских методов лечения. Были разработаны стратегии CPP для доставки антисмысловых олигомеров, таких как PNA и PMO, в клетки. Преодолевая отталкивание клеточной мембраной отрицательно заряженных ON и деградацию asON ферментами, CPP повышают биодоступность asON. Два типа нейтральных аналогов ON, пептидная нуклеиновая кислота ( PNA ) и фосфородиамидатные морфолино олигомеры (PMO или Morpholino ) становятся доминирующими в этой области. PNA была конъюгирована с различными CPP либо через дисульфидные связи, либо через стабильные амидные связи. [43] Например, антисмысловая активность внутри клеток, которая блокировала экспрессию рецептора галанина, наблюдалась, когда 21-мерная PNA была связана с пенетратином. [44] Результаты по противовирусной активности PNA, нацеленной на ВИЧ-1, также были зарегистрированы посредством дисульфидной связи с TAT. [45] Конъюгаты CPP-PMO также успешно использовались для ингибирования репликации нескольких вирусов, таких как SARS [46] и гриппа [47] , а присоединение CPP повысило эффективность модифицирующих сплайсинг морфолино в разработке для лечения мышечной дистрофии Дюшенна [48]

Доставка поддельной ДНК

Decoy DNA — это экзогенная двухцепочечная ДНК (dsDNA), которая может имитировать последовательность промотора, которая может ингибировать активность определенного фактора транскрипции. [49] Но dsDNA имеет ту же проблему, что и другие терапевтические средства, плохую биодоступность. В одном исследовании CPP TP и TP10 были связаны с ложной ДНК NFкB, что блокировало эффект активации NFкB, вызванной интерлейкином-1, и экспрессию гена IL-6. [50] В другом исследовании связанная с TP10 ложная ДНК Myc снизила пролиферативную способность клеток N2a. [51]

Доставка плазмиды

Отдельные гены могут быть вставлены в определенные сайты на плазмидах, а рекомбинантные плазмиды могут быть введены в живые клетки. Метод с использованием макроразветвленного TAT был предложен для доставки плазмидной ДНК в различные клеточные линии и показал значительные возможности трансфекции. [52] Было обнаружено, что мультимеры TAT увеличивают эффективность трансфекции плазмидной ДНК в 6-8 раз больше, чем поли-L-аргинин или мутантный TAT2-M1, и в 390 раз по сравнению со стандартными векторами. [53]

Доставка белка

Разработка терапевтических белков, которые представляют собой ценный метод лечения заболеваний, ограничена низкой эффективностью традиционных методов доставки. Было обнаружено, что оценка цитозольной доставки белков, связанных с CPP, подвержена артефактам [54] и поэтому требует использования методов оценки, которые отличают истинную цитозольную доставку от прикрепленных к поверхности клеток или эндосомально захваченных CPP-белков. [55] [56] Недавно было сообщено о нескольких методах, использующих CPP в качестве средств доставки биологически активных полноразмерных белков в живые клетки и животных.

Несколько групп успешно доставили слитые с CPP белки in vitro . TAT смог доставить различные белки, такие как пероксидаза хрена и РНКаза А через клеточную мембрану в цитоплазму в различных клеточных линиях in vitro . Диапазон размеров белков с эффективной доставкой составляет от 30 кДа до 120-150 кДа. В одном исследовании слитые с TAT белки быстро интернализуются посредством макропиноцитоза, зависящего от липидного плота, с использованием трансдуктивного репортерного анализа рекомбиназы TAT-Cre на живых клетках. [57] В другом исследовании слитый с TAT белок был доставлен в митохондрии клеток рака молочной железы и снизил выживаемость клеток рака молочной железы, что показало способность слитых с TAT белков модулировать митохондриальную функцию и выживаемость клеток. Более того, cR10, циклический полиаргининовый CPP, обеспечил независимую от эндоцитозы трансдукцию антигенсвязывающих белков через клеточную мембрану с немедленной биодоступностью. Таким образом, авторы исследования смогли доставить флуоресцентные антигенсвязывающие белки в клетки, что облегчило иммуноокрашивание живых клеток. [58] Однако лишь немногие исследования in vivo увенчались успехом. В одном исследовании доставка in vivo сшитых TAT или пенетратином Fab-фрагментов привела к различным распределениям органов и общему увеличению задержки органов, что показало локализацию тканей. [59]

Нековалентный метод, который формирует комплексы CPP/белок, также был разработан для устранения ограничений ковалентных методов, таких как химическая модификация перед сшиванием и денатурация белков перед доставкой. В одном исследовании короткий амфипатический пептидный носитель, Pep-1, и белковые комплексы оказались эффективными для доставки. Было показано, что Pep-1 может способствовать быстрому клеточному поглощению различных пептидов, белков и даже полноразмерных антител с высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Этот подход значительно упростил формулировку реагентов. [60]

Транспортировка контрастного вещества

Улучшенный субстрат для CPP, который минимизирует эффекты протеолиза
Контроль фолдинга CPP с использованием неприродных β, δ циклических аминокислот

CPP нашли применение в качестве переносчиков контрастных веществ через плазматические мембраны. Эти контрастные вещества способны маркировать опухолевые клетки, что делает эти соединения важными инструментами в диагностике рака; они также используются в клеточных экспериментах in vivo и in vitro . Наиболее важные классы CPP выделены из вирусов, такие как TAT (трансактивированная транскрипция), полученные из ВИЧ-1, пенетратин и транспортан. Наиболее широко используемые CPP основаны на производных TAT. TAT — это богатый аргинином CPP. Несколько улучшений для этого субстрата включают использование неприродных β или γ аминокислот. Эта стратегия предлагает множество преимуществ, таких как устойчивость к протеолитической деградации, естественный процесс деградации, при котором пептидные связи гидролизуются до аминокислот. Вставка неприродной кислоты в пептидную цепь имеет множество преимуществ. Она способствует образованию стабильных фолдамеров с отчетливой вторичной структурой. [61] [62] [63] β-пептиды конформационно более стабильны в водном растворе, чем встречающиеся в природе пептиды, особенно для небольших цепей. Вторичная структура усиливается присутствием жесткой β-аминокислоты, которая содержит фрагменты циклогексана или циклопентана. Эти фрагменты создают более жесткую структуру и влияют на угол раскрытия фолдамера. Эти особенности важны для нового дизайна пептидов. Спиральные β-пептиды имитируют антимикробную активность пептидов защиты хозяина. [64] [65] [66] Эта особенность требует ориентации катионных – гидрофильных с одной стороны и гидрофобных остатков с другой стороны спирали. Присоединение флуоресцентной группы к одной головке молекулы придает контрастные свойства. Новая стратегия повышения способности CPP поглощать клетки основана на ассоциации поликатионных и полианионных доменов, которые разделены линкером. Клеточная ассоциация поликатионных остатков (полиаргинина) с отрицательно заряженными мембранными клетками эффективно блокируется присутствием полианионного остатка (полиглутаминовой кислоты) и линкера, которые обеспечивают надлежащее расстояние между этими двумя заряженными остатками для максимизации их взаимодействия. Эти пептиды принимают шпильковую структуру, подтвержденную корреляцией эффекта Оверхаузера для протон-протонной близости двух заряженных фрагментов. На этом этапе только линкер подвергается гидролизу протеазой in vivo . Происходит гидролиз линкера, и два заряженных фрагмента испытывают большую конформационную свободу. В отсутствие линкера катионный пептид может более эффективно взаимодействовать с целевой клеткой, и поглощение клеткой происходит до протеолиза. Эта стратегия нашла применение в маркировке опухолевых клеток in vivo. Опухолевые клетки были помечены за считанные минуты. Деградацию линкера можно предсказать по количеству D-аминокислот (неестественный изомер), включенных в пептидную цепь, это ограничивает протеолиз in vivo центральным линкером. [67] [68] [69] [70]

Контрастные вещества как молекулы-грузы

Квантовые точки
Применение квантовых точек для маркировки клеток

Квантовые точки (КТ) представляют собой относительно новый класс флуоресцентных зондов, которые обладают превосходными оптическими свойствами, чем классические органические красители на основе флуоресцентных групп. Главные преимущества КТ включают высокие квантовые выходы, широкие спектры поглощения, спектры эмиссии с регулируемым размером и хорошую устойчивость к химической и фотохимической деградации. Тесты in vivo показали, что несколько положительно заряженных пептидов (на основе остатков гуанидина) способны пересекать клеточные мембраны и способствовать клеточному поглощению прикрепленных молекул, включая квантовые точки. Свойства КТ можно легко модифицировать, изменяя связанные с ними органические субстраты, что предлагает универсальный биологический инструмент в качестве клеточных маркеров. Ведутся исследования по оптимизации методологий внутриклеточной доставки КТ и биоконъюгатов КТ и характеристике долгосрочных фотофизических свойств in vivo. [71] [72] [73] [74] [75]

Квантовые точки представляют собой коллоидные нанокристаллы на основе кадмиево-селенового (CdSe) ядра, покрытого слоем цинка-серы (ZnS). Этот субстрат интенсивно использовался в качестве клеточного маркера, поскольку CdSe излучает в видимой области и является отличным контрастным агентом, в то время как слой ZnS защищает ядро ​​от окисления, а также от выщелачивания CdSe в окружающий раствор. Эта стратегия также улучшает выход фотолюминесценции. Свойства можно настраивать толщиной защитных слоев ZnS. Коллоидное излучение КТ можно модулировать от УФ-видимого до инфракрасного диапазона с помощью различных типов покрывающих агентов, таких как ZnS, CdS, ZnSe, CdTe и PbSe. Свойства квантовых точек также можно настраивать с помощью синтетической схемы, высокотемпературных смесей растворителя/лиганда, которые влияют на свойства нанокристаллов. Высококачественные контрастные агенты КТ получают при повышенных температурах; Однако, поскольку они имеют более низкую растворимость в воде, их использование в качестве клеточных маркеров ограничено. Требуется дальнейшая функционализация с гидрофильными лигандами. [76] [73]

Преимущества КТ представлены их быстрым действием; они способны маркировать целевую ткань или клетку за считанные секунды. Исследования in vivo показывают, что КТ способны селективно маркировать раковые клетки, и они накапливаются в опухолевых участках. Опухолевые клетки, маркированные КТ, можно отслеживать с помощью многофотонной микроскопии, поскольку они проникают в легочную ткань. В обоих исследованиях спектральная визуализация и автофлуоресцентное вычитание позволили провести многоцветную визуализацию клеток и тканей in vivo. Основным недостатком КТ является их относительно высокая токсичность. Функционализации с различными субстратами, которые увеличивают биоаффинность и уменьшают токсичность, находятся в процессе разработки. Например, сера из оболочки КТ способна образовывать обратимые дисульфидные связи с широким классом органических соединений. [77]

Магнитно-резонансная томография

Примеры успешной доставки хелатов металлов в клетки

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является мощным инструментом для диагностики заболеваний, таких как метастазы рака и воспаление, с использованием различных хелатов металлов . Хелаты металлов увеличивают контрастный сигнал между нормальными и больными тканями, катализируя релаксацию протонов воды в их непосредственной близости. Типичными примерами являются низкомолекулярные хелаты Gd3+ и суперпарамагнитный оксид железа (SPIO). Введение этих агентов in vivo позволяет маркировать опухолевые клетки; или клетки могут быть маркированы in vitro контрастными агентами, а затем их можно вводить и контролировать in vivo с помощью методов МРТ. [78] [79] [80]

Наночастицы SPIO обеспечивают высокую чувствительность в МРТ, но они имеют более низкое сродство к клеткам; они работают при высоких концентрациях. Функционализации этих соединений с использованием дендримерных гуанидинов показали схожую активность с CPP на основе TAT, но более высокую токсичность. Новые субстраты на основе дендронов с гидроксильными или аминными перифериями показывают низкую токсичность. Применение SPIO включает маркировку клеток in vivo ; из-за низкой токсичности они клинически одобрены для использования в визуализации печени , селезенки и желудочно-кишечного тракта. [81]

Наличие остатков октамера аргинина позволяет клеточной мембранной трансдукции различных молекул-грузов, включая пептиды, ДНК, siRNA и контрастные агенты. Однако способность к пересечению мембраны не является однонаправленной; CPP на основе аргинина способны входить и выходить из клеточной мембраны, демонстрируя общее снижение концентрации контрастного агента и снижение сигнала магнитного резонанса (МР) со временем. Это ограничивает их применение in vivo . Для решения этой проблемы контрастные агенты с дисульфидной, обратимой связью между хелатом металла и трансдукционным фрагментом усиливают связанное с клеткой удержание. Дисульфидная связь восстанавливается средой целевой клетки, и хелат металла остается захваченным в цитоплазме, увеличивая время удержания хелата в целевой клетке. [82] [83] [84] [85]

Ссылки

  1. ^ Аб де Оливейра ЕС, Сантана К., Жозино Л., Лима Э, Лима А.Х., де Соуза де Салес Жуниор С (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникающих в клетку пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве». Научные отчеты . 11 (1): 7628. Бибкод : 2021NatSR..11.7628D. doi : 10.1038/s41598-021-87134-w. ПМЦ  8027643 . ПМИД  33828175.
  2. ^ Derakhshankhah H, Jafari S (декабрь 2018 г.). «Пептиды, проникающие в клетки: краткий обзор с акцентом на биомедицинское применение». Биомедицина и фармакотерапия . 108 : 1090–1096. doi : 10.1016/j.biopha.2018.09.097 . PMID  30372809.
  3. ^ Milletti F (август 2012). «Пептиды, проникающие в клетки: классы, происхождение и современный ландшафт». Drug Discovery Today . 17 (15–16): 850–60. doi :10.1016/j.drudis.2012.03.002. PMID  22465171.
  4. ^ Сталманс С, Винендаль Э, Браке Н, Геварт Б, Д'Ондт М, Переманс К, Бурвених С, Де Шпигелер Б (2013). «Химико-функциональное разнообразие проникающих в клетку пептидов». ПЛОС ОДИН . 8 (8): е71752. Бибкод : 2013PLoSO...871752S. дои : 10.1371/journal.pone.0071752 . ПМЦ 3739727 . ПМИД  23951237. 
  5. ^ Wagstaff KM, Jans DA (2006). «Трансдукция белков: проникающие в клетки пептиды и их терапевтическое применение». Current Medicinal Chemistry . 13 (12): 1371–87. doi :10.2174/092986706776872871. PMID  16719783.
  6. ^ Окуяма М., Ламан Х., Кингсбери СР., Визинтин С., Лео Э., Эвард К. Л., Стобер К., Бошофф С., Уильямс Г. Х., Селвуд Д. Л. (февраль 2007 г.). «Малые молекулярные имитаторы альфа-спирали для эффективного транспорта белков в клетки». Nature Methods . 4 (2): 153–9. doi :10.1038/nmeth997. PMID  17220893. S2CID  4675754.
  7. ^ Zhang P, Monteiro da Silva G, Deatherage C, Burd C, DiMaio D (сентябрь 2018 г.). «Пептид, проникающий в клетку, опосредует внутриклеточный мембранный проход белка L2 вируса папилломы человека, запуская ретроградный трафик». Cell . 174 (6): 1465–1476.e13. doi :10.1016/j.cell.2018.07.031. PMC 6128760 . PMID  30122350. 
  8. ^ Opalinska JB, Gewirtz AM (июль 2002 г.). «Терапия нуклеиновыми кислотами: основные принципы и недавние применения». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (7): 503–14. doi :10.1038/nrd837. PMID  12120257. S2CID  37136826.
  9. ^ Eckstein F (июль 2007 г.). «Универсальность олигонуклеотидов как потенциальных терапевтических средств». Мнение экспертов по биологической терапии . 7 (7): 1021–34. doi :10.1517/14712598.7.7.1021. PMID  17665991. S2CID  35816114.
  10. ^ Stewart KM, Horton KL, Kelley SO (июль 2008 г.). «Пептиды, проникающие в клетки, как средства доставки для биологии и медицины». Органическая и биомолекулярная химия . 6 (13): 2242–55. doi :10.1039/b719950c. PMID  18563254.
  11. ^ Luo D, Saltzman WM (январь 2000 г.). «Системы доставки синтетической ДНК». Nature Biotechnology . 18 (1): 33–7. doi :10.1038/71889. PMID  10625387. S2CID  7068508.
  12. ^ Vivès E, Brodin P, Lebleu B (июнь 1997 г.). «Усеченный базовый домен белка Tat ВИЧ-1 быстро перемещается через плазматическую мембрану и накапливается в ядре клетки». Журнал биологической химии . 272 ​​(25): 16010–7. doi : 10.1074/jbc.272.25.16010 . PMID  9188504.
  13. ^ Zelphati O, Szoka FC (сентябрь 1996 г.). «Внутриклеточное распределение и механизм доставки олигонуклеотидов, опосредованных катионными липидами». Pharmaceutical Research . 13 (9): 1367–72. doi :10.1023/a:1016026101195. PMID  8893276. S2CID  10646692.
  14. ^ Herce HD, Garcia AE (декабрь 2007 г.). «Моделирование молекулярной динамики предполагает механизм транслокации пептида TAT ВИЧ-1 через липидные мембраны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (52): 20805–10. Bibcode : 2007PNAS..10420805H. doi : 10.1073/pnas.0706574105 . PMC 2409222. PMID  18093956 . 
  15. ^ Herce HD, Garcia AE (декабрь 2007 г.). «Пептиды, проникающие в клетки: как они это делают?». Journal of Biological Physics . 33 (5–6): 345–56. doi :10.1007/s10867-008-9074-3. PMC 2565759. PMID  19669523 . 
  16. ^ Hu Y, Sinha SK, Patel S (июнь 2015 г.). «Исследование гидрофильных пор в модельных липидных бислоях с использованием молекулярного моделирования: корреляция свойств бислоя с термодинамикой образования пор». Langmuir . 31 (24): 6615–31. doi :10.1021/la504049q. PMC 4934177 . PMID  25614183. 
  17. ^ Hu Y, Liu X, Sinha SK, Patel S (март 2014 г.). «Транслокационная термодинамика линейного и циклического нонааргинина в модельный бислой DPPC посредством крупнозернистого моделирования молекулярной динамики: последствия образования пор и неаддитивности». The Journal of Physical Chemistry B . 118 (10): 2670–82. doi :10.1021/jp412600e. PMC 3983342 . PMID  24506488. 
  18. ^ Hu Y, Patel S (август 2016 г.). «Термодинамика проникающего в клетки пептида HIV1 TAT в модельные бислои PC/PS/CHOL через трансмембранные поры: роль холестерина и анионных липидов». Soft Matter . 12 (32): 6716–27. Bibcode :2016SMat...12.6716H. doi :10.1039/C5SM01696G. PMID  27435187.
  19. ^ Frankel AD, Pabo CO (декабрь 1988 г.). «Клеточное поглощение белка tat вируса иммунодефицита человека». Cell . 55 (6): 1189–93. doi : 10.1016/0092-8674(88)90263-2 . ​​PMID  2849510.
  20. ^ Lundberg M, Johansson M (август 2001). «Является ли ядерное самонаведение VP22 артефактом?». Nature Biotechnology . 19 (8): 713–4. doi : 10.1038/90741 . PMID  11479552.
  21. ^ Lundberg M, Wikström S, Johansson M (июль 2003 г.). «Сцепление клеточной поверхности и эндоцитоз доменов белковой трансдукции». Молекулярная терапия . 8 (1): 143–50. doi : 10.1016/s1525-0016(03)00135-7 . PMID  12842437.
  22. ^ Howl J, Nicholl ID, Jones S (август 2007 г.). «Множество вариантов будущего для проникающих в клетки пептидов: как скоро наступит настоящее?». Biochemical Society Transactions . 35 (Pt 4): 767–9. doi :10.1042/bst0350767. hdl :2436/29794. PMID  17635144.
  23. ^ Plénat T, Deshayes S, Boichot S, Milhiet PE, Cole RB, Heitz F, Le Grimellec C (октябрь 2004 г.). «Взаимодействие первичных амфипатических проникающих в клетки пептидов с монослоями, поддерживаемыми фосфолипидами». Langmuir . 20 (21): 9255–61. doi :10.1021/la048622b. PMID  15461515.
  24. ^ Deshayes S, Gerbal-Chaloin S, Morris MC, Aldrian-Herrada G, Charnet P, Divita G, Heitz F (декабрь 2004 г.). «О механизме неэндосомальной пептид-опосредованной клеточной доставки нуклеиновых кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1667 (2): 141–7. doi : 10.1016/j.bbamem.2004.09.010 . PMID  15581849.
  25. ^ Deshayes S, Heitz A, Morris MC, Charnet P, Divita G, Heitz F (февраль 2004 г.). «Взгляд на механизм интернализации проникающего в клетку пептида-носителя Pep-1 посредством конформационного анализа». Биохимия . 43 (6): 1449–57. doi :10.1021/bi035682s. PMID  14769021.
  26. ^ Magzoub M, Kilk K, Eriksson LE, Langel U, Gräslund A (май 2001 г.). «Взаимодействие и структурная индукция проникающих в клетки пептидов в присутствии фосфолипидных везикул». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1512 (1): 77–89. doi : 10.1016/s0005-2736(01)00304-2 . PMID  11334626.
  27. ^ Deshayes S, Plénat T, Aldrian-Herrada G, Divita G, Le Grimellec C, Heitz F (июнь 2004 г.). «Первичные амфипатические пептиды, проникающие в клетки: структурные требования и взаимодействия с модельными мембранами». Биохимия . 43 (24): 7698–706. doi :10.1021/bi049298m. PMID  15196012.
  28. ^ Derossi D, Calvet S, Trembleau A, Brunissen A, Chassaing G, Prochiantz A (июль 1996 г.). «Клеточная интернализация третьей спирали гомеодомена Antennapedia не зависит от рецептора». Журнал биологической химии . 271 (30): 18188–93. doi : 10.1074/jbc.271.30.18188 . PMID  8663410.
  29. ^ Tilstra J, Rehman KK, Hennon T, Plevy SE, Clemens P, Robbins PD (август 2007 г.). «Трансдукция белков: идентификация, характеристика и оптимизация». Biochemical Society Transactions . 35 (Pt 4): 811–5. doi :10.1042/bst0350811. PMID  17635154.
  30. ^ Morris M, Deshayes S, Simeoni F, Aldrian-Herrada G, Heitz F, Divita G (2006). "Нековалентная стратегия на основе пептидов для доставки пептидов и коротких интерферирующих РНК". Справочник по проникающим в клетки пептидам, второе издание . Фармакология и токсикология: основные и клинические аспекты. Том 20061339. стр. 387–408. doi :10.1201/9781420006087.ch22 (неактивен 2024-11-11). ISBN 978-0-8493-5090-0.{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  31. ^ El-Andaloussi S, Holm T, Langel U (2005). «Пептиды, проникающие в клетки: механизмы и применение». Current Pharmaceutical Design . 11 (28): 3597–611. doi :10.2174/138161205774580796. PMID  16305497.
  32. ^ Гариепи Дж., Кавамура К. (январь 2001 г.). «Векторная доставка макромолекул в клетки с использованием транспортных средств на основе пептидов». Тенденции в биотехнологии . 19 (1): 21–8. doi :10.1016/s0167-7799(00)01520-1. PMID  11146099.
  33. ^ Turner J, Arzumanov A, Ivanova G, Fabani M, Gait M (2006). "Пептидные конъюгаты аналогов олигонуклеотидов и siRNA для модуляции экспрессии генов". Справочник по проникающим в клетки пептидам, второе издание . Фармакология и токсикология: основные и клинические аспекты. Т. 20061339. С. 313–328. doi :10.1201/9781420006087.ch18 (неактивен 2024-11-11). ISBN 978-0-8493-5090-0.{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  34. ^ Стеценко ДА, Гейт МДЖ (август 2000). "Эффективное сопряжение пептидов с олигонуклеотидами путем "нативного лигирования"". Журнал органической химии . 65 (16): 4900–8. doi :10.1021/jo000214z. PMID  10956469.
  35. ^ Meade BR, Dowdy SF (март 2007). «Экзогенная доставка siRNA с использованием доменов пептидной трансдукции/пептидов, проникающих в клетки». Advanced Drug Delivery Reviews . 59 (2–3): 134–40. doi :10.1016/j.addr.2007.03.004. PMID  17451840.
  36. ^ Morris MC, Vidal P, Chaloin L, Heitz F, Divita G (июль 1997 г.). «Новый пептидный вектор для эффективной доставки олигонуклеотидов в клетки млекопитающих». Nucleic Acids Research . 25 (14): 2730–6. doi :10.1093/nar/25.14.2730. PMC 146800. PMID  9207018 . 
  37. ^ ab Simeoni F, Morris MC, Heitz F, Divita G (июнь 2003 г.). «Взгляд на механизм системы доставки генов на основе пептидов MPG: последствия для доставки siRNA в клетки млекопитающих». Nucleic Acids Research . 31 (11): 2717–24. doi :10.1093/nar/gkg385. PMC 156720. PMID  12771197 . 
  38. ^ de Fougerolles A, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J (июнь 2007 г.). «Вмешательство в болезнь: отчет о ходе работы над терапевтическими средствами на основе siRNA». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (6): 443–53. doi :10.1038/nrd2310. PMC 7098199. PMID  17541417 . 
  39. ^ Muratovska A, Eccles MR (январь 2004 г.). «Конъюгат для эффективной доставки коротких интерферирующих РНК (siRNA) в клетки млекопитающих». FEBS Letters . 558 (1–3): 63–8. doi : 10.1016/s0014-5793(03)01505-9 . PMID  14759517. S2CID  22288046.
  40. ^ Chiu YL, Ali A, Chu CY, Cao H, Rana TM (август 2004 г.). «Визуализация корреляции между локализацией siRNA, клеточным поглощением и РНКi в живых клетках». Химия и биология . 11 (8): 1165–75. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.06.006 . PMID  15324818.
  41. ^ Zeineddine D, Papadimou E, Chebli K, Gineste M, Liu J, Grey C, Thurig S, Behfar A, Wallace VA, Skerjanc IS, Pucéat M (октябрь 2006 г.). «Oct-3/4 дозозависимо регулирует спецификацию эмбриональных стволовых клеток в направлении сердечной линии и раннего развития сердца». Developmental Cell . 11 (4): 535–46. doi : 10.1016/j.devcel.2006.07.013 . PMID  17011492.
  42. ^ Crombez L, Aldrian-Herrada G, Konate K, Nguyen QN, McMaster GK, Brasseur R, Heitz F, Divita G (январь 2009 г.). «Новый мощный вторичный амфипатический проникающий в клетки пептид для доставки siRNA в клетки млекопитающих». Molecular Therapy . 17 (1): 95–103. doi :10.1038/mt.2008.215. PMC 2834975 . PMID  18957965. 
  43. ^ Зацепин ТС, Тернер Дж. Дж., Орецкая ТС, Гейт М. Дж. (2005). «Конъюгаты олигонуклеотидов и аналогов с проникающими в клетки пептидами в качестве агентов подавления генов». Current Pharmaceutical Design . 11 (28): 3639–54. doi :10.2174/138161205774580769. PMID  16305500.
  44. ^ Pooga M, Soomets U, Hällbrink M, Valkna A, Saar K, Rezaei K и др. (сентябрь 1998 г.). «Проникающие в клетки конструкции PNA регулируют уровни рецепторов галанина и изменяют передачу боли in vivo». Nature Biotechnology . 16 (9): 857–61. doi :10.1038/nbt0998-857. PMID  9743120. S2CID  30222490.
  45. ^ Tripathi S, Chaubey B, Barton BE, Pandey VN (июнь 2007 г.). «Анти-ВИЧ-1 вирулицидная активность полиамидных нуклеиновых кислот-мембранных трансдуцирующих пептидных конъюгатов, нацеленных на сайт связывания праймера генома ВИЧ-1». Вирусология . 363 (1): 91–103. doi :10.1016/j.virol.2007.01.016. PMC 2038983. PMID  17320140 . 
  46. ^ Neuman BW, Stein DA, Kroeker AD, Moulton HM, Bestwick RK, Iversen PL, Buchmeier MJ (2006). «Ингибирование и ускользание SARS-CoV, обработанного антисмысловыми морфолиноолигомерами». Нидовирусы . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 581. С. 567–71. doi :10.1007/978-0-387-33012-9_103. ISBN 978-0-387-26202-4. PMC  7123819 . PMID  17037599.
  47. ^ Ge Q, Pastey M, Kobasa D, Puthavathana P, Lupfer C, Bestwick RK и др. (ноябрь 2006 г.). «Ингибирование множественных подтипов вируса гриппа А в клеточных культурах с помощью морфолиноолигомеров». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 50 (11): 3724–33. doi :10.1128/aac.00644-06. PMC 1635187. PMID  16966399 . 
  48. ^ Wu B, Moulton HM, Iversen PL, Jiang J, Li J, Li J, et al. (сентябрь 2008 г.). «Эффективное восстановление дистрофина улучшает сердечную функцию у мышей с дефицитом дистрофина с помощью модифицированного морфолиноолигомера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (39): 14814–9. Bibcode : 2008PNAS..10514814W. doi : 10.1073/pnas.0805676105 . PMC 2546441. PMID  18806224 . 
  49. ^ Morishita R, Gibbons GH, Horiuchi M, Ellison KE, Nakama M, Zhang L, Kaneda Y, Ogihara T, Dzau VJ (июнь 1995 г.). «Стратегия генной терапии с использованием ловушки фактора транскрипции сайта связывания E2F ингибирует пролиферацию гладких мышц in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (13): 5855–9. Bibcode : 1995PNAS...92.5855M. doi : 10.1073/pnas.92.13.5855 . PMC 41600. PMID  7597041 . 
  50. ^ Фишер Л., Соометс У., Кортес Торо В., Чилтон Л., Цзян И., Лангель У., Иверфельдт К. (август 2004 г.). «Клеточная доставка двухцепочечной олигонуклеотидной приманки NFkappaB путем гибридизации с комплементарной ПНК, связанной с проникающим в клетку пептидом». Генная терапия . 11 (16): 1264–72. doi : 10.1038/sj.gt.3302291 . PMID  15292915.
  51. ^ El-Andaloussi S, Johansson H, Magnusdottir A, Järver P, Lundberg P, Langel U (декабрь 2005 г.). «TP10, вектор доставки для ложных олигонуклеотидов, нацеленных на белок Myc». Journal of Controlled Release . 110 (1): 189–201. doi :10.1016/j.jconrel.2005.09.012. PMID  16253378.
  52. ^ Liu Z, Li M, Cui D, Fei J (февраль 2005 г.). «Макроразветвленный клеточно-проникающий пептидный дизайн для доставки генов». Journal of Controlled Release . 102 (3): 699–710. doi :10.1016/j.jconrel.2004.10.013. PMID  15681091.
  53. ^ Rudolph C, Plank C, Lausier J, Schillinger U, Müller RH, Rosenecker J (март 2003 г.). «Олигомеры богатого аргинином мотива белка TAT ВИЧ-1 способны переносить плазмидную ДНК в клетки». Журнал биологической химии . 278 (13): 11411–8. doi : 10.1074/jbc.m211891200 . PMID  12519756.
  54. ^ Richard JP, Melikov K, Vives E, Ramos C, Verbeure B, Gait MJ, Chernomordik LV, Lebleu B (январь 2003 г.). «Пептиды, проникающие в клетки. Переоценка механизма клеточного поглощения». Журнал биологической химии . 278 (1): 585–90. doi : 10.1074/jbc.M209548200 . PMID  12411431.
  55. ^ Marschall AL, Zhang C, Frenzel A, Schirrmann T, Hust M, Perez F, Dübel S (2014). «Доставка антител в цитозоль: развенчание мифов». mAbs . 6 (4): 943–56. doi :10.4161/mabs.29268. PMC 4171028 . PMID  24848507. 
  56. ^ Marschall AL, Zhang C, Dübel S (2017). «Оценка доставки белков в цитозоль клеток млекопитающих». Cancer Gene Networks . Methods in Molecular Biology. Vol. 1513. pp. 201–208. doi :10.1007/978-1-4939-6539-7_14. ISBN 978-1-4939-6537-3. PMID  27807839.
  57. ^ Wadia JS, Stan RV, Dowdy SF (март 2004 г.). «Трансдуцируемый TAT-HA фузогенный пептид усиливает побег TAT-фьюжн-белков после макропиноцитоза липидного плота». Nature Medicine . 10 (3): 310–5. doi :10.1038/nm996. PMID  14770178. S2CID  21545515.
  58. ^ Herce HD, Schumacher D, Schneider AF, Ludwig AK, Mann FA, Fillies M, Kasper MA, Reinke S, Krause E, Leonhardt H, Cardoso MC, Hackenberger CP (август 2017 г.). «Проницаемые для клеток нанотела для целенаправленной иммуномаркировки и манипуляции антигенами в живых клетках». Nature Chemistry . 9 (8): 762–771. Bibcode :2017NatCh...9..762H. doi :10.1038/nchem.2811. PMID  28754949.
  59. ^ Камеяма С., Хори М., Кикучи Т., Омура Т., Такеучи Т., Накасе И., Сугиура И., Футаки С. (2006). «Влияние связывания проникающего в клетки пептида на распределение Fab-фрагмента, меченного 125I, у крыс». Биоконъюгатная химия . 17 (3): 597–602. doi :10.1021/bc050258k. PMID  16704196.
  60. ^ Morris MC, Depollier J, Mery J, Heitz F, Divita G (декабрь 2001 г.). «Пептидный носитель для доставки биологически активных белков в клетки млекопитающих». Nature Biotechnology . 19 (12): 1173–6. doi :10.1038/nbt1201-1173. PMID  11731788. S2CID  24743283.
  61. ^ Cheng RP, Gellman SH, DeGrado WF (октябрь 2001 г.). «бета-пептиды: от структуры к функции». Chemical Reviews . 101 (10): 3219–32. doi :10.1021/cr000045i. PMID  11710070.
  62. ^ Seebach D, Abele S, Schreiber JV, Martinoni B, Nussbaum AK, Schild H, Schulz H, Hennecke H, Woessner R, Bitsch F (декабрь 1998 г.). «Биологические и фармакокинетические исследования с β-пептидами». CHIMIA International Journal for Chemistry . 52 (12): 734–9. doi :10.2533/chimia.1998.734. S2CID  248509644.
  63. ^ Akkarawongsa R, Potocky TB, English EP, Gellman SH, Brandt CR (июнь 2008 г.). «Ингибирование инфекции вируса простого герпеса 1-го типа катионными бета-пептидами». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 52 (6): 2120–9. doi :10.1128/AAC.01424-07. PMC 2415802. PMID  18391029 . 
  64. ^ Tew GN, Liu D, Chen B, Doerksen RJ, Kaplan J, Carroll PJ, Klein ML, DeGrado WF (апрель 2002 г.). «De novo design of biomimetic antimicrobial polymers». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5110–4. doi : 10.1073/pnas.082046199 . PMC 122730. PMID  11959961 . 
  65. ^ Porter EA, Weisblum B, Gellman SH (июнь 2002 г.). «Мимикрия пептидов защиты хозяина неестественными олигомерами: антимикробные бета-пептиды». Журнал Американского химического общества . 124 (25): 7324–30. doi :10.1021/ja0260871. PMID  12071741.
  66. ^ Raguse TL, Porter EA, Weisblum B, Gellman SH (октябрь 2002 г.). «Исследования структуры и активности 14-спиральных антимикробных бета-пептидов: исследование связи между конформационной стабильностью и антимикробной активностью». Журнал Американского химического общества . 124 (43): 12774–85. doi :10.1021/ja0270423. PMID  12392424.
  67. ^ Грдиса М (2011). «Доставка биологически активных (терапевтических) пептидов и белков в клетки». Current Medicinal Chemistry . 18 (9): 1373–9. doi :10.2174/092986711795029591. PMID  21366527.
  68. ^ Gammon ST, Villalobos VM, Prior JL, Sharma V, Piwnica-Worms D (2003). «Количественный анализ комплексов пептидов проникновения, меченных технецием-99m: хиральные и специфичные для последовательности эффекты на чистое поглощение клетками». Bioconjugate Chemistry . 14 (2): 368–76. doi :10.1021/bc0256291. PMID  12643747.
  69. ^ Поляков В, Шарма В, Дальхаймер Дж. Л., Пика СМ, ​​Люкер Г. Д., Пивница-Вормс Д. (2000). «Новые пептидные хелаты Тат для прямой трансдукции технеция-99м и рения в клетки человека для визуализации и радиотерапии». Химия биоконъюгатов . 11 (6): 762–71. doi :10.1021/bc000008y. PMID  11087323.
  70. ^ Jiang T, Olson ES, Nguyen QT, Roy M, Jennings PA, Tsien RY (декабрь 2004 г.). «Визуализация опухолей с помощью протеолитической активации проникающих в клетки пептидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (51): 17867–72. Bibcode : 2004PNAS..10117867J. doi : 10.1073/pnas.0408191101 . PMC 539314. PMID  15601762 . 
  71. ^ Делеханти Дж. Б., Мединц ИЛ., Понс Т., Брунел Ф. М., Доусон П. Е., Маттусси Х. (2006 ) . «Самоорганизующиеся квантовые точки-пептидные биоконъюгаты для селективной внутриклеточной доставки». Химия биоконъюгатов . 17 (4): 920–7. doi :10.1021/bc060044i. PMC 2519024. PMID  16848398. 
  72. ^ Alivisatos AP, Gu W, Larabell C (2005). «Квантовые точки как клеточные зонды». Annual Review of Biomedical Engineering . 7 : 55–76. doi :10.1146/annurev.bioeng.7.060804.100432. PMID  16004566.
  73. ^ ab Medintz IL, Uyeda HT, Goldman ER, Mattoussi H (июнь 2005 г.). «Биоконъюгаты квантовых точек для визуализации, маркировки и зондирования». Nature Materials . 4 (6): 435–46. Bibcode :2005NatMa...4..435M. doi :10.1038/nmat1390. PMID  15928695. S2CID  13737788.
  74. ^ Парак В.Дж., Герион Д., Пеллегрино Т., Занчет Д., Мишель С., Уильямс СК, Будро Р., Ле Гро, Массачусетс, Ларабель Калифорния, Аливисатос AP (июнь 2003 г.). «Биологическое применение коллоидных нанокристаллов». Нанотехнологии . 14 (7): С15–С27. дои : 10.1088/0957-4484/14/7/201. S2CID  56211942.
  75. ^ Parak WJ, Pellegrino T, Plank C (февраль 2005 г.). «Маркировка клеток квантовыми точками». Нанотехнологии . 16 (2): R9–R25. doi :10.1088/0957-4484/16/2/R01. PMID  21727419. S2CID  32135690.
  76. ^ Dabbousi BO, Rodriguez-Viejo J, Mikulec FV, Heine JR, Mattoussi H, Ober R, Jensen KF, Bawendi MG (ноябрь 1997 г.). "(CdSe) ZnS core− shell quantum dots: synthesis and characteristics of a size series of high luminescent nanocrystallites". The Journal of Physical Chemistry B. 101 ( 46): 9463–75. doi :10.1021/jp971091y.
  77. ^ Gao X, Cui Y, Levenson RM, Chung LW, Nie S (август 2004 г.). «In vivo cancer targeting and imaging with semiconductor quantum dots». Nature Biotechnology . 22 (8): 969–76. doi :10.1038/nbt994. PMID  15258594. S2CID  41561027.
  78. ^ Bulte JW, Douglas T, Witwer B, Zhang SC, Strable E, Lewis BK, Zywicke H, Miller B, van Gelderen P, Moskowitz BM, Duncan ID, Frank JA (декабрь 2001 г.). «Магнетодендримеры позволяют производить магнитную маркировку эндосом и отслеживать стволовые клетки in vivo». Nature Biotechnology . 19 (12): 1141–7. doi :10.1038/nbt1201-1141. PMID  11731783. S2CID  24939068.
  79. ^ Pittet MJ, Swirski FK, Reynolds F, Josephson L, Weissleder R (2006). «Маркировка иммунных клеток для визуализации in vivo с использованием магнитофлуоресцентных наночастиц». Nature Protocols . 1 (1): 73–9. doi :10.1038/nprot.2006.11. PMID  17406214. S2CID  13008755.
  80. ^ Foster PJ, Dunn EA, Karl KE, Snir JA, Nycz CM, Harvey AJ, Pettis RJ (март 2008 г.). «Клеточная магнитно-резонансная томография: in vivo визуализация клеток меланомы в лимфатических узлах мышей». Neoplasia . 10 (3): 207–16. doi :10.1593/neo.07937. PMC 2259450 . PMID  18320065. 
  81. ^ Martin AL, Bernas LM, Rutt BK, Foster PJ, Gillies ER (декабрь 2008 г.). «Повышенное поглощение клетками суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, функционализированных дендритными гуанидинами». Bioconjugate Chemistry . 19 (12): 2375–84. doi :10.1021/bc800209u. PMID  19053308.
  82. ^ Allen MJ, MacRenaris KW, Venkatasubramanian PN, Meade TJ (март 2004 г.). «Клеточная доставка контрастных агентов для МРТ». Химия и биология . 11 (3): 301–7. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.03.003 . PMID  15123259.
  83. ^ Futaki S (февраль 2005). «Мембранопроницаемые богатые аргинином пептиды и механизмы транслокации». Advanced Drug Delivery Reviews . 57 (4): 547–58. doi :10.1016/j.addr.2004.10.009. PMID  15722163.
  84. ^ Futaki S, Suzuki T, Ohashi W, Yagami T, Tanaka S, Ueda K, Sugiura Y (февраль 2001 г.). «Пептиды, богатые аргинином. Обильный источник мембранопроницаемых пептидов, имеющих потенциал в качестве носителей для внутриклеточной доставки белков». Журнал биологической химии . 276 (8): 5836–40. doi : 10.1074/jbc.M007540200 . PMID  11084031.
  85. ^ Endres PJ, MacRenaris KW, Vogt S, Meade TJ (октябрь 2008 г.). «Проницаемые для клеток контрастные вещества для МРТ с повышенной внутриклеточной задержкой». Bioconjugate Chemistry . 19 (10): 2049–59. doi :10.1021/bc8002919. PMC 2650427. PMID  18803414 .