stringtranslate.com

Клофазимин

Клофазимин , продаваемый под торговой маркой Лампрен , представляет собой препарат, используемый вместе с рифампицином и дапсоном для лечения проказы . [1] Он специально используется при мультибациллярной (MB) проказе и узловатой лепрозной эритеме . [2] Доказательств недостаточно для поддержки его использования при других заболеваниях [1], хотя ретроспективное исследование показало, что он эффективен на 95% при лечении комплекса Mycobacterium avium (MAC) при применении с макролидом и этамбутолом , [3] , а также препараты амикацин и кларитромицин . [4] Однако в США клофазимин считается орфанным препаратом , недоступен в аптеках, а его использование при лечении МАК контролируется Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . [5] Принимается перорально. [1]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, диарею, зуд, сухость кожи и изменение цвета кожи. [1] Это также может вызвать отек слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта , повышение уровня сахара в крови и чувствительность к солнцу. [2] Неясно, безопасно ли использование во время беременности. [1] Клофазимин представляет собой феназиновый краситель , который, как полагают, действует путем вмешательства в ДНК . [1]

Клофазимин был открыт в 1950-х годах в Тринити-колледже в Дублине [6] и одобрен для медицинского применения в США в 1986 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] В США он недоступен коммерчески, но его можно приобрести в Министерстве здравоохранения и социальных служб США . [1]

Медицинское использование

Основное применение клофазимина — лечение проказы. [1] Безопасность и эффективность других видов применения не доказана. [1]

Его изучали в сочетании с другими антимикобактериальными препаратами для лечения инфекций Mycobacterium avium у людей с ВИЧ/СПИДом и Mycobacterium avium paratuberculosis . Клофазимин также обладает выраженным противовоспалительным действием и применяется для контроля реакции проказы, узловатой лепрозной эритемы (ЭНЛ). (Из Ежегодника оценки лекарств AMA, 1993, стр. 1619). Препарат назначают в качестве альтернативы людям, которые не переносят действие дапсона при проказе. [8]

Ранние исследования показали, что клофазимин ингибирует репликацию SARS-CoV-2 in vitro и снижает вирусную нагрузку и воспаление в легких на животных моделях [9].

Побочные эффекты

Клофазимин вызывает пигментацию кожи от розовой до коричневатой у 75–100% пациентов в течение нескольких недель, а также аналогичное изменение цвета большинства телесных жидкостей и выделений. Эти изменения цвета обратимы, но для их исчезновения могут потребоваться месяцы или годы. В медицинской литературе имеются данные о том, что в результате применения клофазимина у нескольких пациентов развилась депрессия , которая в некоторых случаях привела к самоубийству. Была выдвинута гипотеза, что депрессия была результатом хронического изменения цвета кожи. [10]

Сообщалось также о случаях ихтиоза и сухости кожи в ответ на этот препарат (8–28%), а также сыпи и зуда (1–5%). [ нужна медицинская ссылка ]

Механизм

Клофазимин действует путем связывания гуаниновых оснований бактериальной ДНК, тем самым блокируя матричную функцию ДНК и ингибируя пролиферацию бактерий. [11] [12] Он также увеличивает активность бактериальной фосфолипазы А2, что приводит к высвобождению и накоплению лизофосфолипидов, [11] [12], которые токсичны и ингибируют пролиферацию бактерий. [13] [14]

Клофазимин также является ФИАСМА (функциональный ингибитор кислой сфингомиелиназы ). [15]

Метаболизм

Клофазимин имеет биологический период полураспада около 70 дней. Вскрытие, проведенное у тех, кто умер во время приема клофазимина, выявило кристаллоподобные агрегаты в слизистой оболочке кишечника, печени , селезенке и лимфатических узлах . [16]

История

Клофазимин, первоначально известный как B663, был впервые синтезирован в 1954 году группой ученых из Тринити-колледжа в Дублине : Фрэнком Виндером , Дж. Г. Белтоном, Стэнли МакЭлхинни, М. Л. Коналти, Шоном О'Салливаном и Дермотом Туми под руководством Винсента Барри . Клофазимин изначально задумывался как противотуберкулезное средство, но оказался неэффективным. В 1959 году исследователь Ю. Т. Чанг определил его эффективность против проказы. После клинических испытаний в Нигерии и других странах в 1960-х годах швейцарская фармацевтическая компания Novartis выпустила этот продукт в 1969 году под торговой маркой Lamprene. [ нужна цитата ]

Novartis получила одобрение FDA на клофазимин в декабре 1986 года как орфанный препарат . В настоящее время препарат больше не коммерчески доступен в Соединенных Штатах, поскольку Novartis прекратила производство клофазимина для рынка США, и в США не продаются дженерики или другие торговые марки, хотя он сохраняет одобрение FDA. [17]

Общество и культура

Клофазимин продается под торговым названием Lamprene компанией Novartis , хотя в некоторых странах, например в США , его производство прекращено . Другие бренды также доступны во многих странах. Еще одним производителем молекулы клофазимина является компания Sangrose Laboratories, расположенная в Мавеликаре , Индия . [ нужна цитата ]

Исследовать

Иммуносупрессивное действие клофазимина было сразу замечено при его применении на животных моделях. Впервые сообщалось об ингибировании макрофагов за счет стабилизации лизосомальной мембраны клофазимином. [18] Клофазимин также продемонстрировал дозозависимое ингибирование подвижности нейтрофилов, трансформации лимфоцитов, [19] митоген-индуцированной пролиферации РВМС [20] и опосредованной комплементом солюбилизации предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro. [21] Механистическое изучение клофазимина в Т-клетках человека показало, что этот препарат является блокатором каналов Kv1.3 ( KCNA3 ). [22] Это указывает на то, что клофазимин потенциально будет использоваться для лечения рассеянного склероза , ревматоидного артрита и диабета 1 типа . Поскольку эффекторные Т-клетки памяти с высоким уровнем Kv1.3 (TEM ) активно участвуют в развитии этих заболеваний [23] , а активность Kv1.3 необходима для стимуляции и пролиферации TEM путем регуляции притока кальция в Т-клетки. . [24] Также было проведено несколько клинических испытаний в поисках его иммуносупрессивной активности еще до того, как FDA одобрило его для лечения проказы. Впервые сообщалось об его эффективности при лечении хронической дискоидной красной волчанки: у 17 из 26 пациентов наступила ремиссия. [25] Но позже другая группа обнаружила, что он неэффективен при лечении диффузной, светочувствительной системной красной волчанки . [26] Клофазимин также спорадически сообщался с некоторым успехом при других аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз , [27] гранулематозный хейлит Мишера . [28]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghij "Клофазимин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  2. ^ ab Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 г. Всемирная организация здравоохранения. п. 132. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  3. ^ Джаранд Дж., Дэвис Дж.П., Коуи Р.Л., Филд С.К., Фишер Д.А. (май 2016 г.). «Долгосрочное наблюдение за комплексным заболеванием легких Mycobacterium avium у пациентов, получавших лечение схемами, включая клофазимин и / или рифампин». Грудь . 149 (5): 1285–1293. дои : 10.1378/сундук.15-0543. ПМИД  26513209.
  4. ^ «Клофазимин предотвращает повторный рост штаммов Mycobacterium abscessus и Mycobacterium avium, подвергшихся воздействию амикацина и кларитромицина» .
  5. ^ «Клофазимин в лечении легочного комплекса Mycobacterium Avium (MAC) | Список клинических исследований (Комплекс Mycobacterium avium | MAC-инфекция (Комплекс Mycobacterium Avium) | Внутриклеточная инфекция Mycobacterium avium) (NCT02968212)» . Архивировано из оригинала 13 сентября 2022 г. Проверено 11 ноября 2020 г.
  6. ^ Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века. ОУП Оксфорд. п. 200. ИСБН 9780199534845. К 1954 году родственные молекулы, известные как иминофеназины, исследовались ... одна из первых была создана, первоначально получившая лабораторный код B663 ... B663 - впоследствии названная клофазимином.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Клиническая микробиология стала до смешного простой
  9. ^ Юань С., Инь X, Мэн X, Чан Дж. Ф., Йе ZW, Рива Л. и др. (май 2021 г.). «Клофазимин в целом подавляет коронавирусы, включая SARS-CoV-2». Природа . 593 (7859): 418–423. Бибкод : 2021Natur.593..418Y. дои : 10.1038/s41586-021-03431-4 . ПМЦ 7553155 . PMID  33727703. S2CID  232262689. 
  10. ^ Браун С. (1998). Психиатрические побочные эффекты лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта: распознавание и управление. Американский психиатрический паб. ISBN 9780880488686. Архивировано из оригинала 05 марта 2016 г.
  11. ^ ab Arbiser JL, Moschella SL (февраль 1995 г.). «Клофазимин: обзор медицинского применения и механизмов действия». Журнал Американской академии дерматологии . 32 (2 ч. 1): 241–247. дои : 10.1016/0190-9622(95)90134-5. ПМИД  7829710.
  12. ^ аб Моррисон Н.Э., Марли Г.М. (1976). «Способ действия исследований связывания ДНК клофазимина». Международный журнал проказы и других микобактериальных заболеваний . 44 (1–2): 133–134. ПМИД  945233.
  13. ^ Деннис, Е.А. 1983. Фосфолипазы, с. 307-353. В PD Boyer (ред.), Ферменты, 3-е изд., vol. 16. Липидная энзимология. Academic Press, Inc., Нью-Йорк.
  14. ^ Каган В.Е. (1989). «Токоферол стабилизирует мембрану против фосфолипазы А, свободных жирных кислот и лизофосфолипидов». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 570 (1): 121–135. Бибкод : 1989NYASA.570..121K. doi :10.1111/j.1749-6632.1989.tb14913.x. PMID  2698101. S2CID  44638207.
  15. ^ Корнхубер Дж., Мюльбахер М., Трапп С., Пехманн С., Фридл А., Райхель М. и др. (2011). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы». ПЛОС ОДИН . 6 (8): e23852. Бибкод : 2011PLoSO...623852K. дои : 10.1371/journal.pone.0023852 . ПМК 3166082 . ПМИД  21909365. 
  16. ^ Байк Дж., Розания ГР (октябрь 2011 г.). «Молекулярная визуализация формирования внутриклеточных агрегатов лекарственного средства и мембраны». Молекулярная фармацевтика . 8 (5): 1742–1749. дои : 10.1021/mp200101b. ПМК 3185106 . ПМИД  21800872. 
  17. ^ «Дозировка лампрена (клофазимина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Архивировано из оригинала 9 июля 2014 г. Проверено 13 июня 2014 г.
  18. ^ Коналти М.Л., Барри В.К., Джина А. (апрель 1971 г.). «Противолепрозное средство B.663 (клофазимин) и ретикулоэндотелиальная система». Международный журнал проказы и других микобактериальных заболеваний . 39 (2): 479–492. ПМИД  4948088.
  19. ^ Гатнер Э.М., Андерсон Р., ван Ремсбург CE, Imkamp FM (июнь 1982 г.). «Влияние клофазимина in vitro и in vivo на подвижность нейтрофилов и трансформацию лимфоцитов нормальных людей». Обзор проказы . 53 (2): 85–90. дои : 10.5935/0305-7518.19820010 . PMID  7098757. S2CID  46460241.
  20. ^ ван Ренсбург CE, Гатнер EM, Имкамп FM, Андерсон Р. (май 1982 г.). «Влияние клофазимина отдельно или в сочетании с дапсоном на функции нейтрофилов и лимфоцитов у нормальных людей и пациентов с лепроматозной лепрой». Антимикробные средства и химиотерапия . 21 (5): 693–697. дои : 10.1128/aac.21.5.693. ПМК 181995 . ПМИД  7049077. 
  21. ^ Кашьяп А, Сегал В.Н., Саху А, Саха К (февраль 1992 г.). «Препараты против лепры ингибируют опосредованную комплементом солюбилизацию предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro». Международный журнал иммунофармакологии . 14 (2): 269–273. дои : 10.1016/0192-0561(92)90039-Н. ПМИД  1624226.
  22. ^ Рен Ю.Р., Пан Ф., Парвез С., Флейг А., Чонг С.Р., Сюй Дж. и др. (декабрь 2008 г.). «Клофазимин ингибирует калиевый канал Kv1.3 человека, нарушая колебания кальция в Т-лимфоцитах». ПЛОС ОДИН . 3 (12): е4009. Бибкод : 2008PLoSO...3.4009R. дои : 10.1371/journal.pone.0004009 . ПМК 2602975 . ПМИД  19104661. 
  23. ^ Битон С., Вульф Х., Стандифер Н.Э., Азам П., Маллен К.М., Пеннингтон М.В. и др. (ноябрь 2006 г.). «Каналы Kv1.3 являются терапевтической мишенью для аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (46): 17414–17419. Бибкод : 2006PNAS..10317414B. дои : 10.1073/pnas.0605136103 . ПМК 1859943 . ПМИД  17088564. 
  24. ^ Вульф Х, Калабрези П.А., Элли Р., Юн С., Пеннингтон М., Битон С., Чанди К.Г. (июнь 2003 г.). «Потенциал-управляемый канал Kv1.3 K(+) в эффекторных Т-клетках памяти как новая мишень для рассеянного склероза». Журнал клинических исследований . 111 (11): 1703–1713. дои : 10.1172/JCI16921. ПМК 156104 . ПМИД  12782673. 
  25. ^ Макки Дж. П., Барнс Дж. (июль 1974 г.). «Клофазимин в лечении дискоидной красной волчанки». Британский журнал дерматологии . 91 (1): 93–96. doi :10.1111/j.1365-2133.1974.tb06723.x. PMID  4851057. S2CID  43528153.
  26. ^ Джейкс Дж.Т., Дюбуа Э.Л., Кисморио Ф.П. (ноябрь 1982 г.). «Противолепрозные препараты и красная волчанка». Анналы внутренней медицины . 97 (5): 788. дои : 10.7326/0003-4819-97-5-788_2. ПМИД  7137755.
  27. ^ Chuaprapaisilp T, Piamphongsant T (сентябрь 1978 г.). «Лечение пустулезного псориаза клофазимином». Британский журнал дерматологии . 99 (3): 303–305. doi :10.1111/j.1365-2133.1978.tb02001.x. PMID  708598. S2CID  36255192.
  28. ^ Подмор П., Берроуз Д. (март 1986 г.). «Клофазимин - эффективное лечение синдрома Мелькерссона-Розенталя или хейлита Мишера». Клиническая и экспериментальная дерматология . 11 (2): 173–178. doi :10.1111/j.1365-2230.1986.tb00443.x. PMID  3720016. S2CID  631224.

Внешние ссылки