stringtranslate.com

Кортиколиберин-гормон

Кортикотропин-рилизинг-гормон ( CRH ) (также известный как кортикотропин-рилизинг-фактор ( CRF ) или кортиколиберин ; кортикотропин также может быть написан как кортикотропин ) — пептидный гормон, участвующий в реакциях на стресс . Это рилизинг-гормон , принадлежащий к семейству кортикотропин-рилизинг-факторов . У людей он кодируется геном CRH . [5] Его основная функция — стимуляция синтеза гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) как части гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (оси HPA).

Кортиколиберин (CRH) — это пептид из 41 аминокислоты, полученный из препрогормона из 196 аминокислот. CRH секретируется паравентрикулярным ядром (PVN) гипоталамуса в ответ на стресс . Повышенная продукция CRH, как было отмечено, связана с болезнью Альцгеймера и большой депрессией , [6] а аутосомно-рецессивный гипоталамический дефицит кортикотропина имеет множественные и потенциально фатальные метаболические последствия, включая гипогликемию . [5]

Помимо того, что он вырабатывается в гипоталамусе, CRH также синтезируется в периферических тканях, таких как Т-лимфоциты , и высоко экспрессируется в плаценте . В плаценте CRH является маркером, определяющим продолжительность беременности и время родов и родоразрешения. Быстрое увеличение циркулирующих уровней CRH происходит в начале родов , что позволяет предположить, что в дополнение к своим метаболическим функциям CRH может выступать в качестве триггера родов. [5]

Рекомбинантная версия для диагностики называется кортикорелином ( МНН ) .

Действия и психофармакология

CRH вырабатывается в ответ на стресс, преимущественно парвоцеллюлярными нейросекреторными клетками в паравентрикулярном ядре гипоталамуса , и высвобождается в срединном возвышении из нейросекреторных терминалей этих нейронов в первичное капиллярное сплетение гипоталамо-гипофизарной портальной системы . Портальная система переносит CRH в переднюю долю гипофиза , где он стимулирует кортикотропы к секреции адренокортикотропного гормона ( АКТГ ) и других биологически активных веществ ( β-эндорфина ). АКТГ стимулирует синтез кортизола , глюкокортикоидов , минералокортикоидов и ДГЭА . [7]

В краткосрочной перспективе CRH может подавлять аппетит , усиливать субъективные чувства тревоги и выполнять другие функции, такие как повышение внимания . [8]

Во время хронических стрессовых состояний, таких как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) , уровень CRH в сыворотке крови снижается у ветеранов боевых действий с ПТСР по сравнению со здоровыми людьми. [9] Считается, что хронический стресс усиливает отрицательное обратное ингибирование оси HPA, что приводит к снижению уровня CRH и функции HPA. [10] [11] [12]

Аномально высокие уровни КРГ были обнаружены у людей с тяжелой депрессией [13] [6] и в спинномозговой жидкости людей, совершивших самоубийство. [14]

Было показано, что кортиколиберин взаимодействует со своими рецепторами, рецептором кортиколиберина 1 (CRFR1) и рецептором кортиколиберина 2 (CRFR2), чтобы вызвать свои эффекты. [15] [16] [17] [18] Инъекция CRH в паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса (PVN) грызунов может увеличить экспрессию CRFR1, причем повышенная экспрессия приводит к поведению, подобному депрессии. [19] Также наблюдались половые различия в отношении как CRH, так и рецепторов, с которыми он взаимодействует. Было показано, что CRFR1 существует на более высоких уровнях в женском прилежащем ядре, обонятельном бугорке и ростральном антеровентральном перивентрикулярном ядре (AVPV) по сравнению с самцами, в то время как самцы полевок показывают повышенные уровни CRFR2 в ядре ложа терминальной полоски по сравнению с самками. [20]

Антагонист рецептора CRH-1 пексацерфонт в настоящее время изучается для лечения генерализованного тревожного расстройства . [21] Другой антагонист CRH-1 анталармин был исследован [ требуется ссылка ] в исследованиях на животных для лечения тревожности, депрессии и других состояний, но испытания этого соединения на людях не проводились.

Активация рецептора CRH1 связана с эйфорическими чувствами, которые сопровождают употребление алкоголя. Антагонист рецептора CRH1, разработанный Pfizer , CP-154,526, исследуется на предмет потенциального лечения алкоголизма . [22] [23]

Было отмечено, что повышенная продукция CRH связана с болезнью Альцгеймера . [6]

Хотя одним из действий CRH является иммуносупрессия посредством действия кортизола, сам CRH может фактически усиливать воспалительную реакцию иммунной системы, и этот процесс изучается в исследованиях рассеянного склероза . [24]

Аутосомно-рецессивный гипоталамический дефицит кортикотропина имеет множественные и потенциально фатальные метаболические последствия, включая гипогликемию . [5]

Альфа-спиральный CRH-(9–41) действует как антагонист CRH. [25]

Роль в родах

CRH синтезируется плацентой и , по-видимому, определяет продолжительность беременности . [26]

Уровень повышается к концу беременности, непосредственно перед родами, и современная теория предполагает три роли КРГ в родах: [27]

В культуре трофобластный CRH ингибируется прогестероном, который остается высоким на протяжении всей беременности. Его высвобождение стимулируется глюкокортикоидами и катехоламинами, которые увеличиваются перед родами, снимая этот прогестероновый блок. [28]

Структура

Последовательность CRH из 41 аминокислоты была впервые обнаружена у овец Вейлом и др. в 1981 году. [29] Ее полная последовательность выглядит следующим образом:

Пептиды крысы и человека идентичны и отличаются от овечьей последовательности всего 7 аминокислотами. [30]

Роль у позвоночных, не относящихся к млекопитающим

Исследования показывают, что у млекопитающих CRH не оказывает существенного тиреотропного эффекта. Однако у представителей всех позвоночных, не относящихся к млекопитающим, было обнаружено, что в дополнение к кортикотропной функции CRH имеет мощную тиреотропную функцию, действуя совместно с TRH для контроля оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (TRH оказался менее мощным, чем CRH у некоторых видов). [31] [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000147571 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000049796 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd "Ген Энтреза: CRH кортиколиберин-рилизинг-гормон".
  6. ^ abc Раадшир ФК, ван Херихейзе Дж. Дж., Лукассен П. Дж., Хугендейк В. Дж., Тилдерс Ф. Дж., Свааб Д. Ф. (сентябрь 1995 г.). «Уровни мРНК кортикотропин-рилизинг-гормона в паравентрикулярном ядре пациентов с болезнью Альцгеймера и депрессией». Американский журнал психиатрии . 152 (9): 1372–1376. дои : 10.1176/ajp.152.9.1372. ПМИД  7653697.
  7. ^ "Кортикотропин-рилизинг-гормон". 5 сентября 2012 г. Общество эндокринологии. Архивировано из оригинала 20 октября 2016 г. Получено 9 июля 2013 г.
  8. ^ Daviu N, Bruchas MR, Moghaddam B, Sandi C, Beyeler A (ноябрь 2019 г.). «Нейробиологические связи между стрессом и тревогой». Neurobiology of Stress . 11 : 100191. doi : 10.1016/j.ynstr.2019.100191. PMC 6712367. PMID 31467945  . 
  9. ^ Ramos-Cejudo J, Genfi A, Abu-Amara D, Debure L, Qian M, Laska E и др. (2021). «Уровни CRF в сыворотке крови отличают ПТСР от здоровых лиц контрольной группы и черепно-мозговой травмы у ветеранов войны». Psychiatric Research and Clinical Practice . 3 (4): 153–162. doi :10.1176/appi.prcp.20210017. PMC 8764614. PMID 35211666  . 
  10. ^ Yehuda R, Hoge CW, McFarlane AC, Vermetten E, Lanius RA, Nievergelt CM и др. (октябрь 2015 г.). «Посттравматическое стрессовое расстройство». Nature Reviews. Disease Primers . 1 : 15057. doi :10.1038/nrdp.2015.57. PMID  27189040. S2CID  1510508.
  11. ^ Zorrilla EP, Logrip ML, Koob GF (апрель 2014 г.). «Кортикотропин-рилизинг-фактор: ключевая роль в нейробиологии зависимости». Frontiers in Neuroendocrinology . 35 (2): 234–244. doi : 10.1016/j.yfrne.2014.01.001. PMC 4213066. PMID  24456850. 
  12. ^ Cooper O, Bonert V, Moser F, Mirocha J, Melmed S (июнь 2017 г.). «Измененная структура и функция гипофиза при посттравматическом стрессовом расстройстве». Журнал эндокринного общества . 1 (6): 577–587. doi :10.1210/js.2017-00069. PMC 5686623. PMID  29264511 . 
  13. ^ Галард Р., Каталан Р., Кастелланос Дж. М., Галларт Дж. М. (март 2002 г.). «Плазменный фактор высвобождения кортикотропина у пациентов с депрессией до и после теста на подавление дексаметазоном». Биологическая психиатрия . 51 (6): 463–468. doi :10.1016/s0006-3223(01)01273-2. PMID  11922880. S2CID  23478346.
  14. ^ Arató M, Bánki CM, Bissette G, Nemeroff CB (февраль 1989). «Повышенный уровень CRF в СМЖ у жертв самоубийства». Biological Psychiatry . 25 (3): 355–359. doi :10.1016/0006-3223(89)90183-2. PMID  2536563. S2CID  19665375.
  15. ^ Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ и др. (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и плодных оболочках беременных женщин». Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189–2202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID  10598591.
  16. ^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG и др. (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439–1446. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  17. ^ Ramot A, Jiang Z, Tian JB, Nahum T, Kuperman Y, Justice N и др. (март 2017 г.). «Гипоталамический CRFR1 необходим для регуляции оси HPA после хронического стресса». Nature Neuroscience . 20 (3): 385–388. doi :10.1038/nn.4491. PMID  28135239. S2CID  5017743.
  18. ^ Bale TL, Vale WW (10 февраля 2004 г.). «CRF и рецепторы CRF: роль в чувствительности к стрессу и других видах поведения». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 44 (1): 525–557. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121410. PMID  14744257.
  19. ^ Wang HL, Morales M (июль 2008 г.). «Связывающий белок кортиколиберина в вентральной области покрышки экспрессируется в подмножестве дофаминергических нейронов». Журнал сравнительной неврологии . 509 (3): 302–318. doi :10.1002/cne.21751. PMC 2575090 . PMID  18478589. 
  20. ^ Rosinger ZJ, Jacobskind JS, De Guzman RM, Justice NJ, Zuloaga DG (июнь 2019 г.). «Половой диморфизм распределения рецептора рилизинг-фактора кортикотропина 1 в паравентрикулярном гипоталамусе». Neuroscience . 409 : 195–203. doi :10.1016/j.neuroscience.2019.04.045. PMC 6897333 . PMID  31055007. 
  21. ^ «Исследование Pexacerfont (BMS-562086) при лечении амбулаторных пациентов с генерализованным тревожным расстройством». ClinicalTrials.gov. 1 августа 2008 г. Получено 3 августа 2008 г.
  22. ^ "Лекарство может предотвратить рецидив алкоголизма". Science News . ScienceDaily. 2 августа 2008 г. Получено 9 августа 2008 г.
  23. ^ Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE и др. (июль 2008 г.). «Участие рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора-1 в поведенческой нейроадаптации к этанолу: независимый от урокортина-1 механизм». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (26): 9070–9075. Bibcode : 2008PNAS..105.9070P. doi : 10.1073/pnas.0710181105 . PMC 2449366. PMID  18591672 . 
  24. ^ Paul WE (сентябрь 1993 г.). «Инфекционные заболевания и иммунная система». Scientific American . 269 (3): 90–97. Bibcode : 1993SciAm.269c..90P. doi : 10.1038/scientificamerican0993-90. PMID  8211095.
  25. ^ Santos J, Saunders PR, Hanssen NP, Yang PC, Yates D, Groot JA и др. (август 1999 г.). «Кортикотропин-рилизинг-гормон имитирует вызванную стрессом патофизиологию эпителия толстой кишки у крыс». The American Journal of Physiology . 277 (2): G391–G399. doi :10.1152/ajpgi.1999.277.2.G391. PMID  10444454. S2CID  4457633.
  26. ^ Гиймен Р., Бургус Р. (ноябрь 1972 г.). «Гормоны гипоталамуса». Научный американец . 227 (5): 24–33. Бибкод : 1972SciAm.227e..24G. doi : 10.1038/scientificamerican1172-24. PMID  4145789. Архивировано из оригинала 27 июня 2012 года . Проверено 3 августа 2008 г.
  27. ^ Lye S, Challis JR (2001). "Глава 12: Роды". В Bocking AD, Harding R (ред.). Рост и развитие плода . Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. стр. 241–266. ISBN 978-0-521-64543-0.
  28. ^ Jones SA, Brooks AN, Challis JR (апрель 1989). «Стероиды модулируют выработку кортиколиберина в человеческих плодных оболочках и плаценте». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 68 (4): 825–830. doi :10.1210/jcem-68-4-825. PMID  2537843.
  29. ^ Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J (сентябрь 1981 г.). «Характеристика овечьего гипоталамического пептида из 41 остатка, который стимулирует секрецию кортикотропина и бета-эндорфина». Science . 213 (4514): 1394–1397. Bibcode :1981Sci...213.1394V. doi :10.1126/science.6267699. PMID  6267699.
  30. ^ Chrousos GP, Schuermeyer TH, Doppman J, Oldfield EH, Schulte HM, Gold PW и др. (март 1985 г.). «Конференция НИЗ. Клиническое применение кортикотропин-рилизинг-фактора». Анналы внутренней медицины . 102 (3): 344–358. дои : 10.7326/0003-4819-102-3-344. ПМИД  2982307.
  31. ^ Seasholtz AF, Valverde RA, Denver RJ (октябрь 2002 г.). «Кортикотропин-рилизинг-гормон-связывающий белок: биохимия и функция от рыб до млекопитающих». Журнал эндокринологии . 175 (1): 89–97. doi : 10.1677/joe.0.1750089 . PMID  12379493.
  32. ^ De Groef B, Van der Geyten S, Darras VM, Kühn ER (март 2006 г.). «Роль кортиколиберина как тиреолиберина у позвоночных, не относящихся к млекопитающим». Общая и сравнительная эндокринология . 146 (1): 62–68. doi :10.1016/j.ygcen.2005.10.014. PMID  16337947.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки