Латеральный гипоталамус ( ЛГ ), также называемый латеральной гипоталамической областью ( ЛГ ), [1] содержит первичное орексинергическое ядро внутри гипоталамуса , которое широко проецируется по всей нервной системе ; [2] эта система нейронов опосредует ряд когнитивных и физических процессов, таких как стимулирование пищевого поведения и возбуждения, снижение восприятия боли и регулирование температуры тела , пищеварительных функций и артериального давления, среди многих других. [2] [3] [4] Клинически значимые расстройства, которые включают дисфункции орексинергической проекционной системы, включают нарколепсию , нарушения моторики или функциональные желудочно-кишечные расстройства, включающие висцеральную гиперчувствительность (например, синдром раздраженного кишечника ), [3] [5] и расстройства пищевого поведения. [6]
Нейротрансмиттер глутамат и эндоканнабиноиды (например, анандамид ) и орексиновые нейропептиды орексин-A и орексин-B являются основными сигнальными нейрохимикатами в орексиновых нейронах; [3] [4] [7] нейрохимикатами , специфичными для определенного пути, являются ГАМК , меланин-концентрирующий гормон , ноцицептин , глюкоза , динорфиновые пептиды и регулирующие аппетит пептидные гормоны лептин и грелин , среди прочих. [3] [8] Примечательно, что каннабиноидный рецептор 1 (CB1) локализован на орексинергических проекционных нейронах в латеральном гипоталамусе и многих выходных структурах, [4] [7] где рецепторы CB1 и орексинового рецептора 1 (OX1) образуют гетеродимер рецептора CB1–OX1 . [4] [9] [10]
Орексинергические проекции от латерального гипоталамуса иннервируют всю остальную часть гипоталамуса , с надежными проекциями в задний гипоталамус , туберомаммиллярное ядро ( ядро проекции гистамина ), дугообразное ядро и паравентрикулярное гипоталамическое ядро . [2] [3] В дополнение к гистаминергическому ядру орексиновая система также проецируется на вентральное ядро покрышки , дофаминовое ядро, норадренергическое ядро голубого пятна , серотонинергические ядра шва , а также холинергическое ядро педункулопонтийного моста и латеродорсальное ядро покрышки . [2] [8] Гистаминергические, дофаминергические, серотонинергические, норадренергические и холинергические ядра, на которые проецируются латеральные гипоталамические орексиновые нейроны, составляют основные компоненты восходящей ретикулярной активирующей системы . [13]
Другие выходные регионы включают: вентромедиальный гипоталамус , медиальное и латеральное септальные ядра , центральную медиальную миндалину , zona incerta , околоводопроводное серое вещество , латеральную часть поводка , диагональную полосу , безымянную субстанцию (содержит базальное ядро ), терминальную полоску , префронтальную кору , различные подструктуры ствола мозга , включая ростральный вентромедиальный продолговатый мозг , ростральный вентролатеральный продолговатый мозг , ambiguus nucleus , одиночное ядро , спинальное тройничное ядро , центр мочеиспускания моста , вентральную дыхательную группу и дыхательную группу моста ), area postrema и дорсальное ядро блуждающего нерва . [3] [8]
Каннабиноидный рецептор 1 (CB1) локализуется на орексинергических проекционных нейронах в латеральном гипоталамусе и многих выходных структурах, [4] [7] где рецепторы CB1 и орексинового рецептора 1 (OX1) физически и функционально соединяются, образуя гетеродимер рецептора CB1–OX1 . [4] [9] [10] Существует существенное анатомическое и функциональное совпадение и системное перекрестное взаимодействие между эндоканнабиноидной системой и орексиновой системой в центральной нервной системе . [4]
Через разнообразные выходы орексиновой системы нейроны орексина в латеральном гипоталамусе опосредуют ряд функций. Две из наиболее часто упоминаемых функций пептидов орексина в латеральном гипоталамусе — это стимулирование пищевого поведения и возбуждение (т. е. бодрствование). [3] [6] В более общем плане, орексинергические нейронные проекции латерального гипоталамуса участвуют в терморегуляции , регулировании моторики и функции желудочно-кишечного тракта посредством дорсального ядра блуждающего нерва , уменьшении боли и ноцицепции посредством нескольких выходных структур (например, периакведуктального серого вещества), модулировании вознаграждающего свойства стимулов посредством проекций вентральной области покрышки и других выходных сигналов в системе вознаграждения , регулировании энергетического гомеостаза и нейроэндокринных функций (например, оси HPA , оси HPG и оси HPT ) посредством других гипоталамических выходных сигналов и регулировании висцеральных функций (например, дыхания, кровяного давления и мочеиспускания ) посредством группы структур в стволе мозга, среди прочих функций. [3] [5] [14]
Эндоканнабиноидная система и система орексина опосредуют многие из тех же когнитивных и физических эффектов, и значительное совпадение в их функции и локализации было отмечено в медицинском обзоре 2013 года; [4] гетеродимер рецептора CB1–OX1 производит 100-кратное усиление мощности сигнала ERK-пути , опосредованного рецептором орексина 1. [4] Также были отмечены уникальные функциональные взаимодействия, такие как вызванная OX1 прессорная реакция CB1 в рострально-вентролатеральном отделе продолговатого мозга . [6] [15] [16]
Нарколепсия связана с заметным снижением числа орексинергических проекционных нейронов из латерального гипоталамуса и очень низким уровнем пептидов орексина в спинномозговой жидкости . [17] Это было идентифицировано как механизм, ответственный за симптомы нарколепсии. [17]
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нейроны OX1, которые образуют синапсы с дорсальным ядром блуждающего нерва и частями ствола мозга, могут играть роль в патофизиологии хронической боли и висцеральной гиперчувствительности при функциональных желудочно-кишечных расстройствах . [3] [5]
Орексинергические проекции в ЦНС. Орексиновые нейроны с клеточными телами в латеральной гипоталамической области (LHA) и заднем гипоталамусе (PH) проецируются по всему мозгу (исключая мозжечок) с плотными проекциями на норадренергическое голубое пятно (LC), гистаминергическое туберомамиллярное ядро (TMN), серотонинергические ядра шва, холинергические латеродорсальные и педункулопонтийные ядра (LDT и PPT) и дофаминергическую вентральную область покрышки (VTA). ... Орексиновые нейроны проецируются и активируют моноаминергические и холинергические нейроны, участвующие в поддержании длительного периода «бодрствования». Недостаток орексина вызывает нарколепсию (глава 12). Орексиновые нейроны регулируются периферическими медиаторами, которые несут информацию об энергетическом балансе, включая глюкозу, лептин и грелин. Они также получают входные данные от лимбических структур. Таким образом, орексиновые нейроны способны не только регулировать циклы сна-бодрствования, но и реагировать на значимые сигналы окружающей среды и метаболизма. Соответственно, орексин играет роль в регуляции энергетического гомеостаза, вознаграждения и, возможно, в более общем плане эмоций.
Орексиновые нейроны являются возбуждающими, экспрессируют везикулярный транспортер глутамата VGLUT2 (Rosin et al., 2003), а также вырабатывают динорфин... Анальгетические свойства пептидов орексина хорошо известны... Участие орексина в возникновении боли также подтверждается клиническими наблюдениями, которые показали, что существует связь между изменениями в рецепторах Ox и головными болями (см. ниже) (Rainero et al., 2004), а недавнее многоцентровое исследование случай-контроль показало, что хроническая боль чаще встречается у пациентов с нарколепсией с катаплексией, чем в контрольной группе... Также было обнаружено, что орексиновая система влияет на висцеральные функции, в дополнение к ее роли в энергетическом гомеостазе и эндокринной функции, упомянутой ранее. ... орексин возбуждает нейроны MCH (van den Pol et al., 2004) и ингибирует вентральные медиальные гипоталамические (VMH) глюкорецепторы, что усиливает пищевое поведение (Shiraishi et al., 2000). Более того, недавнее исследование показало, что area postrema и ядро tractus solitarius (NTS) необходимы для гиперфагии, опосредованной орексином ... Однако внутривенные инъекции орексина-A не оказывают влияния на симпатическую активность (Matsumura et al., 2001), что позволяет предположить, что сердечные эффекты орексина опосредуются центрально. Микроинъекции орексина-А в рострально-вентролатеральную часть продолговатого мозга (Хуан и др., 2010) или рострально-вентромедиальную часть продолговатого мозга (Сириелло и де Оливейра, 2003) неизменно вызывают возбуждающие реакции сердечно-сосудистой системы посредством активации рецепторов OX1 и OX2 (Хуан и др., 2010).
Однако было показано, что сигнализация орексина-А в ядре ambiguus (NA) (de Oliveira и Ciriello, 2003) и субфорникальном органе (Smith et al., 2007) вызывает реакцию брадикардии... Более того, активация рецепторов OX1 в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва приводит к облегчению активности вагального панкреатического эфферентного нерва (Wu et al., 2004), стимулируя экзокринную секрецию поджелудочной железы (Miyasaka et al., 2002). Введение орексина-А, в частности, увеличивает дуоденальную секрецию у нормально сытых, но не у голодных животных, за счет эффекта, который не зависит от холинергических путей (Flemstrom et al., 2003; Bengtsson et al., 2007). Кроме того, орексин-А может изменять моторику желудочно-кишечного тракта, включая опорожнение желудка, межпищеварительную моторику желудка (Naslund et al., 2002; Ehrstrom et al., 2005a,b2005b; Bulbul et al., 2010) и перистальтику кишечника (Satoh et al., 2006), а также моторику толстой кишки...
Присутствие орексина-А и его рецепторов было показано в почках и моче человека... Эти выводы подтверждаются результатами физиологических исследований, которые продемонстрировали, что орексин-А участвует в тазово-уретральном рефлексе (Пэн и др., 2008) и рефлексе мочеиспускания.
Прямое взаимодействие CB1-HcrtR1 было впервые предложено в 2003 г. (Hilairet et al., 2003). Действительно, 100-кратное увеличение эффективности гипокретина-1 для активации сигнализации ERK наблюдалось при совместной экспрессии CB1 и HcrtR1 ... В этом исследовании сообщалось о более высокой эффективности гипокретина-1 для регуляции гетеромера CB1-HcrtR1 по сравнению с гомомером HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Эти данные обеспечивают однозначную идентификацию гетеромеризации CB1-HcrtR1, которая имеет существенное функциональное влияние. ... Существование перекрестных помех между гипокретинэргической и эндоканнабиноидной системами убедительно подтверждается их частично перекрывающимся анатомическим распределением и общей ролью в нескольких физиологических и патологических процессах. Однако мало что известно о механизмах, лежащих в основе этого взаимодействия.
Что касается желудочно-кишечных функций, орексин-A действует центрально, регулируя желудочно-кишечные функции, такие как желудочная и панкреатическая секреция, а также желудочно-кишечная моторика. ... Однако мало что известно о роли центрального орексина в висцеральной чувствительности. ... Эти результаты впервые предполагают, что орексин-A специфически действует центрально в мозге, усиливая антиноцицептивную реакцию на растяжение толстой кишки. Мы также предполагаем, что эндогенный орексин-А действительно опосредует антиноцицептивное действие морфина на висцеральную чувствительность через рецепторы орексина 1. Все эти данные могут указывать на то, что мозговой орексин играет роль в патофизиологии функциональных желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, поскольку считается, что висцеральная гиперчувствительность кишечника играет жизненно важную роль в этих заболеваниях.
Орексины способствуют как возбуждению, так и потреблению пищи (Sweet et al., 1999). ... Орексин-А также влияет на температуру тела. Фактически, введение орексина-А через ICV вызывает увеличение частоты импульсации симпатических нервов в BAT, что сопровождается повышением температуры BAT и толстой кишки (Monda et al., 2001).
CB1 присутствует в нейронах энтеральной нервной системы и в сенсорных окончаниях блуждающих и спинальных нейронов в желудочно-кишечном тракте (Massa et al., 2005). Показано, что активация CB1 модулирует обработку питательных веществ, такую как желудочная секреция, опорожнение желудка и моторика кишечника. ... Показано, что CB1 локализуется совместно с нейропептидом, ингибирующим потребление пищи, кортиколиберином, в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, и с двумя орексигенными пептидами, меланинконцентрирующим гормоном в латеральном гипоталамусе и с пре-про-орексином в вентромедиальном гипоталамусе (Inui, 1999; Horvath, 2003). У мышей с нокаутом CB1 (KO) наблюдались более высокие уровни мРНК CRH, что позволяет предположить, что гипоталамические рецепторы EC участвуют в энергетическом балансе и могут опосредовать потребление пищи (Cota et al., 2003). ... ECS работает через множество анорексигенных и орексигенных путей, в которых задействованы грелин, лептин, адипонектин, эндогенные опиоиды и кортиколиберины (Viveros et al., 2008).
Было высказано предположение, что димеризация OX1–CB1 сильно усиливает сигнализацию рецептора орексина, но вероятное объяснение потенцирования сигнала, вместо этого, предлагается способностью сигнализации рецептора OX1 производить 2-арахидоноилглицерин, лиганд рецептора CB1, и последующую совместную сигнализацию рецепторов (Haj-Dahmane и Shen, 2005; Turunen и др., 2012; Jäntti и др., 2013). Однако это не исключает димеризацию.
Подтипы рецепторов орексина легко образуют гомо- и гетеро(ди)меры, о чем свидетельствуют значительные сигналы BRET. Рецепторы CB1 образуют гомодимеры, и они также гетеродимеризуются с обоими рецепторами орексина. ... В заключение следует отметить, что рецепторы орексина имеют значительную склонность к образованию гомо- и гетероди-/олигомерных комплексов. Однако неясно, влияет ли это на их сигнализацию. Поскольку рецепторы орексина эффективно передают сигналы посредством продукции эндоканнабиноидов рецепторам CB1, димеризация может быть эффективным способом формирования сигнальных комплексов с оптимальными концентрациями каннабиноидов, доступными для каннабиноидных рецепторов.
RAS представляет собой сложную структуру, состоящую из нескольких различных цепей, включая четыре моноаминергических пути... Норадреналиновый путь берет начало из голубого пятна (LC) и связанных с ним ядер ствола мозга; серотонинергические нейроны также берут начало из ядер шва в стволе мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной области покрышки (VTA); а гистаминергический путь берет начало из нейронов в туберомаммиллярном ядре (TMN) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в Главе 6, эти нейроны широко проецируются по всему мозгу из ограниченных скоплений клеточных тел. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин имеют сложные модуляторные функции и, в целом, способствуют бодрствованию. PT в стволе мозга также является важным компонентом ARAS. Активность PT холинергических нейронов (клеток REM-on) способствует быстрому сну. Во время бодрствования REM-on клетки ингибируются подмножеством норадреналиновых и серотониновых нейронов ARAS, называемых REM-off клетками. ... Орексиновые нейроны расположены в латеральном гипоталамусе. Они организованы широко проецирующим образом, во многом подобно моноаминам (глава 6), и иннервируют все компоненты ARAS. Они возбуждают REM-off моноаминергические нейроны во время бодрствования и PT-холинергические нейроны во время REM-сна. Они ингибируются нейронами VLPO во время NREM-сна.
В этом обзоре мы сосредоточимся на роли орексина в кардио-респираторных функциях и его потенциальной связи с гипертонией. ... центральный хеморефлекс может быть причинной связью с повышенным SNA и ABP у SHR. Модуляция системы орексина может быть потенциальной целью при лечении некоторых форм гипертонии.
рецептора орексина 1 (OX1R) участвует в модуляции питания каннабиноидным рецептором 1 (CB1R). Кроме того, наши исследования установили зависимость центрального прессорного ответа, опосредованного CB1R, от фосфорилирования нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) и внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1/2 (ERK1/2) в RVLM. Мы проверили новую гипотезу о том, что сигнализация ствола мозга орексина-A/OX1R играет ключевую роль в центральном прессорном ответе, опосредованном CB1R. Наши результаты иммунофлуоресценции с множественной маркировкой выявили совместную локализацию CB1R, OX1R и пептида орексина-A в области C1 рострально-вентролатерального продолговатого мозга (RVLM). Активация центрального CB1R после интрацистернального (ic) WIN55,212–2 (15 мкг/крыса) у сознательных крыс вызвала значительное повышение АД и уровня орексина-A в нейронной ткани RVLM. Дополнительные исследования установили причинную роль орексина-А в центральном прессорном ответе, опосредованном CB1R.
Большинство случаев нарколепсии у людей не связаны с мутациями в генах, кодирующих орексиновые пептиды или рецепторы, но связаны со значительно сниженными, часто неопределяемыми, уровнями орексина в спинномозговой жидкости и тканях мозга. Вместе, связь нарколепсии с аллелями HLA, ее пиковая и минимальная заболеваемость среди тех, кто родился в марте и сентябре соответственно (что предполагает влияние окружающей среды в фетальный или перинатальный период), и потеря орексиновых нейронов поднимают интересную возможность того, что нарколепсия может быть вызвана аутоиммунным опосредованным разрушением этих нейронов по аналогии с аутоиммунным разрушением инсулин-секретирующих β-островковых клеток при диабете I типа. Поиск низкомолекулярных агонистов рецепторов орексина продолжается и может привести к лечению нарколепсии.