Нарколепсия — хроническое неврологическое расстройство , характеризующееся снижением способности регулировать циклы сна и бодрствования . [1] Симптомы часто включают периоды чрезмерной дневной сонливости и короткие эпизоды непроизвольного сна. [1] Доказано , что нарколепсия в сочетании с катаплексией является аутоиммунным заболеванием . [3] Эти переживания катаплексии могут быть вызваны сильными эмоциями. Реже могут наблюдаться яркие галлюцинации или невозможность двигаться ( сонный паралич ) во время засыпания или пробуждения. Люди с нарколепсией, как правило, спят примерно такое же количество часов в день, как и люди без нее, но качество сна имеет тенденцию ухудшаться. [1]
Нарколепсия представляет собой клинический синдром гипоталамического расстройства [4] , но точная причина нарколепсии неизвестна, возможно, ее причин несколько. [5] В 10% случаев заболевание имеет семейный анамнез. Часто у заболевших наблюдаются низкие уровни нейропептида орексина , что может быть связано с аутоиммунным заболеванием, вызванным у генетически предрасположенных лиц инфекцией гриппа H1N1 . [6] В редких случаях нарколепсия может быть вызвана черепно-мозговой травмой, опухолями или другими заболеваниями, поражающими части мозга, которые регулируют бодрствование или быстрый сон . Диагноз обычно основывается на симптомах и исследованиях сна после исключения других потенциальных причин. Чрезмерная дневная сонливость также может быть вызвана другими расстройствами сна , такими как апноэ во сне , большое депрессивное расстройство , анемия , сердечная недостаточность , употребление алкоголя и недостаток сна. Сопутствующая катаплексия может быть ошибочно принята за судороги . [1]
Хотя лечения не существует, ряд изменений образа жизни и лекарств могут помочь. Изменения в образе жизни включают регулярный короткий сон и соблюдение гигиены сна . Используемые лекарства включают модафинил , оксибат натрия и метилфенидат . Хотя на начальном этапе они эффективны, со временем может развиться толерантность к преимуществам. Трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут улучшить катаплексию. [1]
Оценки частоты варьируются от 0,2 до 600 на 100 000 человек в разных странах. [2] Заболевание часто начинается в детстве, причем в равной степени страдают как мужчины, так и женщины. Нелеченая нарколепсия увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий и падений . [1]
Нарколепсия обычно возникает в период от раннего детства до 50 лет, чаще всего от 15 до 36 лет. Однако он также может редко появляться за пределами этого диапазона. [7]
Существует две основные характеристики нарколепсии: чрезмерная дневная сонливость и аномальный быстрый сон . [8] Чрезмерная дневная сонливость возникает даже после достаточного ночного сна. Человек с нарколепсией, скорее всего, станет сонливым или заснет, часто в неподходящее или неподходящее время и в неподходящем месте, или просто будет очень уставать в течение дня. Нарколептики могут быть не в состоянии испытать тот восстановительный глубокий сон, который испытывают здоровые люди, из-за аномальной регуляции быстрого сна – они не «спят». Нарколептики обычно имеют более высокую плотность быстрого сна, чем ненарколептики, но также испытывают больше быстрого сна без атонии . [9] Многие нарколептики имеют достаточный быстрый сон, но не чувствуют себя отдохнувшими или бодрыми в течение дня. [10] Это может означать, что вы проживаете всю свою жизнь в состоянии постоянного лишения сна. [ нужна медицинская ссылка ]
Чрезмерная сонливость может различаться по степени тяжести и чаще всего проявляется в монотонных ситуациях, не требующих особого взаимодействия. [10] Дневной сон может произойти без предупреждения и может быть физически непреодолимым. Такой сон может происходить несколько раз в день. Обычно они освежают, но только на несколько часов или меньше. Яркие сны могут возникать регулярно, даже во время очень короткого сна. Сонливость может сохраняться в течение длительных периодов времени или оставаться постоянной. Кроме того, ночной сон может быть фрагментарным, с частыми пробуждениями. Вторым выраженным симптомом нарколепсии является нарушение фазы быстрого сна. Нарколептики уникальны тем, что они входят в фазу быстрого сна в начале сна, даже во время сна в течение дня. [8]
Классическими симптомами расстройства, часто называемого «тетрадой нарколепсии», являются катаплексия , сонный паралич , гипнагогические галлюцинации и чрезмерная дневная сонливость. [11] Другие симптомы могут включать автоматическое поведение и ночное бодрствование. [8] [12] [13] Эти симптомы могут возникать не у всех людей с нарколепсией.
В большинстве случаев первым симптомом нарколепсии является чрезмерная и непреодолимая сонливость в дневное время. Другие симптомы могут начаться отдельно или в сочетании через несколько месяцев или лет после начала дневного сна. Существуют широкие различия в развитии, тяжести и порядке появления катаплексии, сонного паралича и гипнагогических галлюцинаций у отдельных людей. Лишь от 20 до 25 процентов людей с нарколепсией испытывают все четыре симптома. Чрезмерная дневная сонливость обычно сохраняется на протяжении всей жизни, но сонный паралич и гипнагогические галлюцинации могут не проявляться.
Многие люди, страдающие нарколепсией, также страдают бессонницей в течение длительных периодов времени. Чрезмерная дневная сонливость и катаплексия часто становятся достаточно серьезными, чтобы вызвать серьезные проблемы в социальной, личной и профессиональной жизни человека. Обычно, когда человек бодрствует, мозговые волны имеют регулярный ритм. Когда человек впервые засыпает, мозговые волны становятся медленнее и менее регулярными, это называется сном с медленным движением глаз ( NREM ). Примерно через полтора часа медленного сна мозговые волны снова начинают проявлять более активный режим, называемый быстрым сном (сон с быстрым движением глаз), когда происходит большинство запоминающихся сновидений . В сочетании с волнами, наблюдаемыми на ЭЭГ во время быстрого сна, присутствует мышечная атония, называемая атонией быстрого сна . [ нужна медицинская ссылка ]
При нарколепсии порядок и продолжительность периодов медленного и быстрого сна нарушаются, при этом быстрый сон возникает в начале сна, а не после периода медленного сна. Кроме того, некоторые аспекты быстрого сна, которые обычно возникают только во время сна, такие как отсутствие мышечного контроля, сонный паралич и яркие сновидения, возникают в другое время у людей с нарколепсией. Например, отсутствие мышечного контроля может возникнуть во время бодрствования при эпизоде катаплексии; говорят, что во время бодрствования возникает быстрая атония. Сонный паралич и яркие сны могут возникнуть во время засыпания или пробуждения. Проще говоря, мозг не проходит через обычные стадии дремоты и глубокого сна, а сразу переходит в фазу быстрого сна (и выходит из нее). [ нужна медицинская ссылка ]
Как следствие, ночной сон не включает в себя столько глубокого сна, поэтому мозг пытается «наверстать упущенное» в течение дня, отсюда и чрезмерная дневная сонливость. Люди с нарколепсией могут заметно заснуть в непредсказуемые моменты (такие движения, как покачивание головой, являются обычным явлением). Люди с нарколепсией быстро впадают в очень глубокий сон, внезапно просыпаются и при этом могут быть дезориентированы (головокружение – обычное явление). Им снятся очень яркие сны, которые они часто помнят в мельчайших подробностях. Люди с нарколепсией могут видеть сны, даже если они засыпают всего на несколько секунд. Известно, что помимо ярких сновидений у людей, страдающих нарколепсией, перед засыпанием или перед пробуждением возникают звуковые или зрительные галлюцинации . [16]
Нарколептики могут набрать лишний вес ; дети могут набрать от 20 до 40 фунтов (от 9,1 до 18,1 кг), когда у них впервые развивается нарколепсия; у взрослых индекс массы тела примерно на 15% выше среднего. [17] [18]
Точная причина нарколепсии неизвестна, и она может быть вызвана несколькими различными факторами. [1] [5] Механизм включает потерю орексин -высвобождающих нейронов в латеральном гипоталамусе (около 70 000 нейронов [19] ). [20] [21]
Некоторые исследования показали, что люди с нарколепсией 1 типа (нарколепсией с катаплексией) имеют более низкий уровень орексина (гипокретина), химического вещества, способствующего регуляции бодрствования и быстрого сна. [22] Он также действует как нейромедиатор, позволяющий нервным клеткам общаться. [7]
В 10% случаев заболевание имеет семейный анамнез. Семейный анамнез чаще встречается при нарколепсии с катаплексией. [1] Существует сильная связь с некоторыми генетическими вариантами, [20] которые могут сделать Т-клетки чувствительными к реакции на нейроны, высвобождающие орексин ( аутоиммунитет ) [23] после стимуляции инфекцией гриппа H1N1. [6] Помимо генетических факторов, низкие уровни пептидов орексина коррелируют с историей инфекции, диетой, контактом с токсинами, такими как пестициды, и травмами головного мозга из-за травмы головы, опухолей головного мозга или инсультов. [8] [20]
Первичный генетический фактор, который играет решающую роль в развитии нарколепсии, включает область хромосомы 6 , известную как комплекс человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [20] [24] Специфические вариации генов HLA тесно коррелируют с наличием нарколепсии (HLA DQB1*06:02, часто в сочетании с HLA DRB1*15:01); [20] однако эти изменения не являются обязательными для возникновения этого состояния и иногда встречаются у людей без нарколепсии. [20] [25] Считается, что эти генетические вариации в комплексе HLA увеличивают риск аутоиммунного ответа на высвобождающие орексин нейроны в латеральном гипоталамусе . [20] [21] [25]
Аллель HLA-DQB1*06:02 человеческого гена HLA-DQB1 был обнаружен у более чем 90% людей с нарколепсией, а аллели других генов HLA , таких как HLA-DQA1*01:02 , были связаны. Исследование 2009 года выявило сильную связь с полиморфизмом в локусе гена TRAC ( идентификаторы dbSNP rs1154155, rs12587781 и rs1263646). [19] В обзорной статье 2013 года сообщалось о дополнительных, но более слабых связях с локусами генов TNFSF4 (rs7553711), катепсина H (rs34593439) и P2RY11 - DNMT1 (rs2305795). [26] Другой локус гена , связанный с нарколепсией, — EIF3G (rs3826784). [27]
Нарколепсия 1 типа вызвана потерей нейронов гипокретина/орексина . Было продемонстрировано, что Т-клетки перекрестно реагируют как на конкретную часть белка гемагглютинина гриппа пандемического гриппа H1N1 2009, так и на амидированные концевые концы секретируемых пептидов гипокретина. [6]
Гены, связанные с нарколепсией, маркируют конкретный гетеродимер HLA (DQ0602), участвующий в презентации этих антигенов, и модулируют экспрессию специфических сегментов рецепторов Т-клеток (TRAJ24 и TRBV4-2), участвующих в распознавании этих антигенов рецептором Т-клеток, что указывает на причинно-следственную связь. [6]
Связь между вакциной против гриппа H1N1 компании GlaxoSmithKline Pandemrix и нарколепсией была обнаружена как у детей, так и у взрослых. [28] В 2010 году Национальный институт здравоохранения и социального обеспечения Финляндии рекомендовал приостановить вакцинацию Пандемриксом до проведения дальнейшего расследования нарколепсии. [29] [30] В 2018 году было продемонстрировано, что Т-клетки, стимулированные Пандемриксом, перекрестно реагируют посредством молекулярной мимикрии с частью пептида гипокретина, потеря которого связана с нарколепсией I типа. [6]
Орексин, также известный как гипокретин, представляет собой нейропептид , который действует в мозге, регулируя аппетит и бодрствование, а также ряд других когнитивных и физиологических процессов. [20] [31] [32] Потеря этих нейронов, продуцирующих орексин, вызывает нарколепсию, и у большинства людей с нарколепсией количество этих нейронов в мозгу снижено. [20] [21] [25] Селективное разрушение нейронов HCRT/OX с сохранением близлежащих структур предполагает высокоспецифичную аутоиммунную патофизиологию. [33] Цереброспинальная жидкость HCRT-1/OX-A не обнаруживается у 95% пациентов с нарколепсией 1 типа. [33]
Система, регулирующая сон, пробуждение и переходы между этими состояниями у человека, состоит из трех взаимосвязанных подсистем: проекций орексина из латерального гипоталамуса , ретикулярной активирующей системы и вентролатерального преоптического ядра . [21] У нарколептиков все эти системы связаны с нарушениями из-за значительного уменьшения количества гипоталамических проекционных нейронов орексина и значительно меньшего количества нейропептидов орексина в спинномозговой жидкости и нервной ткани по сравнению с лицами, не страдающими нарколепсией. [21] Люди с нарколепсией обычно испытывают фазу быстрого сна в течение пяти минут после засыпания, в то время как люди, у которых нет нарколепсии (если только они не испытывают значительного лишения сна) [34] , не испытывают фазы быстрого сна до тех пор, пока не пройдет период медленноволновой фазы. сон , который длится примерно первый час цикла сна. [1]
Нейронный контроль нормальных состояний сна и связь с нарколепсией понятны лишь частично. У людей нарколептический сон характеризуется тенденцией резкого перехода от состояния бодрствования к быстрому сну с небольшим промежуточным периодом медленного сна или вообще без него . Изменения моторной и проприоцептивной систем во время быстрого сна изучались как на моделях человека, так и животных. Во время нормального быстрого сна гиперполяризация альфа-мотонейронов спинного мозга и ствола мозга вызывает почти полную атонию скелетных мышц через тормозной нисходящий ретикулоспинальный путь. Ацетилхолин может быть одним из нейротрансмиттеров , участвующих в этом пути. При нарколепсии рефлекторное торможение двигательной системы, наблюдаемое при катаплексии, имеет черты, обычно наблюдаемые только при нормальном фазе быстрого сна. [1]
В третьем издании Международной классификации расстройств сна (ICSD-3) проводится различие между нарколепсией с катаплексией (тип 1) и нарколепсией без катаплексии (тип 2), а в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5) ) использует диагноз нарколепсии только для обозначения нарколепсии 1 типа. В DSM-5 нарколепсия без катаплексии относится к расстройству гиперсомнолентности. [35] В последнем издании Международной классификации болезней , МКБ-11, в настоящее время выделяются три типа нарколепсии: нарколепсия 1-го типа, нарколепсия 2-го типа и неуточненная нарколепсия. [36]
Диагностические критерии ICSD-3 предполагают, что при обоих подтипах нарколепсии человек должен испытывать «ежедневные периоды неудержимой потребности во сне или дневные провалы в сон». [35] Этот симптом должен длиться не менее трех месяцев. Для постановки диагноза нарколепсии 1 типа у человека должна наблюдаться либо катаплексия, средняя латентность сна менее 8 минут и два или более периодов быстрого сна (SOREMP), либо концентрация гипокретина-1 менее 110 пг/мл. [35] Для диагностики нарколепсии 2 типа требуется средняя латентность сна менее 8 минут, два или более SOREMP и концентрация гипокретина-1 более 110 пг/мл. Кроме того, гиперсонливость и латентность сна не могут быть лучше объяснены другими причинами. [35]
Критерии нарколепсии DSM-5 требуют, чтобы у человека наблюдались повторяющиеся периоды «непреодолимой потребности во сне, впадении в сон или дремоте» по крайней мере три раза в неделю в течение трех месяцев. [35] У человека также должно наблюдаться одно из следующих состояний: катаплексия, концентрация гипокретина-1 менее 110 пг/мл, латентность быстрого сна менее 15 минут или множественный тест на латентность сна (MSLT), показывающий латентность сна менее более 8 минут и двух или более SOREMP. [35] Для постановки диагноза гиперсомнолентного расстройства у человека должна наблюдаться чрезмерная сонливость, несмотря на по крайней мере 7 часов сна, а также либо повторяющиеся провалы в дневной сон, либо невосстанавливающие эпизоды сна продолжительностью 9 или более часов, либо трудности с бодрствованием после пробуждения. Кроме того, повышенная сонливость должна возникать не реже трех раз в неделю в течение трех месяцев и сопровождаться значительным дистрессом или ухудшением состояния. Это также не может быть объяснено другим расстройством сна, сопутствующими психическими или медицинскими расстройствами или приемом лекарств. [37]
Диагностика относительно проста, когда присутствуют все симптомы нарколепсии, но если приступы сна изолированы и катаплексия легкая или отсутствует, постановка диагноза затруднена. Три теста, которые обычно используются при диагностике нарколепсии, — это полисомнография (ПСГ) , тест на множественную латентность сна (MSLT) и шкала сонливости Эпворта (ESS) . Эти тесты обычно проводятся специалистом по сну . [38]
Полисомнография предполагает непрерывную запись мозговых волн во сне, а также ряда нервных и мышечных функций во время ночного сна. При тестировании люди с нарколепсией быстро засыпают, рано входят в фазу быстрого сна и часто могут просыпаться ночью. Полисомнограмма также помогает обнаружить другие возможные нарушения сна, которые могут вызвать сонливость в дневное время. [ нужна цитата ]
Шкала сонливости Эпворта представляет собой краткий опросник, который проводится для определения вероятности наличия расстройств сна, включая нарколепсию. [ нужна цитата ]
Множественный тест на латентность сна проводится после того, как человек проходит исследование ночного сна. Человека будут просить поспать раз в 2 часа, и время, которое ему потребуется на это, будет зафиксировано. Большинство людей засыпают в течение 5–8 минут, а также демонстрируют быстрый сон быстрее, чем люди, не страдающие нарколепсией. [ нужна цитата ]
Измерение уровня орексина в спинномозговой жидкости человека, взятой с помощью спинномозговой пункции, может помочь в диагностике нарколепсии, при этом аномально низкие уровни служат индикатором расстройства. [39] Этот тест может быть полезен, когда результаты MSLT неубедительны или их трудно интерпретировать. [40]
Людям с нарколепсией можно существенно помочь, но в настоящее время их нельзя вылечить. Тем не менее, эта технология существует в ранней форме, например, эксперименты по использованию трансгена препро-орексина посредством редактирования генов восстанавливают нормальную функцию на моделях мышей, заставляя другие нейроны вырабатывать орексин после того, как исходный набор был разрушен, или заменяя отсутствующие орексинергические нейроны гипокретиновым стволом. трансплантация клеток — оба шага в этом направлении для эффективного и постоянного исправления биологии после применения к людям. [41] [42] Кроме того, эффективные идеальные методы, не связанные с редактированием генов, и химические лекарственные методы включают методы лечения гипокретином, такие как будущие лекарства, такие как агонисты гипокретина (такие как данаворекстон ) [43] или замена гипокретина в форме гипокретина 1, вводимого внутривенно ( вводят в вены), интрацистернально (прямая инъекция в мозг) и интраназально (распыление через нос), причем последний имеет низкую эффективность при небольшом количестве, используемом в текущих экспериментах, но может быть эффективен при очень высоких дозах в будущем. . [44] [45]
Могут быть полезны общие стратегии, такие как просвещение людей и семей, гигиена сна и соблюдение режима приема лекарств, а также обсуждение вопросов безопасности, например, водительских прав. Также можно устранить потенциальные побочные эффекты лекарств. [10] Регулярное наблюдение полезно для мониторинга реакции на лечение, для оценки наличия других нарушений сна, таких как обструктивное апноэ во сне, и для обсуждения психосоциальных проблем. [10]
Во многих случаях запланированный регулярный короткий сон может снизить потребность в фармакологическом лечении СЭД, но лишь на короткое время улучшить симптомы. 120-минутный сон улучшил бодрость человека на 3 часа, тогда как 15-минутный сон не принес никакой пользы. [46] Дневной сон не заменяет ночной сон. Постоянное общение между медицинским работником, человеком и членами его семьи важно для оптимального лечения нарколепсии.
Основным лечением чрезмерной дневной сонливости при нарколепсии являются стимуляторы центральной нервной системы, такие как метилфенидат , амфетамин , декстроамфетамин , модафинил и армодафинил . В конце 2007 года FDA выпустило предупреждение о серьезных побочных реакциях кожи на модафинил . [47] Ранее использовался пемолин , но он был отменен из-за токсичности. [48]
Еще один используемый препарат — атомоксетин , нестимулятор и ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI), который не вызывает привыкания или рекреационного эффекта. [48] Другие NRI, такие как вилоксазин и ребоксетин , также использовались при лечении нарколепсии. [48] Дополнительные сопутствующие лекарства включают мазиндол и селегилин . [48]
Еще одним одобренным FDA вариантом лечения нарколепсии является оксибат натрия , [49] также известный как гамма-гидроксибутират натрия (ГОМК). Его можно использовать при катаплексии , связанной с нарколепсией, и чрезмерной дневной сонливости , связанной с нарколепсией. [49] [50] [10] [51] Несколько исследований также показали, что оксибат натрия эффективен при лечении катаплексии. [10]
Солриамфетол — новая молекула, показанная при нарколепсии 1 и 2 типа. [52] Солриамфетол действует путем ингибирования обратного захвата моноаминов посредством взаимодействия как с переносчиком дофамина, так и с переносчиком норадреналина. Этот механизм отличается от механизма действия агентов, способствующих бодрствованию, модафинила и армодафинила. Считается, что они связываются в первую очередь с транспортером дофамина, ингибируя обратный захват дофамина. Солриамфетол также отличается от амфетаминов тем, что не способствует высвобождению норадреналина в головном мозге. [53]
Нарколепсию иногда лечат селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и трициклическими антидепрессантами , такими как кломипрамин , имипрамин или протриптилин , а также другими препаратами, подавляющими быстрый сон. [54] Венлафаксин , антидепрессант, который блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, показал свою эффективность в лечении симптомов катаплексии, [55] но имеет заметные побочные эффекты, включая нарушение сна. [56] Класс антидепрессантов используется в основном для лечения катаплексии; для людей с нарколепсией без катаплексии они обычно не используются. [57]
Смотрите также: Нарколепсия в педиатрии.
Общие поведенческие методы лечения детской нарколепсии включают улучшение гигиены сна, регулярный сон и физические упражнения. [58]
Многие лекарства используются при лечении взрослых и могут быть использованы для лечения детей. Эти лекарства включают стимуляторы центральной нервной системы, такие как метилфенидат, модафинил, амфетамин и декстроамфетамин. [59] Другие лекарства, такие как оксибат натрия [52] или атомоксетин , также могут использоваться для противодействия сонливости. Такие лекарства, как оксибат натрия, венлафаксин , флуоксетин и кломипрамин , могут быть назначены, если у ребенка наблюдается катаплексия. [60]
Оценки частоты варьируются от 0,2 на 100 000 в Израиле до 600 на 100 000 в Японии. [2] Эти различия могут быть связаны с тем, как проводились исследования, или с самими популяциями. [2]
По оценкам, в Соединенных Штатах нарколепсией страдают около 200 000 американцев, но диагноз диагностируется менее чем у 50 000 человек. Распространенность нарколепсии составляет примерно 1 на 2000 человек. [61] Нарколепсию часто путают с депрессией , эпилепсией , побочными эффектами лекарств, плохим сном или употреблением рекреационных наркотиков , что делает вероятным ошибочный диагноз. [ нужна цитата ] Хотя симптомы нарколепсии часто путают с депрессией, между этими двумя расстройствами существует связь. Научные исследования дали неоднозначные результаты по сочетанному развитию депрессии у людей с нарколепсией, поскольку цифры, приведенные в различных исследованиях, составляют от 6% до 50%. [62]
Нарколепсия может возникнуть как у мужчин, так и у женщин в любом возрасте, хотя типичные симптомы появляются в подростковом и молодом возрасте. Диагностика нарколепсии у взрослых происходит примерно с десятилетней задержкой. [18] Были зарегистрированы когнитивные, образовательные, профессиональные и психосоциальные проблемы, связанные с чрезмерной дневной сонливостью при нарколепсии. Особенно разрушительно то, что это происходит в решающие подростковые годы, когда происходит образование, развитие самооценки и выбор профессии. Хотя когнитивные нарушения действительно имеют место, они могут быть лишь отражением чрезмерной дневной сонливости. [63]
В 2015 году сообщалось, что Министерство здравоохранения Великобритании оплачивало лечение оксибатом натрия стоимостью 12 000 фунтов стерлингов в год для 80 человек, которые подают в суд из-за проблем, связанных с использованием вакцины против свиного гриппа Pandemrix . Оксибат натрия недоступен для людей с нарколепсией через Национальную службу здравоохранения . [64]
Термин «нарколепсия» происходит от французского narcolepsie . [65] Французский термин был впервые использован в 1880 году Жаном-Батистом-Эдуардом Желино , который использовал греческое νάρκη ( narkē ), что означает «онемение», и λῆψις ( lepsis ), означающее «нападение». [65]
Еще неизвестно, будут ли антагонисты H3 (т.е. такие соединения, как питолизант , которые способствуют высвобождению молекулы, способствующей бодрствованию, амина гистамина) особенно полезными в качестве агентов, способствующих бодрствованию. [66] Однако в настоящее время использование существует в различных странах, таких как Франция, Великобритания ( NHS по состоянию на сентябрь 2016 г. [67] [68] [69] [70] ) после получения разрешения на продажу от Европейской комиссии по рекомендации Европейское агентство по лекарственным средствам и в США с одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) по состоянию на август 2019 года . [71][обновлять][обновлять]
Учитывая возможную роль гиперактивных рецепторов ГАМК А в первичной гиперсомнии (нарколепсии и идиопатической гиперсомнии), изучаются лекарства, которые могли бы противодействовать этой активности, чтобы проверить их способность улучшать сонливость. В настоящее время к ним относятся кларитромицин и флумазенил . [72] [73]
Флумазенил является единственным антагонистом рецептора ГАМК А , представленным на рынке по состоянию на январь 2013 года, и в настоящее время он производится только в виде препарата для внутривенного введения. Учитывая его фармакологию, исследователи считают его многообещающим препаратом для лечения первичной гиперсомнии. Результаты небольшого двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования были опубликованы в ноябре 2012 года. Это исследование показало, что флумазенил приносит облегчение большинству людей, чья спинномозговая жидкость содержит неизвестный «сомноген», который усиливает функцию рецепторов ГАМК А , делая их более здоровыми. чувствительны к снотворному эффекту ГАМК. Для одного человека ежедневное применение флумазенила в виде пастилок под язык и крема для местного применения доказало свою эффективность в течение нескольких лет. [72] [74] В отчете о случае 2014 года также показано улучшение симптомов первичной гиперсомнии после лечения постоянной подкожной инфузией флумазенила. [75] Первоначально считалось, что поставки дженерика флумазенила слишком малы для удовлетворения потенциального спроса на лечение первичной гиперсомнии. [76] Однако этот дефицит уменьшился, и десятки людей теперь получают лечение флумазенилом не по назначению. [77]
В пробирке было обнаружено, что кларитромицин (антибиотик, одобренный FDA для лечения инфекций) возвращает функцию системы ГАМК к норме у людей с первичной гиперсомнией. Поэтому исследователи лечили нескольких человек с нарколепсией кларитромицином, не указанным в инструкции, и большинство из них почувствовали, что их симптомы улучшились благодаря этому лечению. Чтобы помочь в дальнейшем определить, действительно ли кларитромицин полезен для лечения нарколепсии и идиопатической гиперсомнии, в 2012 году было завершено небольшое двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. [73] « В этом пилотном исследовании кларитромицин улучшал субъективную сонливость. при гиперсомнии, связанной с ГАМК. Необходимы более масштабные и длительные исследования». [78] В 2013 году ретроспективный обзор, оценивающий долгосрочное использование кларитромицина, показал эффективность у большого процента людей с гиперсомнией, связанной с ГАМК. [79] «Важно отметить, что положительный эффект кларитромицина является вторичным по отношению к эффекту, подобному антагонисту бензодиазепинов, а не к его антибиотическим эффектам, и лечение необходимо продолжать». [66]
На животных моделях было показано, что орексин-А ( он же гипокретин-1) сильно способствует бодрствованию, но он не проникает через гематоэнцефалический барьер . Было обнаружено , что препарат первой линии лечения нарколепсии, модафинил , косвенно взаимодействует с системой орексина. Также вероятно, что будет найден и разработан агонист рецепторов орексина для лечения гиперсомнии. [66] Одним из таких агентов, который в настоящее время проходит клинические испытания, является данаворекстон . [80] [81]
Аномально низкие уровни ацилкарнитина наблюдались у людей с нарколепсией. [82] Те же самые низкие уровни были связаны с первичной гиперсомнией в целом в исследованиях на мышах. «Мыши с системным дефицитом карнитина демонстрируют более высокую частоту фрагментированного бодрствования и сна с быстрым движением глаз (REM), а также снижение двигательной активности». Было показано , что введение ацетил-L-карнитина улучшает эти симптомы у мышей. [83] Последующее исследование на людях показало, что люди с нарколепсией, получавшие L-карнитин, проводили меньше времени в дневном сне, чем люди, которым давали плацебо. [84]
Исследования на животных пытаются имитировать заболевание у людей, либо модифицируя рецепторы гипокретина/орексина, либо устраняя этот пептид. [85] Дефицит орексина, вызванный дегенерацией нейронов гипоталамуса, считается одной из причин нарколепсии. [86] Более поздние клинические исследования на животных и людях также показали, что гипокретин участвует и в других функциях, помимо регуляции бодрствования и сна. Эти функции включают в себя вегетативную регуляцию, обработку эмоций, поведение, связанное с обучением с вознаграждением, или энергетический гомеостаз. В исследованиях, в которых концентрацию гипокретина измеряли при различных обстоятельствах, было замечено, что уровни гипокретина повышались при положительных эмоциях, гневе или социальном взаимодействии, но оставались низкими во время сна или во время боли. [87]
Наиболее надежными и действительными моделями на животных являются собаки (собаки-нарколептики) и грызуны (мыши с дефицитом орексина), которые помогли изучить нарколепсию и сосредоточили внимание на роли орексина в этом расстройстве. [86]
Собаки, а также другие виды, такие как кошки или лошади, также могут проявлять спонтанную нарколепсию с симптомами, аналогичными тем, которые наблюдаются у людей. Приступы катаплексии у собак могут сопровождаться частичным или полным коллапсом. [86] Нарколепсия с катаплексией была выявлена у некоторых пород, таких как лабрадор-ретривер или доберман-пинчер, где исследовалась возможность наследования этого заболевания по аутосомно-рецессивному типу. [88] Согласно [85] надежной собачьей моделью нарколепсии могла бы быть модель, в которой нарколептические симптомы являются результатом мутации в гене HCRT 2. Затронутые животные демонстрировали чрезмерную сонливость в дневное время со сниженным состоянием бдительности и тяжелой формой нарколепсии. катаплексия возникала после вкусной еды и общения с владельцами или другими животными. [85]
Мыши, генетически модифицированные без генов орексина, демонстрируют много общего с человеческой нарколепсией. В ночные часы, когда обычно присутствуют мыши, те, у кого не было орексина, демонстрировали мышиную катаплексию и демонстрировали электрическую активность мозга и мышц, аналогичную активности, присутствующей во время быстрого и медленного сна. Эта катаплексия может быть вызвана социальным взаимодействием, движением колес и ультразвуковыми вокализациями. После пробуждения мыши также демонстрируют поведение, соответствующее чрезмерной дневной сонливости. [86]
Мышиные модели также использовались для проверки того, коррелирует ли отсутствие нейронов орексина с нарколепсией. У мышей, чьи нейроны орексина были удалены, наблюдались фрагментация сна, SOREMP и ожирение. [86]
Модели на крысах использовались для демонстрации связи между дефицитом орексина и симптомами нарколепсии. Крысы, потерявшие большую часть своих орексинергических нейронов, демонстрировали множественные SOREMP, а также меньшее количество бодрствования в ночные часы, сокращение латентного периода быстрого сна и короткие периоды катаплексии. [86]
Нарколепсия — неврологическое расстройство, характеризующееся чрезмерной сонливостью в дневное время, катаплексией, гипнагоническими галлюцинациями, снным параличом и нарушением режима ночного сна.
Потеря нейронов орексина открывает интересную возможность того, что нарколепсия может быть вызвана аутоиммунным разрушением этих нейронов по аналогии с аутоиммунным разрушением секретирующих инсулин β-островковых клеток при диабете I типа.
Анальгетические свойства пептидов орексина хорошо известны.
Орексинергические проекции в ЦНС. Нейроны орексина с телами клеток в латеральной области гипоталамуса (LHA) и заднем гипоталамусе (PH) проецируются по всему мозгу (за исключением мозжечка) с плотными проекциями на норадренергическое голубое пятно (LC), гистаминергическое туберомамиллярное ядро (TMN), серотонинергические ядра шва. , холинергические латеродорсальные и педункулопонтинные ядра (LDT и PPT), а также дофаминергическую вентральную область покрышки (VTA).