stringtranslate.com

ММП9

Матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), также известная как коллагеназа IV типа 92 кДа , желатиназа 92 кДа или желатиназа B (GELB), представляет собой матриксин, класс ферментов , принадлежащих к семейству цинк - металлопротеиназ , участвующих в деградации внеклеточный матрикс . У человека ген MMP9 [5] кодирует сигнальный пептид , пропептид , каталитический домен со встроенными тремя повторами домена фибронектина типа II, за которым следует С-концевой гемопексиноподобный домен . [6]

Функция

Белки семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) участвуют в расщеплении внеклеточного матрикса в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие , репродукция , ангиогенез , развитие костей , заживление ран , миграция клеток, обучение и память , а также в патологических процессах. , такие как артрит , внутримозговое кровоизлияние [ 7] и метастазы . [8] Большинство ММП секретируются в виде неактивных пропротеинов , которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназами . Фермент, кодируемый этим геном, разрушает коллагены типов IV и V и другие белки внеклеточного матрикса. [9] Исследования на макак-резусах показывают, что фермент участвует в IL-8 -индуцированной мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников из костного мозга, а исследования на мышах предполагают его роль в ремоделировании опухолевых тканей. [5]

Тромбоспондины , белки межпозвоночных дисков, регулируют взаимодействие с матриксными металлопротеиназами (ММП) 2 и 9, которые являются ключевыми эффекторами ремоделирования внеклеточного матрикса . [10]

Действие нейтрофилов

MMP9, наряду с эластазой, по-видимому, является регуляторным фактором миграции нейтрофилов через базальную мембрану . [11]

MMP9 выполняет несколько важных функций в действии нейтрофилов, таких как разрушение внеклеточного матрикса, активация IL-1β и расщепление нескольких хемокинов . [12] В модели на мышах дефицит MMP9 привел к устойчивости к эндотоксиновому шоку, что позволяет предположить, что MMP9 важна при сепсисе . [13]

Ангиогенез

MMP9 может играть важную роль в ангиогенезе и неоваскуляризации. Например, MMP9, по-видимому, участвует в ремоделировании, связанном с неоваскуляризацией злокачественной глиомы . [14] Он также является ключевым регулятором формирования пластинок роста – как ангиогенеза пластинок роста , так и образования гипертрофических хондроцитов . Модели нокаута MMP9 приводят к задержке апоптоза, васкуляризации и оссификации гипертрофических хондроцитов. [15] Наконец, имеются убедительные доказательства того, что желатиназа B необходима для рекрутирования эндотелиальных стволовых клеток, критического компонента ангиогенеза [16].

Ремонт ран

Уровень экспрессии MMP9 значительно повышается во время заживления респираторного эпителия человека . [17] Используя модель мыши с дефицитом MMP9, было видно, что MMP9 координировало заживление эпителиальных ран, а мыши с дефицитом MMP9 были неспособны удалить фибриногеновый матрикс во время заживления ран. [18] При взаимодействии с TGF-ß1 желатиназа B также стимулирует сокращение коллагена, способствуя закрытию ран. [19]

Состав

ProMMP9 (пропептид (красный), каталитический домен (зеленый) с доменами фибронектина (голубой), с подробностями «цистеинового переключателя» (из записи PDB 1L6J)

MMP9 синтезируется в виде препрофермента из 707 аминокислотных остатков, включая сигнальный пептид из 19 аминокислот , и секретируется в виде неактивной про-MMP. Профермент MMP9 человека состоит из пяти доменов. Аминоконцевой пропептид , цинксвязывающий каталитический домен и карбоксилконцевой гемопексиноподобный домен консервативны. Его первичная структура включает несколько доменных мотивов . Пропептидный домен характеризуется консервативной последовательностью PRCGVPD. Cys в этой последовательности известен как «переключатель цистеина». Он связывает каталитический цинк , поддерживая фермент в неактивном состоянии. [6]

Каталитический домен MMP-9 в комплексе с флуорогенным синтетическим пептидным субстратом. Из записи PDB 4JIJ. [20]

Активация достигается посредством взаимодействующего протеазного каскада с участием плазмина и стромелизина 1 (MMP-3) . Плазмин генерирует активную ММП-3 из своего зимогена. Активная ММП-3 отщепляет пропептид от про-ММП-9 массой 92 кДа, образуя ферментативно активный фермент массой 82 кДа. [21] В активном ферменте субстрат или зонд флуорогенной активности [20] заменяет пропептид в активном центре фермента, где он расщепляется. Каталитический домен содержит два атома цинка и три атома кальция. Каталитический цинк координируется тремя гистидинами консервативного связывающего мотива HEXXHXXGXXH. Другой атом цинка и три атома кальция являются структурными. Консервативный метионин, который образует уникальную структуру «Met-turn», относит MMP9 к метцинцину. [22] Три повтора фибронектина типа II вставлены в каталитический домен, хотя эти домены отсутствуют в большинстве кристаллографических структур MMP9 в комплексе с ингибиторами. Активная форма MMP9 также содержит С-концевой гемопексиноподобный домен. Этот домен имеет эллипсоидную форму и образован четырьмя лопастями β-пропеллера и α-спиралью . Каждое лезвие состоит из четырех антипараллельных β-нитей , расположенных вокруг воронкообразного туннеля, содержащего два иона кальция и два иона хлорида. [23] Домен гемопексина важен для облегчения расщепления тройных спиральных интерстициальных коллагенов. .

Клиническое значение

Было обнаружено, что MMP9 связана с многочисленными патологическими процессами, включая рак, плацентарную малярию, иммунологические и сердечно-сосудистые заболевания.

Артрит

Повышенный уровень MMP9 можно обнаружить при ревматоидном артрите [24] и очаговой ишемии головного мозга. [25]

Рак

Одной из наиболее широко связанных с MMP9 патологий является связь с раком из-за ее роли в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе. Например, его повышенная экспрессия наблюдалась в линии клеток метастатического рака молочной железы. [26] Желатаза B играет центральную роль в прогрессировании опухоли, от ангиогенеза до ремоделирования стромы и, в конечном итоге, метастазирования. [27] Однако из-за его физиологической функции может быть сложно использовать ингибирование желатиназы B в методах лечения рака. Тем не менее, желатиназа B исследовалась при диагностике метастазов опухолей. Установлено, что количество комплексов желатиназы B/тканевых ингибиторов металлопротеиназ увеличивается при раке желудочно-кишечного тракта и гинекологических злокачественных новообразованиях [28].

ММП, такие как ММП9, могут быть вовлечены в развитие некоторых злокачественных новообразований человека, поскольку деградация коллагена IV в базальной мембране и внеклеточном матриксе способствует прогрессированию опухоли, включая инвазию, метастазирование, рост и ангиогенез. [29]

Сердечно-сосудистая система

Уровни MMP9 повышаются по мере прогрессирования идиопатической фибрилляции предсердий . [30]

Было обнаружено, что MMP9 связана с развитием аневризм аорты [31] , а ее разрушение предотвращает развитие аневризм аорты. [32] Доксициклин подавляет рост аневризм аорты на животных моделях за счет ингибирования MMP9, уменьшая воспаление аорты у людей. [33]

Малярия, связанная с беременностью (плацентарная малярия)

Исследование населения Ганы показало, что однонуклеотидный полиморфизм MMP-9 1562 C > T (rs3918242) защищает от плацентарной малярии, что предполагает возможную роль MMP-9 в восприимчивости к малярии. [34]

Сухой глаз

У пациентов с синдромом сухого глаза , особенно с дисфункцией мейбомиевых желез, наблюдаются более высокие уровни MMP-9. [35]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000100985 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017737 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab «Матричная металлопептидаза 9 (желатиназа B, желатиназа 92 кДа, коллагеназа IV типа 92 кДа)» .
  6. ^ аб Нагасе Х, Весснер Дж. Ф. (июль 1999 г.). «Матриксные металлопротеиназы». Журнал биологической химии . 274 (31): 21491–4. дои : 10.1074/jbc.274.31.21491 . ПМИД  10419448.
  7. ^ Ван Дж, Цирка С.Е. (июль 2005 г.). «Нейропротекция путем ингибирования матриксных металлопротеиназ на мышиной модели внутримозгового кровоизлияния». Мозг . 128 (Часть 7): 1622–33. дои : 10.1093/brain/awh489 . ПМИД  15800021.
  8. ^ Вандоорен Дж., Ван ден Стин П.Е., Опденаккер Г. (2013). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9): следующее десятилетие». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 48 (3): 222–72. дои : 10.3109/10409238.2013.770819. PMID  23547785. S2CID  33781725.
  9. ^ Ван ден Стин П.Е., Дюбуа Б., Нелиссен И., Радд П.М., Двек Р.А., Опденаккер Г. (декабрь 2002 г.). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9)». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 37 (6): 375–536. дои : 10.1080/10409230290771546. PMID  12540195. S2CID  35833950.
  10. ^ Хиросе Ю, Тиба К, Карасуги Т, Накадзима М, Кавагути Ю, Миками Ю, Фуруичи Т, Мио Ф, Мияке А, Миямото Т, Одзаки К, Такахаши А, Мизута Х, Кубо Т, Кимура Т, Танака Т, Тояма Ю., Икегава С. (май 2008 г.). «Функциональный полиморфизм THBS2, который влияет на альтернативный сплайсинг и связывание MMP, связан с грыжей поясничного диска». Американский журнал генетики человека . 82 (5): 1122–9. дои : 10.1016/j.ajhg.2008.03.013. ПМК 2427305 . ПМИД  18455130. 
  11. ^ Делькло С., Делакур С., Д'Орто член парламента, Бойер В., Лафума С., Харф А. (март 1996 г.). «Роль желатиназы B и эластазы в миграции полиморфноядерных нейтрофилов человека через базальную мембрану». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 14 (3): 288–95. doi : 10.1165/ajrcmb.14.3.8845180. ПМИД  8845180.
  12. ^ Опденаккер Г., Ван ден Стин П.Е., Дюбуа Б., Нелиссен И., Ван Койли Э., Масуре С., Пруст П., Ван Дамм Дж. (июнь 2001 г.). «Желатиназа B действует как регулятор и эффектор в биологии лейкоцитов». Журнал биологии лейкоцитов . 69 (6): 851–9. дои : 10.1189/jlb.69.6.851 . PMID  11404367. S2CID  15851048.
  13. ^ Дюбуа Б., Старкс С., Пагенштехер А., Оорд Дж.В., Арнольд Б., Опденаккер Г. (август 2002 г.). «Дефицит желатиназы B защищает от эндотоксинового шока». Европейский журнал иммунологии . 32 (8): 2163–71. doi : 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2163::AID-IMMU2163>3.0.CO;2-Q . ПМИД  12209628.
  14. ^ Форсайт П.А., Вонг Х., Лэнг Т.Д., Реукасл Н.Б., Моррис Д.Г., Музик Х., Леко К.Дж., Джонстон Р.Н., Брашер П.М., Сазерленд Г., Эдвардс Д.Р. (апрель 1999 г.). «Желатиназа-А (ММП-2), желатиназа-В (ММП-9) и матриксная металлопротеиназа мембранного типа-1 (МТ1-ММП) участвуют в различных аспектах патофизиологии злокачественных глиом». Британский журнал рака . 79 (11–12): 1828–35. дои : 10.1038/sj.bjc.6690291. ПМЦ 2362801 . ПМИД  10206300. 
  15. ^ Ву Т.Х., Шипли Дж.М., Бергерс Г., Бергер Дж.Э., Хелмс Дж.А., Ханахан Д., Шапиро С.Д., Старший РМ, Верб З. (май 1998 г.). «MMP-9/желатиназа B является ключевым регулятором ангиогенеза ростовой пластинки и апоптоза гипертрофических хондроцитов». Клетка . 93 (3): 411–22. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81169-1. ПМК 2839071 . ПМИД  9590175. 
  16. ^ Хейссиг Б., Хаттори К., Диас С., Фридрих М., Феррис Б., Хакетт Н.Р., Кристал Р.Г., Бесмер П., Лайден Д., Мур М.А., Верб З., Рафии С. (май 2002 г.). «Привлечение стволовых клеток и клеток-предшественников из ниши костного мозга требует опосредованного MMP-9 высвобождения кит-лиганда». Клетка . 109 (5): 625–37. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00754-7. ПМК 2826110 . ПМИД  12062105. 
  17. ^ Бюиссон AC, Зам Дж. М., Полетт М., Пьеро Д., Беллон Дж., Пушель Э., Бирембо П., Турнье Ж. М. (февраль 1996 г.). «Желатиназа B участвует в заживлении ран респираторного эпителия человека in vitro». Журнал клеточной физиологии . 166 (2): 413–26. doi :10.1002/(sici)1097-4652(199602)166:2<413::aid-jcp20>3.0.co;2-a. PMID  8592002. S2CID  24996115.
  18. ^ Мохан Р., Чинтала С.К., Юнг Дж.К., Вильяр В.В., Маккейб Ф., Руссо Л.А., Ли Ю., Маккарти Б.Е., Волленберг К.Р., Шут Дж.В., Ван М., Велгус Х.Г., Шипли Дж.М., Старший РМ, Фини М.Э. (январь 2002 г.). «Матричная металлопротеиназа желатиназа B (MMP-9) координирует и влияет на регенерацию эпителия». Журнал биологической химии . 277 (3): 2065–72. дои : 10.1074/jbc.m107611200 . ПМИД  11689563.
  19. ^ Кобаяши Т., Ким Х., Лю Х, Сугиура Х., Кохьяма Т., Фанг Q, Вэнь FQ, Абэ С., Ван X, Аткинсон Дж. Дж., Шипли Дж. М., Старший РМ, Реннард С. И. (июнь 2014 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 активирует TGF-β и стимулирует сокращение фибробластов коллагеновых гелей». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 306 (11): Л1006-15. дои : 10.1152/ajplung.00015.2014. ПМК 4042193 . ПМИД  24705725. 
  20. ^ ab Транчант I, Вера Л, Чарни Б, Амура М, Кассар Э, Бо Ф, Стура Э.А., Дайв V (март 2014 г.). «Галогеновая связь контролирует селективность субстратных зондов FRET для MMP-9». Химия и биология . 21 (3): 408–13. doi :10.1016/j.chembiol.2014.01.008. ПМИД  24583051.
  21. ^ Рамос-Дезимоун Н., Хан-Дантона Э., Сипли Дж., Нагасе Х., Френч Д.Л., Куигли Дж.П. (май 1999 г.). «Активация матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) посредством сходящегося каскада плазмин / стромелизин-1 усиливает инвазию опухолевых клеток». Журнал биологической химии . 274 (19): 13066–76. дои : 10.1074/jbc.274.19.13066 . ПМИД  10224058.
  22. ^ Боде В., Гомис-Рют FX, Штёклер В. (сентябрь 1993 г.). «Астацины, серрализины, змеиный яд и матриксные металлопротеиназы имеют идентичную среду связывания цинка (HEXXHXXGXXH и Met-turn) и топологию и должны быть сгруппированы в общее семейство, «метцинцины».". Письма FEBS . 331 (1–2): 134–40. doi : 10.1016/0014-5793(93)80312-I. PMID  8405391. S2CID  27244239.
  23. ^ Гомис-Рют FX, Гольке Ю, Бетц М, Кнаупер В, Мерфи Г, Лопес-Отин С, Боде В (декабрь 1996 г.). «Рука помощи коллагеназы-3 (MMP-13): 2.7 Кристаллическая структура ее С-концевого гемопексиноподобного домена». Журнал молекулярной биологии . 264 (3): 556–66. дои : 10.1006/jmbi.1996.0661. ПМИД  8969305.
  24. ^ Грубер Б.Л., Сорби Д., Френч Д.Л., Марчезе М.Дж., Нуово Г.Дж., Кью Р.Р., Арбайт Л.А. (февраль 1996 г.). «Заметно повышенные уровни MMP-9 (желатиназы B) в сыворотке крови при ревматоидном артрите: потенциально полезный лабораторный маркер». Клиническая иммунология и иммунопатология . 78 (2): 161–71. дои : 10.1006/clin.1996.0025. ПМИД  8625558.
  25. ^ Кларк А.В., Крекоски Калифорния, Боу С.С., Чепмен К.Р., Эдвардс Д.Р. (ноябрь 1997 г.). «Повышение активности желатиназы А (ММП-2) и желатиназы В (ММП-9) в мозге человека после фокальной ишемии». Письма по неврологии . 238 (1–2): 53–6. дои : 10.1016/s0304-3940(97)00859-8. PMID  9464653. S2CID  916260.
  26. ^ Морини М, Моттолезе М, Феррари Н, Гиорзо Ф, Буглиони С, Мортарини Р, Нунан ДМ, Натали П.Г., Альбини А (август 2000 г.). «Интегрин альфа-3-бета-1 связан с метастазированием, инвазией и активностью желатиназы B (MMP-9) клеток карциномы молочной железы». Международный журнал рака . 87 (3): 336–42. doi : 10.1002/1097-0215(20000801)87:3<336::aid-ijc5>3.3.co;2-v . ПМИД  10897037.
  27. ^ Фарина А.Р., Маккей А.Р. (январь 2014 г.). «Желатиназа B/MMP-9 в патогенезе и прогрессировании опухолей». Раки . 6 (1): 240–96. дои : 10.3390/cancers6010240 . ПМЦ 3980597 . ПМИД  24473089. 
  28. ^ Цукер С., Лисик Р.М., ДиМассимо Б.И., Зарраби Х.М., Молл У.М., Гримсон Р., Тикл С.П., Дочерти А.Дж. (август 1995 г.). «Плазменный анализ желатиназы B: тканевой ингибитор металлопротеиназных комплексов при раке». Рак . 76 (4): 700–8. doi :10.1002/1097-0142(19950815)76:4<700::aid-cncr2820760426>3.0.co;2-5. PMID  8625169. S2CID  41700819.
  29. ^ Гроблевска М, Севко М, Мрочко Б, Шмитковски М (апрель 2012 г.). «Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (ТИМП) в развитии рака пищевода». Folia Histochemica et Cytobiologica . 50 (1): 12–9. дои : 10.5603/fhc.2012.0002 . ПМИД  22532131.
  30. ^ Ли М, Ян Г, Се Б, Бабу К, Хуан С (февраль 2014 г.). «Изменения уровня матриксной металлопротеиназы-9 при прогрессировании фибрилляции предсердий». Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 224–30. дои : 10.1177/0300060513488514 . ПМИД  24345823.
  31. ^ Ньюман К.М., Огата Ю., Мэлон А.М., Иризарри Э., Ганди Р.Х., Нагасе Х., Тилсон, доктор медицинских наук (август 1994 г.). «Идентификация матриксных металлопротеиназ 3 (стромелизин-1) и 9 (желатиназа B) при аневризме брюшной аорты». Атеросклероз и тромбоз . 14 (8): 1315–20. дои : 10.1161/01.atv.14.8.1315 . ПМИД  8049193.
  32. ^ Пё Р., Ли Дж. К., Шипли Дж. М., Курчи Дж. А., Мао Д., Зипорин С. Дж., Эннис Т. Л., Шапиро С. Д., Старший РМ, Томпсон Р. В. (июнь 2000 г.). «Направленное разрушение гена матриксной металлопротеиназы-9 (желатиназы B) подавляет развитие экспериментальных аневризм брюшной аорты». Журнал клинических исследований . 105 (11): 1641–9. дои : 10.1172/jci8931. ПМК 300851 . ПМИД  10841523. 
  33. ^ Линдеман Дж. Х., Абдул-Хуссен Х., ван Бокель Дж. Х., Вольтербек Р., Климанн Р. (апрель 2009 г.). «Клиническое исследование доксициклина для ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с аневризмой брюшной полости: доксициклин избирательно истощает нейтрофилы стенки аорты и цитотоксические Т-клетки». Тираж . 119 (16): 2209–16. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.806505 . ПМИД  19364980.
  34. ^ Апурв Т.С., Бабу П.П., Миз С., Гай П.П., Беду-Аддо Г., Мокенхаупт Ф.П. (июль 2015 г.). «Полиморфизм матриксной металлопротеиназы-9 1562 C > T (rs3918242), связанный с защитой от плацентарной малярии». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 93 (1): 186–8. дои : 10.4269/ajtmh.14-0816. ПМЦ 4497894 . ПМИД  26013370. 
  35. ^ Мессмер, Элизабет М.; фон Линденфельс, Виктория; Гарбе, Александра; Кампик, Ансельм (ноябрь 2016 г.). «Тестирование матриксной металлопротеиназы 9 при синдроме сухого глаза с использованием коммерчески доступного иммуноанализа на месте». Офтальмология . 123 (11): 2300–2308. doi : 10.1016/j.ophtha.2016.07.028. ПМИД  27665213.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки