CpG-сайт

Область часто метилированной ДНК с цитозином, за которым следует гуанин.

сайт CpG, т.е. последовательность нуклеотидов «5'-C-фосфат-G-3'», указан на одной цепи ДНК (желтым цветом). На обратной цепи ДНК (синим цветом) показан комплементарный сайт 5'-CpG-3'. Также указано спаривание оснований CG между двумя цепями ДНК (справа).

Сайты CpG или сайты CG представляют собой участки ДНК , где за нуклеотидом цитозина следует нуклеотид гуанина в линейной последовательности оснований вдоль его направления 5' → 3' . CpG-сайты с высокой частотой встречаются в геномных регионах, называемых CpG-островками.

Цитозины в динуклеотидах CpG могут метилироваться с образованием 5-метилцитозинов . Ферменты , добавляющие метильную группу, называются ДНК-метилтрансферазами . У млекопитающих от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы. ^[1] Метилирование цитозина внутри гена может изменить его экспрессию. Этот механизм является частью более широкой области науки, изучающей регуляцию генов, которая называется эпигенетикой . Метилированные цитозины часто мутируют в тимины .

У человека около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG. ^{[2] [3]}

CpG характеристики

Определение

CpG является сокращением от 5'-C-фосфат-G-3' , то есть цитозина и гуанина, разделенных только одной фосфатной группой; фосфат связывает любые два нуклеозида в ДНК. Обозначение CpG используется, чтобы отличить эту одноцепочечную линейную последовательность от спаривания оснований CG цитозина и гуанина для двухцепочечных последовательностей. Поэтому обозначение CpG следует интерпретировать как цитозин, находящийся в положении 5 перед основанием гуанина. CpG не следует путать с GpC , последнее означает, что за гуанином следует цитозин в направлении 5' → 3' одноцепочечной последовательности.

Недостаточная представленность вызвана высокой частотой мутаций

Динуклеотиды CpG уже давно наблюдаются в последовательности геномов позвоночных с гораздо меньшей частотой, чем можно было бы ожидать, из-за случайности. Например, в геноме человека, который имеет 42% содержания GC , ^[4] можно было бы ожидать появления пары нуклеотидов , состоящих из цитозина, за которым следует гуанин . Частота динуклеотидов CpG в геномах человека составляет менее одной пятой ожидаемой частоты. ^[5] ${\displaystyle 0.21\times 0.21=4.41\%}$

Эта недостаточная представленность является следствием высокой частоты мутаций метилированных сайтов CpG: спонтанно происходящее дезаминирование метилированного цитозина приводит к образованию тимина , и образующиеся в результате несовпадающие основания G:T часто неправильно разрешаются в A:T; тогда как дезаминирование неметилированного цитозина приводит к образованию урацила , который в качестве чужеродного основания быстро заменяется цитозином с помощью механизма эксцизионной репарации основания . Скорость перехода C в T в метилированных сайтах CpG примерно в 10 раз выше, чем в неметилированных сайтах. ^{[6] [7] [8] [9]}

Геномное распределение

Динуклеотиды CpG часто встречаются в CpG-островках (см. определение CpG-островков ниже). В геноме человека имеется 28 890 CpG-островков (50 267, если CpG-островки включены в повторяющиеся последовательности). ^[10] Это согласуется с 28 519 CpG-островками, обнаруженными Venter et al. ^[11] поскольку Venter et al. Последовательность генома не включала внутренние части очень похожих повторяющихся элементов и чрезвычайно плотные области повторов вблизи центромер. ^[12] Поскольку CpG-островки содержат несколько динуклеотидных последовательностей CpG, в геноме человека, по-видимому, содержится более 20 миллионов CpG-динуклеотидов.

CpG острова

Как метилирование сайтов CpG с последующим спонтанным дезаминированием приводит к отсутствию сайтов CpG в метилированной ДНК. В результате остаточные островки CpG создаются в областях, где метилирование встречается редко, а сайты CpG прилипают (или где мутация C на T очень вредна).

Острова CpG (или острова CG) — это регионы с высокой частотой сайтов CpG. Хотя объективные определения CpG-островков ограничены, обычное формальное определение представляет собой область с размером не менее 200 пар оснований , процентом GC более 50% и соотношением наблюдаемого и ожидаемого CpG более 60%. «Отношение наблюдаемого к ожидаемому CpG» можно получить, если наблюдаемое рассчитывается как: и ожидаемое как ^[13] или . ^[14] ${\displaystyle ({\text{number of }}CpGs)}$ ${\displaystyle ({\text{number of }}C*{\text{number of }}G)/{\text{length of sequence}}}$ ${\displaystyle (({\text{number of }}C+{\text{number of }}G)/2)^{2}/{\text{length of sequence}}}$

Многие гены в геномах млекопитающих имеют CpG-островки, связанные с началом гена ^[15] ( промоторные области ). По этой причине наличие CpG-островка используется для предсказания и аннотирования генов.

В геномах млекопитающих CpG-островки обычно имеют длину 300–3000 пар оснований и обнаруживаются примерно в 40% промоторов генов млекопитающих или около них. ^[16] Более 60% человеческих генов и почти все гены домашнего хозяйства имеют промоторы, встроенные в CpG-островки. ^[17] Учитывая частоту двухнуклеотидных последовательностей GC, количество динуклеотидов CpG значительно ниже, чем можно было бы ожидать. ^[14]

Исследование 2002 года пересмотрело правила предсказания CpG-островков, чтобы исключить другие геномные последовательности, богатые GC, такие как повторы Alu . На основе обширного поиска полных последовательностей хромосом 21 и 22 человека было обнаружено, что области ДНК длиной более 500 п.н. с большей вероятностью являются «истинными» CpG-островками, связанными с 5'-областями генов, если они имеют содержание GC больше, чем 55% и соотношение наблюдаемого и ожидаемого CpG 65%. ^[18]

Островки CpG характеризуются содержанием динуклеотидов CpG, составляющим не менее 60% от ожидаемого статистически (~4–6%), тогда как остальная часть генома имеет гораздо более низкую частоту CpG (~1%), явление, называемое подавлением CG. . В отличие от сайтов CpG в кодирующей области гена, в большинстве случаев сайты CpG на CpG-островках промоторов неметилированы, если гены экспрессируются. Это наблюдение привело к предположению, что метилирование сайтов CpG в промоторе гена может ингибировать экспрессию гена. Метилирование, наряду с модификацией гистонов , играет центральную роль в импринтинге . ^[19] Большинство различий в метилировании между тканями или между нормальными и раковыми образцами происходят на небольшом расстоянии от CpG-островков (на «берегах CpG-островков»), а не на самих островах. ^[20]

Островки CpG обычно возникают в месте начала транскрипции генов, особенно генов домашнего хозяйства , у позвоночных или рядом с ними. ^[14] Основание AC (цитозин), за которым сразу следует основание G (гуанин) (CpG), редко встречается в ДНК позвоночных, поскольку цитозины в таком расположении имеют тенденцию метилироваться. Это метилирование помогает отличить вновь синтезированную цепь ДНК от родительской цепи, что помогает на заключительных этапах проверки ДНК после дупликации. Однако со временем метилированные цитозины имеют тенденцию превращаться в тимины из-за спонтанного дезаминирования . У человека существует специальный фермент ( тимин-ДНК-гликозилаза , или TDG), который специфически заменяет T из несоответствий T/G. Однако из-за редкости CpG предполагается, что он недостаточно эффективен для предотвращения возможной быстрой мутации динуклеотидов. Существование CpG-островков обычно объясняется существованием сил отбора относительно высокого содержания CpG или низких уровней метилирования в этой геномной области, что, возможно, связано с регуляцией экспрессии генов. Исследование 2011 года показало, что большинство CpG-островков возникают в результате действия неизбирательных сил. ^[21]

Метилирование, молчание, рак и старение

Изображение, показывающее гипотетический эволюционный механизм образования CpG-островков.

CpG-островки в промоторах

У человека около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG. ^{[2] [3]}

Дистальные элементы промотора также часто содержат CpG-островки. Примером является ген репарации ДНК ERCC1 , где элемент, содержащий CpG-островок, расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше сайта начала транскрипции гена ERCC1 . ^[22] Островки CpG также часто встречаются в промоторах функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК . ^[23]

Метилирование CpG-островков стабильно приводит к молчанию генов

У людей метилирование ДНК происходит в положении 5 пиримидинового кольца остатков цитозина в сайтах CpG с образованием 5-метилцитозинов . Наличие множества метилированных сайтов CpG в CpG-островках промоторов вызывает стабильное молчание генов. ^[24] Замалчивание гена может быть инициировано другими механизмами, но за этим часто следует метилирование сайтов CpG на острове CpG промотора, чтобы вызвать стабильное замалчивание гена. ^[24]

Гипер/гипометилирование промотора CpG при раке

При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за гиперметилирования CpG-островков промотора, чем из-за мутаций. Например, при колоректальном раке обычно имеется от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. ^[25] Напротив, в одном исследовании опухолей толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной на вид слизистой оболочкой толстой кишки 1734 островка CpG были сильно метилированы в опухолях, тогда как эти островки CpG не были метилированы в прилегающей слизистой оболочке. ^[26] Половина CpG-островков находилась в промоторах аннотированных генов, кодирующих белок, ^[26] что позволяет предположить, что около 867 генов в опухоли толстой кишки потеряли экспрессию из-за метилирования CpG-островков. Отдельное исследование обнаружило в среднем 1549 дифференциально метилированных участков (гиперметилированных или гипометилированных) в геномах шести видов рака толстой кишки (по сравнению с прилегающей слизистой оболочкой), из которых 629 находились в известных промоторных областях генов. ^[27] Третье исследование выявило более 2000 генов, дифференциально метилированных при раке толстой кишки и прилегающей слизистой оболочки. Используя анализ обогащения набора генов , 569 из 938 наборов генов были гиперметилированы, а 369 — гипометилированы при раке. ^[28] Гипометилирование CpG-островков в промоторах приводит к сверхэкспрессии затронутых генов или наборов генов.

В одном исследовании 2012 года ^[29] были перечислены 147 конкретных генов с гиперметилированными промоторами, связанными с раком толстой кишки, а также частота, с которой эти гиперметилирования обнаруживались при раке толстой кишки. По меньшей мере 10 из этих генов имели гиперметилированные промоторы почти в 100% случаев рака толстой кишки. Они также указали 11 микроРНК , промоторы которых были гиперметилированы при раке толстой кишки с частотой от 50% до 100% случаев рака. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие эндогенные РНК, которые соединяются с последовательностями информационных РНК, чтобы управлять посттранскрипционной репрессией. В среднем каждая микроРНК репрессирует несколько сотен генов-мишеней. ^[30] Таким образом, микроРНК с гиперметилированными промоторами могут способствовать сверхэкспрессии сотен и тысяч генов при раке.

Приведенная выше информация показывает, что при раке гипер/гипометилирование промотора CpG генов и микроРНК вызывает потерю экспрессии (или иногда повышенную экспрессию) гораздо большего количества генов, чем мутация.

Гены репарации ДНК с гипер/гипометилированными промоторами при раке

Гены репарации ДНК часто подавляются при раке из-за гиперметилирования CpG-островков в их промоторах. В плоскоклеточном раке головы и шеи по крайней мере 15 генов репарации ДНК часто имеют гиперметилированные промоторы; этими генами являются XRCC1 , MLH3 , PMS1 , RAD51B, XRCC3 , RAD54B , BRCA1 , SHFM1 , GEN1, FANCE , FAAP20, SPRTN , SETMAR , HUS1 и PER1 . ^[31] Около семнадцати типов рака часто не хватает одного или нескольких генов репарации ДНК из-за гиперметилирования их промоторов. ^[32] Например, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT происходит в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40–90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака головного мозга. Гиперметилирование промотора LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака. Гиперметилирование промотора NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора АТМ встречается в 47% случаев немелкоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора MLH1 происходит в 48% плоскоклеточного рака немелкоклеточного рака легких . Гиперметилирование промотора FANCB происходит в 46% случаев рака головы и шеи .

С другой стороны, промоторы двух генов, PARP1 и FEN1 , были гипометилированы, и эти гены сверхэкспрессировались при многих видах рака. PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологическим соединением концов . Если этот путь чрезмерно экспрессируется, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при тирозинкиназо-активируемых лейкозах, ^[33] при нейробластоме, ^[34] при опухолях яичек и других половых клеток, ^[35] и при саркоме Юинга, ^[36] FEN1 сверхэкспрессируется в большинстве видов рака. молочной железы, ^[37] простаты, ^[38] желудка, ^{[39] [40]} нейробластомы, ^[41] поджелудочной железы, ^[42] и легких. ^[43]

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. ^{[44] [45]} Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслезий . Чрезмерное повреждение ДНК также может усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. ^{[46] [47]} Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). Таким образом, гипер/гипометилирование CpG-островков в промоторах генов репарации ДНК, вероятно, играет центральную роль в прогрессировании рака.

Метилирование сайтов CpG с возрастом

Поскольку возраст оказывает сильное влияние на уровни метилирования ДНК в десятках тысяч сайтов CpG, можно определить высокоточные биологические часы (называемые эпигенетическими часами или возрастом метилирования ДНК ) у людей и шимпанзе. ^[48]

Неметилированные сайты

Сайты неметилированных динуклеотидов CpG могут быть обнаружены Toll-подобным рецептором 9 ( TLR 9 ) ^[49] на плазмацитоидных дендритных клетках , моноцитах , естественных киллерах (NK) клетках и B-клетках у людей. Это используется для обнаружения внутриклеточной вирусной инфекции.

Роль CpG-сайтов в памяти

У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) отдают предпочтение последовательности цитозинов в сайтах CpG. ^[50] В мозге мыши 4,2% всех цитозинов метилированы, в первую очередь в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. ^[51] Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию связанных генов. ^[51]

Согласно обзору Duke et al., метилирование ДНК нейронов (подавление экспрессии определенных генов) изменяется в результате активности нейронов. Метилирование ДНК нейронов необходимо для синаптической пластичности ; модифицируется опытом; а активное метилирование и деметилирование ДНК необходимо для формирования и поддержания памяти. ^[52]

В 2016 году Гальдер и др. ^[53] с использованием мышей, а в 2017 г. Duke et al. ^[52] с использованием крыс подвергли грызунов контекстуальному обуславливанию страха , в результате чего сформировалась особенно сильная долговременная память . Через 24 часа после кондиционирования в области мозга гиппокампа крыс экспрессия 1048 генов была снижена (обычно связана с 5mCpG в промоторах генов ), а экспрессия 564 генов повышена (часто связана с гипометилированием CpG). сайты в промоторах генов). Через 24 часа после обучения 9,2% генов в геноме нейронов гиппокампа крысы были дифференциально метилированы. Однако, хотя гиппокамп необходим для изучения новой информации, сам он не хранит информацию. В экспериментах Гальдера на мышах 1206 дифференциально метилированных генов были обнаружены в гиппокампе через час после контекстуального формирования страха, но эти измененные метилирования были обращены вспять и не наблюдались через четыре недели. В отличие от отсутствия долговременных изменений метилирования CpG в гиппокампе, существенное дифференциальное метилирование CpG может быть обнаружено в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального формирования страха в передней поясной извилине мышей обнаружилось 1223 дифференциально метилированных гена.

Деметилирование сайтов CpG требует активности АФК.

Инициация деметилирования ДНК по сайту CpG.

Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. Базовый фермент эксцизионной репарации OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. ^[54]

Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов.

Как было отмечено в обзоре 2018 года ^[55] , в нейронах головного мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ десять-одиннадцать транслокаций (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и разрезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( AP-сайт ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован деаминазами, индуцируемыми активностью цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются с помощью ферментов эксцизионной репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

Два обзора ^{[56] [57]} суммируют большой объем доказательств критической и существенной роли АФК в формировании памяти . Деметилирование ДНК тысяч сайтов CpG во время формирования памяти зависит от инициации АФК. В 2016 году Чжоу и др. ^[54] показали, что АФК играют центральную роль в деметилировании ДНК .

TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если АФК сначала воздействовали на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG (см. первый рисунок в этом документе). раздел). ^[54] После образования 5mCp-8-OHdG базовый фермент эксцизионной репарации OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.

Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая АФК-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейронов, играет центральную роль в формировании памяти. ^[58]

потеря CpG

Истощение CpG наблюдалось в процессе метилирования ДНК мобильных элементов (TE), где TE не только ответственны за расширение генома, но и за потерю CpG в ДНК хозяина. TE могут быть известны как «центры метилирования», в результате чего в процессе метилирования TE распространяются во фланкирующую ДНК, оказавшись в ДНК хозяина. Это распространение может впоследствии привести к потере CpG с течением времени эволюции. В более старые времена эволюции наблюдается более высокая потеря CpG во фланкирующей ДНК по сравнению с более молодыми этапами эволюции. Следовательно, метилирование ДНК может в конечном итоге привести к заметной потере сайтов CpG в соседней ДНК. ^[59]

Размер генома и соотношение CpG отрицательно коррелируют.

Метилирование CpG способствует расширению генома и, следовательно, истощению CpG. На этом изображении показан геном без TE и неметилированных сайтов CpG, а вставка и транспозиция TE приводят к метилированию и молчанию TE. В процессе метилирования CpG обнаруживается снижение CpG. ^[60]

Предыдущие исследования подтвердили разнообразие размеров геномов у количества видов, где беспозвоночные и позвоночные имеют маленькие и большие геномы по сравнению с людьми. Размер генома тесно связан с количеством мобильных элементов. Однако существует корреляция между количеством метилирования TE и количеством CpG. Эта отрицательная корреляция, следовательно, вызывает истощение CpG из-за межгенного метилирования ДНК , которое в основном связано с метилированием TE. В целом это способствует заметной потере CpG у разных видов геномов. ^[59]

Элементы Alu как промоторы потери CpG

Алюминиевые элементы известны как наиболее распространенный тип мобильных элементов. В некоторых исследованиях элементы Alu использовались как способ понять, какой фактор отвечает за расширение генома. Элементы Alu богаты CpG и имеют более длинную последовательность, в отличие от LINE и ERV. Alus может работать как центр метилирования, а вставка в ДНК хозяина может вызвать метилирование ДНК и спровоцировать распространение в боковую область ДНК. Это распространение является причиной значительной потери CpG и значительного увеличения расширения генома. ^[59] Однако этот результат анализируется с течением времени, поскольку более старые элементы Alus демонстрируют большую потерю CpG в участках соседней ДНК по сравнению с более молодыми.

Смотрите также

• TLR9 , детектор неметилированных сайтов CpG
• Возраст метилирования ДНК

Рекомендации

1. Джаббари К., Бернарди Дж. (май 2004 г.). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Джин . 333 : 143–9. дои : 10.1016/j.gene.2004.02.043. ПМИД  15177689.
2. Саксонов С., Берг П., Брутлаг Д.Л. (2006). «Полногеномный анализ динуклеотидов CpG в геноме человека позволяет выделить два различных класса промоторов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (5): 1412–7. Бибкод : 2006PNAS..103.1412S. дои : 10.1073/pnas.0510310103 . ПМЦ 1345710 . ПМИД  16432200. 
3. Дитон AM, Bird A (2011). «CpG-островки и регуляция транскрипции». Генс Дев . 25 (10): 1010–22. дои : 10.1101/gad.2037511. ПМК 3093116 . ПМИД  21576262. 
4. Ландер, Эрик С .; Линтон, Лорен М.; Биррен, Брюс; Нусбаум, Чад; Зоди, Майкл С.; Болдуин, Дженнифер; Девон, Кери; Дьюар, Кен; Дойл, Майкл (15 февраля 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L. дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN  1476-4687. ПМИД  11237011.
5. Международный консорциум по секвенированию генома человека (15 февраля 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L. дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN  0028-0836. ПМИД  11237011.
6. Хван Д.Г., Грин П. (2004). «Анализ последовательности Байесовской цепи Маркова по методу Монте-Карло выявляет различные модели нейтральных замен в эволюции млекопитающих». Proc Natl Acad Sci США . 101 (39): 13994–4001. Бибкод : 2004PNAS..10113994H. дои : 10.1073/pnas.0404142101 . ПМК 521089 . ПМИД  15292512. 
7. Уолш CP, Сюй GL (2006). «Метилирование цитозина и восстановление ДНК». Метилирование ДНК: основные механизмы . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 301. С. 283–315. дои : 10.1007/3-540-31390-7_11. ISBN 3-540-29114-8. ПМИД  16570853. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
8. Арнхейм Н. , Калабрезе П. (2009). «Понимание того, что определяет частоту и характер зародышевых мутаций человека». Нат преподобный Жене . 10 (7): 478–488. дои : 10.1038/nrg2529. ПМЦ 2744436 . ПМИД  19488047. 
9. Сегурель Л., Вайман М.Дж., Пшеворски М. (2014). «Понимание того, что определяет частоту и характер зародышевых мутаций человека». Анну Рев Геном Хум Генет . 15 : 47–70. doi : 10.1146/annurev-genom-031714-125740 . ПМИД  25000986.
10. Ландер ES , Линтон LM, Биррен Б, Нусбаум C, Зоди MC, Болдуин Дж и др. (февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L. дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ПМИД  11237011.
11. Вентер Дж.К. , Адамс М.Д., Майерс Э.В. , Ли П.В., Мурал Р.Дж., Саттон Г.Г. и др. (февраль 2001 г.). «Последовательность генома человека». Наука . 291 (5507): 1304–51. Бибкод : 2001Sci...291.1304V. дои : 10.1126/science.1058040 . ПМИД  11181995.
12. Майерс Э.В. , Саттон Г.Г., Смит Х.О. , Адамс М.Д., Вентер Дж.К. (апрель 2002 г.). «О секвенировании и сборке генома человека». Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (7): 4145–6. Бибкод : 2002PNAS...99.4145M. дои : 10.1073/pnas.092136699 . ПМЦ 123615 . ПМИД  11904395. 
13. Гардинер-Гарден М, Фроммер М (1987). «CpG-островки в геномах позвоночных». Журнал молекулярной биологии . 196 (2): 261–282. дои : 10.1016/0022-2836(87)90689-9. ПМИД  3656447.
14. Саксонов С., Берг П., Брутлаг Д.Л. (2006). «Полногеномный анализ динуклеотидов CpG в геноме человека позволяет выделить два различных класса промоторов». Proc Natl Acad Sci США . 103 (5): 1412–1417. Бибкод : 2006PNAS..103.1412S. дои : 10.1073/pnas.0510310103 . ПМЦ 1345710 . ПМИД  16432200. 
15. Хартл Д.Л., Джонс Э.В. (2005). Генетика: анализ генов и геномов (6-е изд.). Миссисауга: Джонс и Бартлетт, Канада. п. 477. ИСБН 978-0-7637-1511-3.
16. Фатеми М., Пао М.М., Чон С., Гал-Ям Э.Н., Эггер Г., Вайзенбергер DJ и др. (2005). «Отпечаток промоторов млекопитающих: использование ДНК-метилтрансферазы CpG, выявляющей положения нуклеосом на уровне одной молекулы». Нуклеиновые кислоты Рез . 33 (20): e176. дои : 10.1093/nar/gni180. ПМК 1292996 . ПМИД  16314307. 
17. Альбертс, Брюс (18 ноября 2014 г.). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. п. 406. ИСБН 978-0-8153-4432-2. ОСЛК  887605755.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
18. Такай Д., Джонс, Пенсильвания (2002). «Комплексный анализ CpG-островков в хромосомах 21 и 22 человека». Proc Natl Acad Sci США . 99 (6): 3740–5. Бибкод : 2002PNAS...99.3740T. дои : 10.1073/pnas.052410099 . ПМК 122594 . ПМИД  11891299. 
19. Фейл Р., Бергер Ф (2007). «Конвергентная эволюция геномного импринтинга у растений и млекопитающих». Тенденции Жене . 23 (4): 192–199. дои : 10.1016/j.tig.2007.02.004. ПМИД  17316885.
20. Иризарри Р.А. , Лэдд-Акоста С., Вэнь Б., Ву З., Монтано С., Оньянго П. и др. (2009). «Метилом рака толстой кишки человека демонстрирует сходное гипо- и гиперметилирование на консервативных тканеспецифичных островах CpG». Природная генетика . 41 (2): 178–186. дои : 10.1038/ng.298. ПМЦ 2729128 . ПМИД  19151715. 
21. Коэн Н., Кенигсберг Э., Танай А. (2011). «Острова CpG приматов поддерживаются гетерогенными эволюционными режимами, предполагающими минимальный отбор». Клетка . 145 (5): 773–786. дои : 10.1016/j.cell.2011.04.024 . PMID  21620139. S2CID  14856605.
22. Чен ХИ, Шао CJ, Чен Ф.Р., Кван А.Л., Чен ЗП (2010). «Роль гиперметилирования промотора ERCC1 в лекарственной устойчивости к цисплатину в глиомах человека». Межд. Дж. Рак . 126 (8): 1944–54. дои : 10.1002/ijc.24772 . ПМИД  19626585.
23. Каур С., Лоцари-Саломаа Й.Э., Сеппянен-Кайянсинкко Р., Пелтомяки П. (2016). «Метилирование микроРНК при колоректальном раке». Некодирующие РНК при колоректальном раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 937. стр. 109–22. дои : 10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN 978-3-319-42057-8. ПМИД  27573897.
24. Bird A (2002). «Схемы метилирования ДНК и эпигенетическая память». Генс Дев . 16 (1): 6–21. дои : 10.1101/gad.947102 . ПМИД  11782440.
25. Фогельштейн Б. , Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас Л.А., Кинцлер К.В. (2013). «Пейзажи генома рака». Наука . 339 (6127): 1546–58. Бибкод : 2013Sci...339.1546V. дои : 10.1126/science.1235122. ПМК 3749880 . ПМИД  23539594. 
26. Иллингворт Р.С., Грюневальд-Шнайдер У., Уэбб С., Керр А.Р., Джеймс К.Д., Тернер DJ, Смит С., Харрисон DJ, Эндрюс Р., Bird AP (2010). «Островки-сироты CpG идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих». ПЛОС Генет . 6 (9): e1001134. дои : 10.1371/journal.pgen.1001134 . ПМЦ 2944787 . ПМИД  20885785. 
27. Вэй Дж, Ли Г, Данг С, Чжоу Ю, Цзэн К, Лю М (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Дис. Маркеры . 2016 : 1–7. дои : 10.1155/2016/2192853 . ПМЦ 4963574 . ПМИД  27493446. 
28. Беггс А.Д., Джонс А., Эль-Бахрави М., Эль-Бахвари М., Абулафи М., Ходжсон С.В. и др. (2013). «Полногеномный анализ метилирования доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей». Дж. Патол . 229 (5): 697–704. дои : 10.1002/путь.4132. ПМЦ 3619233 . ПМИД  23096130. 
29. Шнекенбургер М, Дидерих М (2012). «Эпигенетика открывает новые горизонты для профилактики колоректального рака». Представитель Curr по колоректальному раку . 8 (1): 66–81. doi : 10.1007/s11888-011-0116-z. ПМК 3277709 . ПМИД  22389639. 
30. Фридман Р.К., Фарх К.К., Бердж CB , Бартель Д.П. (2009). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Геном Рез . 19 (1): 92–105. дои : 10.1101/гр.082701.108. ПМЦ 2612969 . ПМИД  18955434. 
31. Рике Д.Т., Оксенрайтер С., Клингхаммер К., Зайверт Т.Ю., Клаушен Ф., Тинхофер И. и др. (2016). «Метилирование RAD51B, XRCC3 и других генов гомологичной рекомбинации связано с экспрессией иммунных контрольных точек и признаком воспаления при плоскоклеточном раке головы и шеи, легких и шейки матки». Онкотаргет . 7 (46): 75379–75393. doi : 10.18632/oncotarget.12211. ПМЦ 5342748 . ПМИД  27683114. 
32. Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 754. стр. 3–29. дои : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN 978-1-4419-9966-5. ПМК  3707278 . ПМИД  22956494.
33. Муварак Н., Келли С., Роберт С., Баер М.Р., Перротти Д., Гамбакорти-Пассерини С. и др. (2015). «c-MYC генерирует ошибки восстановления посредством повышенной транскрипции факторов альтернативного NHEJ, LIG3 и PARP1, при лейкозах, активируемых тирозинкиназой». Мол. Рак Рез . 13 (4): 699–712. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. ПМК 4398615 . ПМИД  25828893. 
34. Ньюман Э.А., Лу Ф., Башлари Д., Ван Л., Опипари А.В., вице-президент Castle (2015). «Компоненты альтернативного пути NHEJ являются терапевтическими мишенями при нейробластоме высокого риска». Мол. Рак Рез . 13 (3): 470–82. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . ПМИД  25563294.
35. Мего М, Чиерна З, Светловска Д, Мачак Д, Мачалекова К, Мисковска В и др. (2013). «Экспрессия PARP в опухолях зародышевых клеток». Дж. Клин. Патол . 66 (7): 607–12. doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088. PMID  23486608. S2CID  535704.
36. Ньюман Р.Э., Солдатенков В.А., Дричило А., Нотарио В. (2002). «Изменения оборота поли(АДФ-рибозы)-полимеразы не способствуют сверхэкспрессии PARP в клетках саркомы Юинга». Онкол. Представитель . 9 (3): 529–32. дои : 10.3892/или.9.3.529. ПМИД  11956622.
37. Сингх П., Ян М., Дай Х., Ю Д., Хуан К., Тан В., Кернстин К.Х., Лин Д., Шен Б. (2008). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена эндонуклеазы 1 лоскута при раке молочной железы и других видах рака». Мол. Рак Рез . 6 (11): 1710–7. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269. ПМЦ 2948671 . ПМИД  19010819. 
38. Лам Дж.С., Селигсон Д.Б., Ю Х., Ли А., Иева М., Пантак А.Дж., Зенг Г., Хорват С. , Белльдегрун А.С. (2006). «Эндонуклеаза лоскута 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким показателем Глисона». БЖУ Междунар . 98 (2): 445–51. дои : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
39. Ким Дж.М., Сон ХИ, Юн С.И., О Дж.Х., Ян Джо, Ким Дж.Х. и др. (2005). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микроматрицы кДНК, содержащей новые метки экспрессируемых последовательностей, экспрессируемых в клетках рака желудка». Клин. Рак Рез . 11 (2, часть 1): 473–82. дои : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . ПМИД  15701830.
40. Ван К., Се С., Чен Д. (2014). «Эндонуклеаза лоскута 1 является многообещающим биомаркером-кандидатом при раке желудка и участвует в пролиферации и апоптозе клеток». Межд. Дж. Мол. Мед . 33 (5): 1268–74. дои : 10.3892/ijmm.2014.1682 . ПМИД  24590400.
41. Краузе А, Комбаре В, Яконо I, Лакруа Б, Компаньон С, Бержерон С и др. (2005). «Полногеномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных с помощью массового скрининга» (PDF) . Рак Летт . 225 (1): 111–20. doi :10.1016/j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863. S2CID  44644467.
42. Якобузио-Донахью Калифорния, Майтра А., Олсен М., Лоу А.В., ван Хик НТ, Рости С. и др. (2003). «Исследование глобальных закономерностей экспрессии генов при аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК». Являюсь. Дж. Патол . 162 (4): 1151–62. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9. ПМЦ 1851213 . ПМИД  12651607. 
43. Николова Т, Кристманн М, Кайна Б (2009). «FEN1 сверхэкспрессируется в опухолях яичек, легких и головного мозга». Противораковые рез . 29 (7): 2453–9. ПМИД  19596913.
44. Кастан МБ (2008). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.». Мол. Рак Рез . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД  18403632.
45. Бернштейн, К; Прасад, Арканзас; Нфонсам, В; Бернштейн, Х. (2013). «Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак». В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области репарации ДНК . Совет директоров – Книги по запросу. п. 413. ИСБН 978-953-51-1114-6.
46. О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (2008). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG». ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ 2491723 . ПМИД  18704159. 
47. Куоццо С., Порчеллини А., Ангризано Т. и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
48. Хорват С (2013). «Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека». Геномная биология . 14 (10): 115 р. дои : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ПМК 4015143 . ПМИД  24138928. 
49. Рамирес-Ортис З.Г., Шпехт К.А., Ван Дж.П., Ли С.К., Бартоломеу, округ Колумбия, Газзинелли РТ, Левитц С.М. (2008). «Toll-подобный рецептор 9-зависимая иммунная активация неметилированными мотивами CpG в ДНК Aspergillus fumigatus». Заразить. Иммунитет . 76 (5): 2123–2129. дои : 10.1128/IAI.00047-08. ПМК 2346696 . ПМИД  18332208. 
50. Циллер М.Дж., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Ю., Гу Х., Бок С. и др. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочные вариации метилирования, отличного от CpG, в типах клеток человека». ПЛОС Генет . 7 (12): e1002389. дои : 10.1371/journal.pgen.1002389 . ПМК 3234221 . ПМИД  22174693. 
51. Фасолино М, Чжоу З (май 2017 г.). «Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в функции нейронов». Гены (Базель) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . ПМК 5448015 . ПМИД  28505093. 
52. Duke CG, Кеннеди AJ, Гэвин CF, Дэй JJ, Суэтт JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта». Учиться. Мем . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117. ПМК 5473107 . ПМИД  28620075. 
53. Гальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А. и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Нат. Нейроски . 19 (1): 102–10. дои : 10.1038/nn.4194. ПМК 4700510 . ПМИД  26656643. 
54. Чжоу X, Чжуан Z, Ван W, He L, Ву Х, Цао Y, Пан Ф, Чжао J, Ху Z, Сехар C, Го Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. ПМИД  27251462.
55. Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослых и при неврологических расстройствах». Фронт Мол Нейроски . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД  29875631. 
56. Массаад, Калифорния, Кланн Э (май 2011 г.). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти». Антиоксид. Редокс-сигнал . 14 (10): 2013–54. дои : 10.1089/ars.2010.3208. ПМК 3078504 . ПМИД  20649473. 
57. Бекхаузер Т.Ф., Фрэнсис-Оливейра Дж., Де Паскуале Р. (2016). «Активные формы кислорода: физиологическое и физиопатологическое влияние на синаптическую пластичность». J Exp Neurosci . 10 (Приложение 1): 23–48. дои : 10.4137/JEN.S39887. ПМК 5012454 . ПМИД  27625575. 
58. Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Нат. Нейроски . 13 (11): 1319–23. дои : 10.1038/nn.2666. ПМК 3130618 . ПМИД  20975755. 
59. Чжоу, Ваньдин; Лян, Ганнин; Моллой, Питер Л.; Джонс, Питер А. (11 августа 2020 г.). «Метилирование ДНК обеспечивает расширение генома за счет мобильных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19359–19366. Бибкод : 2020PNAS..11719359Z. дои : 10.1073/pnas.1921719117 . ISSN  1091-6490. ПМК 7431005 . ПМИД  32719115. {{cite journal}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )
60. Чжоу, Ваньдин; Лян, Ганнин; Моллой, Питер Л.; Джонс, Питер А. (11 августа 2020 г.). «Метилирование ДНК обеспечивает расширение генома за счет мобильных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19359–19366. Бибкод : 2020PNAS..11719359Z. дои : 10.1073/pnas.1921719117 . ISSN  1091-6490. ПМК 7431005 . ПМИД  32719115.