stringtranslate.com

Метиокарб

Метиокарб — это карбаматный пестицид ( ингибитор ацетилхолинэстеразы ), который используется как инсектицид , [1] [2] репеллент для птиц , [3] акарицид [2] и моллюскицид [2] с 1960-х годов. Метиокарб оказывает контактное и желудочное действие на клещей и нейротоксическое воздействие на моллюсков . Семена, обработанные метиокарбом, также влияют на птиц. Другие названия метиокарба — мезурол [4] и меркаптодиметур .

Из-за своей токсичности метиокарб был отозван ЕС в качестве средства защиты растений с 2020 года. [5]

Структура и реакционная способность

Функциональная группа карбамата в метиокарбе может расщепляться холинэстеразой, в результате чего образуется карбамат, который связывается с холинэстеразой, и фенол.

Синтез

Метиокарб ( 3 ) синтезирован компанией Bayer из 4-метилтио-3,5-ксиленола ( 1 ) и метилизоцианата ( 2 ). [6] Ксиленол ( 1 ) будет действовать как нуклеофил в этой реакции, атакуя частично положительно заряженный углерод в изоцианате ( 2 ).

Механизм действия

Метиокарб действует путем ингибирования ацетилхолинэстеразы . [1] Продуктом расщепления карбаматной группы метиокарба является метилкарбаминовая кислота, которая после реакции связывается с холинэстеразой. Нормальная функция холинэстеразы заключается в расщеплении связи ацетил-холин, что приводит к связыванию уксусной кислоты с холинэстеразой, что является быстрой обратимой реакцией. Карбаминовая кислота также обратимо связывается, но гидролиз связи происходит медленнее, и поэтому кислота ингибирует функцию холинэстеразы, что приводит к повышению уровня ацетилхолина. Для сравнения: органофосфаты ингибируют необратимо и, следовательно, будут ингибировать ацетилхолинэстеразу еще больше. [ необходима цитата ]

В дополнение к своим холинергическим эффектам метиокарб, как было обнаружено, является эндокринным разрушителем , действуя как эстроген , антиандроген и ингибитор ароматазы . [7]

Метаболизм

Метиокарб биотрансформируется в печени в основном путем сульфоокисления . Это может происходить с самим метиокарбом, а также с фенольной группой, которая отщепляется от метиокарба холинэстеразой. В некоторых случаях эта же сера может быть окислена еще раз, чтобы дать сульфон . Второстепенный путь, который происходит, - это гидроксилирование N-метила. [8] [9]

Поглощение

Метиокарб может поступать в организм различными путями. Наиболее распространенным для человека является попадание через кожу или в виде аэрозоля , поскольку он используется в качестве пестицида в сельском хозяйстве. Для насекомых и птиц это будет пероральный путь. NOAEL этих путей были определены следующим образом: для перорального пути NOAEL установлен на уровне 3,3 мг/кг в день для крыс на основе двухлетнего исследования. Для поглощения через кожу NOAEL установлен на уровне 150 мг/кг в день для кроликов на основе сокращения потребления пищи. [8]

Когда метиокарб скармливается крысам в дозе 50 ppm , он дает снижение мозговой холинэстеразы на 14% и 5% у самцов и самок соответственно. Когда метиокарб вводится крысам в виде аэрозоля, самая высокая концентрация (96 мг/м3 в растворителе) показала признаки непроизвольного сокращения мышц ( тремор ). Эти признаки не наблюдались в других группах. Ацетилхолинэстераза мозга снижается по сравнению с контрольными группами растворителя до 61% и 74% у самцов и самок соответственно. Не было никаких изменений в весе органов. NOAEL был определен как 6 мг/м3 на основе снижения активности ацетилхолинэстеразы мозга. [8]

Распределение

Для определения распределения метиокарба по организму были проведены исследования метиокарба, меченого углеродом-14 ([ 14 C]), на крысах. Примерно через 8 часов после инъекции [ 14 C]метиокарба в почках присутствует более 20, в легких — 14, в сердце — 14, в жировой прослойке — 6 и в эритроцитах — 26. Все цифры являются мерой радиоактивности в dpm x 103/г высушенной ткани. Через 30 минут после обработки для всех тканей, за исключением жировой прослойки, были получены гораздо более высокие значения, указывающие на то, что выведение происходит вскоре после инъекции. Кроме того, увеличение во всех тканях, за исключением эритроцитов, наблюдалось между 2 и 4 часами после инъекции. Это указывает на то, что через два часа происходит перераспределение, за которым следует выведение. В этом исследовании радиоактивности измерялось только [ 14 C], поэтому соединение уже могло метаболизироваться в различные соединения с различной токсичностью, что не указано в этом исследовании. [10]

Токсичность

Краткосрочная токсичность

У крыс активность холинэстеразы снизилась до 50 процентов от контрольных значений за 27 дней, когда доза, применяемая в их рационе, составляла 2 мг/кг массы тела в первые три дня и 4 мг/кг массы тела в течение следующих 24 дней. Никаких аномальных клинических признаков не наблюдалось. [8] [11] У кроликов метиокарб наносили на кожу группе из десяти особей в дозах 0, 60, 150 или 375 мг/кг массы тела в день в течение 6 ч/день. Двое из десяти кроликов с низкой дозой не выжили, а с высокой дозой наблюдалось снижение потребления пищи. Активность холинэстеразы была снижена у самцов с высокой дозой на 14 и 21 день лечения. Межгрупповых различий в активности холинэстеразы среди самок не наблюдалось. Активность ацетилхолинэстеразы эритроцитов , по-видимому, не ингибируется в зависимости от дозы. Продолжительность исследования составила 24 дня. [8] [12]

Долгосрочная токсичность

На мышах было проведено однолетнее исследование 50 самцов и 50 самок. Мыши получали диету, содержащую метиокарб в дозах 0, 15, 43 и 130 мг/кг массы тела в день для самцов и 0, 20, 57 и 170 мг/кг массы тела в день для самок. Потребление пищи, поведение и уровень смертности не были затронуты ни одной дозой. Через месяц снижение активности ацетилхолинэстеразы плазмы было самым высоким, а наименьшее снижение наблюдалось через 24 месяца. Активность ацетилхолинэстеразы мозга также была снижена, больше у самцов, чем у самок. [8] [13] [14] На крысах было проведено двухлетнее исследование 60 крыс. Крысы получали диету, содержащую 0, 3,3, 9,3 и 29 мг/кг массы тела в день для самцов и 0, 5, 14 и 42 мг/кг массы тела в день для самок. Потребление пищи, поведение и уровень смертности не были затронуты ни одной дозой. Общая концентрация белка повышалась при более высоких дозах метиокарба. Активность ацетилхолинэстеразы плазмы снижалась при высокой дозе в первый день и с восьми недель у самцов и в первый день и 1, 2, 4 и 13 недель у самок. Активность ацетилхолинэстеразы мозга не наблюдалась. [8] [15] [16]

Экологическая токсичность

Поскольку метиокарб широко используется в качестве инсектицида на сельскохозяйственных культурах, также изучались экологические риски для установления рисков безопасности для здоровья человека. Метаболизм метиокарба в растениях, почве и воде был предложен на основе исследований радиоактивно меченого [ 14 C]метиокарба. В растениях основными метаболитами были метиокарб сульфоксид и метиокарб сульфоксид фенол. Экологическая судьба в воде и почве была определена на основе метаболитов, образованных в результате анаэробной , а также аэробной деградации, фотолиза , адсорбции и выщелачивания метиокарба. В почве период полураспада метиокарб сульфон фенола составляет 20 дней, метиокарб сульфоксид фенола - 2 дня, метиокарба - 1,5 дня и метиокарб сульфоксида - 6 дней. Метиокарб в основном метаболизируется в метиокарб фенол и в меньшей степени в метиокарб сульфоксид и метиокарб сульфоксид фенол. Также через 217 дней в почве больше нет метиокарба или метаболитов. Это происходит потому, что большая часть метаболизируется в CO2 . В воде метиокарб не присутствовал уже через 32 дня. Период полураспада метиокарба в воде сильно зависит от pH, но при pH 7 период полураспада составляет около 28 дней. [17]

Эффективность

Метиокарб используется как токсин для различных целей. Он действует на улиток, насекомых, грызунов и даже как репеллент для птиц. Как инсектицид он эффективен против трипсов и имеет низкую дозу, которая смертельна для этих животных. LC 99,99 для концентрата суспензии составляет 0,34 г/л, а для смачивающегося порошка — 2,30, что немного слишком много для эффективного использования. [18]

Для использования в качестве моллюскоцида метиокарб эффективен, но в высокой дозе. В исследовании с E. vermiculata метиокарб показал себя наиболее эффективным в качестве местного средства (хотя ДМСО использовался в качестве растворителя). LD 50 составляет 414 мкг на улитку, а LD 99,99 приблизительно оценивается в 1400 мкг на улитку для метиокарба. По сравнению с метомилом , который был более эффективен, его LD 50 составлял 90 мкг на улитку. Что намного ниже LD 50 метиокарба. [19]

В качестве приманки для улиток метиокарб имеет ту же эффективность, что и метомил для 1% (массовый процент) и 2%. но LC 50 метиокарба выше, чем у метомила. 0,93:0,31. Они оба достигли средней смертности 85% при использовании 2% метиокарба/метомила в качестве приманки. [19]

В другом сравнительном исследовании (с Monacha obstructa ) между метиокарбом и метомилом. Метомил снова показал себя более эффективным. LD 50 в этом исследовании составили 12 мкг на улитку для метомила и 27 мкг на улитку для метиокарба. Эти соединения были нанесены местно на улиток, и эти соединения были сначала растворены в 95% этаноле и разбавлены водой для получения концентраций. [20]

В качестве отпугивающего средства для защиты плодов метиокарб в одном исследовании оказался неэффективным. Птицы все равно повредили инжир. Это произошло из-за того, что метиокарб распыляли на плоды. Птицы щипали плоды или снимали кожицу с плодов и съедали мякоть плодов инжира. Таким образом, эти птицы очень мало или совсем не подвергались воздействию репеллента. [21]

В другом исследовании с quelea было изучено, оказывал ли метиокарб неблагоприятное воздействие на выбор пищи. Оно показало, что когда quelea ели семена с метиокарбом, в следующий раз они выбирали другую пищу. Это показывает, что метиокарб может быть эффективным в качестве отпугивателя птиц. [22]

В одном исследовании показано, что метиокарб не очень эффективен против мышей в качестве родентицида. В первом полевом испытании гранулы метиокарба для улиток были распространены по земле и убили почти 23% первоначальной популяции мышей за одну ночь, но популяция не уменьшилась (вероятно, из-за повторного вторжения на соседние земли). После этого трупы не искали, но были замечены птицы, роющиеся на трупах. Во втором полевом испытании зерно было покрыто метиокарбом и стрихнином , и оно показало уровень смертности 40% для метиокарба и 90% для стрихнина. Хотя метиокарб, кажется, эффективен поначалу. У мышей развивается отвращение к метиокарбу, что делает его не очень эффективным в качестве родентицида. [23]

Самоубийственное отравление

Метиокарб является средством защиты растений, и хотя самоубийства с помощью этого типа токсинов редки, был зарегистрирован один случай самоубийства с помощью метиокарба. 80-летняя женщина в Германии покончила с собой, выпив бутылку Mesurol. Красно-розовая жидкость была на ее одежде, лице и руках (вероятно, из-за рвоты), а также в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях . Токсикологическая экспертиза показала, что поглощение метиокарба не было завершено, а концентрация метиокарба и его метаболита в моче была низкой. Это связано с кратковременностью воздействия. Повышенная концентрация метиокарба может быть результатом посмертного поглощения, но это также может быть посмертным перераспределением метиокарба и метаболитов из желудочно-кишечного тракта. Заключение токсикологической экспертизы - смерть от острого отравления метиокарбом. [24]

Количество метиокарба в желудке рассчитывается для сравнения с LD 50 крыс. Количество метиокарба оценивается в 6,1 грамма (при объеме желудка 1 л). Вес этой женщины составлял 53 кг. Это составило бы 115 мг/кг массы тела. Если сравнивать с LD 50 для крыс, которая составляет 30 мг/кг, то разумно сказать, что эта женщина умерла от отравления метиокарбом. Имейте в виду, что это только количество метиокарба, обнаруженного в желудке, а остальное уже было метиокарбом, распределенным по организму. [24]

†Полуколичественный анализ был выполнен путем аппроксимации аналогичных коэффициентов экстинкции меркаптодиметура и его метаболита дескарбамоилмеркаптодиметура на длине волны 200 нм. [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "Интерактивная классификация MoA". IRAC ( Комитет по действиям в области устойчивости к инсектицидам ) . 2021-11-15 . Получено 2022-02-15 .
  2. ^ abc "Профилактика, пестициды и токсичные вещества: КРАСНЫЕ ФАКТЫ: Метиокарб" (PDF) . Агентство по охране окружающей среды США (EPA) . EPA . Получено 28 марта 2013 г. .
  3. ^ Бейли, ПТ; Смит, Г (1 января 1979 г.). «Метиокарб как средство отпугивания птиц на винограде». Австралийский журнал экспериментального сельского хозяйства . 19 (97): 247. doi :10.1071/EA9790247.
  4. ^ Озден, Сибел; Каталгол, Бетул; Гезгинджи-Октайоглу, Селда; Арда-Пиринчи, Пелин; Болкент, Шехназ; Альпертунга, Букет (30 июня 2009 г.). «Окислительное повреждение, вызванное метиокарбом после подострого воздействия, и защитные эффекты витамина Е и таурина у крыс». Пищевая и химическая токсикология . 47 (7): 1676–1684. doi :10.1016/j.fct.2009.04.018. PMID  19394395.
  5. ^ "РЕГЛАМЕНТ КОМИССИИ ПО ВНЕДРЕНИЮ (ЕС) 2019/1606 от 27 сентября 2019 г.". EUR-Lex . 2019-09-30 . Получено 2021-07-08 .
  6. ^ Унгер, Томас А. (1996). Справочник по синтезу пестицидов . Парк-Ридж, Нью-Джерси: Noyes Publications. стр. 86. ISBN 978-0-8155-1401-5.
  7. ^ Раун Андерсен, Хелле; Винггаард, Энн Мари; Хой Расмуссен, Томас; Гьермандсен, Ирен Марианна; Сесили Бонефельд-Йоргенсен, Ева (2002). «Эффекты используемых в настоящее время пестицидов в анализах на эстрогенность, андрогенность и активность ароматазы in vitro». Токсикология и прикладная фармакология . 179 (1): 1–12. Bibcode : 2002ToxAP.179....1R. doi : 10.1006/taap.2001.9347. ISSN  0041-008X. PMID  11884232.
  8. ^ abcdefghijklmno Маррс, Т. "METHIOCARB JMPR 1998". Департамент здравоохранения.
  9. ^ Уилер, Л.; Стротер, А. (август 1971 г.). «Метаболизм N-метилкарбаматов, зектрана и мезурола in vitro печенью, почками и кровью собак и крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 178 (2): 371–82. PMID  5570461.
  10. ^ Уилер, Л.; Стротер, А. (1 ноября 1974 г.). «Плацентарный перенос, выделение и распределение [14C]Зектрана и [14C]Месурола в материнских и фетальных тканях крыс». Токсикология и прикладная фармакология . 30 (2): 163–174. doi :10.1016/0041-008X(74)90088-X.
  11. ^ Киммерле, Г. (25 марта 1960 г.). «Продукт д-р Ведемейер H 321 (E 37 344) Номер производства 2410. Неопубликованный отчет Bayer AG, Институт токсикологии, Вупперталь-Эльберфельд, Германия, 25 марта 1960 г. Представлен в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  12. ^ Procter, B (23 ноября 1988 г.). «21-дневное исследование дермальной токсичности мезурола технического на кроликах-альбиносах. Неопубликованный отчет № 1084 от Bio-Research Laboratories Ltd, Сенневиль, Квебек, Канада, 23 ноября 1988 г. Представлено в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  13. ^ Krötlinger, F (15 августа 1989 г.). "H 321 (меркаптодиметур, активный ингредиент Mesurol) хроническое токсикологическое исследование на мышах (исследование кормления в течение 2 лет). Неопубликованное приложение № 11908A к отчету № 11908 от Bayer AG, Институт токсикологии, Вупперталь-Эльберфельд, Германия, 15 августа 1989 г. Представлено в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия". {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  14. ^ Krötlinger, F.; Janda, B (4 июля 1983 г.). «Исследование хронической токсичности H 321 (меркаптодиметур, активный ингредиент Mesurol(R)) на мышах (2-летний эксперимент с кормлением). Неопубликованный отчет № 11908 от Bayer AG, Институт токсикологии, Вупперталь-Эльберфельд, Германия, 4 июля 1983 г. Представлено в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  15. ^ Krötlinger, F (16 февраля 1990 г.). «Исследование хронической токсичности H 321 (меркаптодиметур, активный ингредиент Mesurol) на крысах (2-летний эксперимент с кормлением). Неопубликованное приложение № 10039A к отчету № 10039 от Bayer AG, Институт токсикологии, Вупперталь-Эльберфельд, Германия, 16 февраля 1990 г. Представлено в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  16. ^ Krötlinger, F; Löser, E.; Vogel, O. «Исследование хронической токсичности H 321 (меркаптодиметур, активный ингредиент Mesurol) на крысах (2-летний эксперимент с кормлением). Неопубликованный отчет № 10039 от Bayer AG, Институт токсикологии, Вупперталь-Эльберфельд, Германия, 2 июля 1981 г. Представлено в ВОЗ компанией Bayer AG, Леверкузен, Германия». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  17. ^ «Остатки пестицидов в пищевых продуктах - 1999. Отчет совместного заседания Группы экспертов ФАО по остаткам пестицидов в пищевых продуктах и ​​окружающей среде и Основной группы оценки ВОЗ. Документ ФАО по производству и защите растений» (PDF) (153). 1999: 531–602. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  18. ^ Herron, GA; Rophail J.; Gullick GC (2007). «Лабораторные исследования эффективности инсектицидов на собранных в полевых условиях Frankliniella occidentalis (Pergande) (Thysanoptera: Thripidae) и их значение для управления ими в Австралии». Australian Journal of Entomology . 35 (2): 161–164. doi : 10.1111/j.1440-6055.1996.tb01382.x .
  19. ^ ab Radwan, MA; Essawy AE; Abdelmequied NE; Hamed SS; Ahmed AE (2008). «Биохимические и гистохимические исследования пищеварительной железы улиток Eobania vermiculata, обработанных карбаматными пестицидами». Биохимия и физиология пестицидов . 90 (3): 154–167. Bibcode : 2008PBioP..90..154R. doi : 10.1016/j.pestbp.2007.11.011.
  20. ^ Хуссейн, ХИ; Фикри ДА; Эль-Шахави И.; Хашем СМ (1999). «Моллюскоцидная активность Pergularia tomentosa (L.), метомила и метиокарба против наземных улиток». Международный журнал по борьбе с вредителями . 45 (3): 211–213. doi :10.1080/096708799227815.
  21. ^ Крабб, А.С. (1 ноября 1979 г.). «Отчет об эффективности метиокарба как репеллента для птиц в инжире и результаты общеотраслевых оценок ущерба от птиц». Труды семинаров по контролю за птицами .
  22. ^ Шумейк, Стивен А.; Гэддис, Стэнли Э.; Шефер, Эдвард У. Мл. (6 ноября 1976 г.). «Поведенческая реакция Квеле на метиокарб (MCSUROL)». Труды семинаров по контролю численности птиц .
  23. ^ Mutze, GJ; Hubbard, DJ (2000). «Влияние моллюскоцидных приманок на популяции домовых мышей в полевых условиях». Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 80 (3): 205–211. Bibcode :2000AgEE...80..205M. doi :10.1016/s0167-8809(00)00147-x.
  24. ^ abc Тиерауф, А.; Гнанн, Х.; Бонерт, М.; Веннеманн, Б.; Аувертер, В.; Вайнманн, В. (15 января 2009 г.). «Суицидальное отравление меркаптодиметуром — морфологические данные и токсикологический анализ». Международный журнал юридической медицины . 123 (4): 327–331. doi :10.1007/s00414-008-0313-8. PMID  19148665. S2CID  9641824.