stringtranslate.com

Тиотиксен

Тиотиксен , или тиотиксен, является типичным антипсихотическим средством, которое в настоящее время продается под торговой маркой Наване и преимущественно используется для лечения острой и хронической шизофрении . [2] Помимо основного показания , он может проявлять различные эффекты, общие для нейролептиков , включая анксиолитические , антидепрессивные и антиагрессивные свойства. [3]

Препарат был впервые синтезирован и продан в 1967 году фармацевтической компанией Pfizer. [2] [4] [5] [6] Хотя использование препарата в последние десятилетия сократилось, препарат продолжает производиться и назначаться в США и Канаде. [6]

Будучи членом класса тиоксантена , он химически связан с другими типичными нейролептиками, такими как хлорпротиксен , клопентиксол , флупентиксол и зуклопентиксол . Тиотиксен также имеет структурное сходство с тиопроперазином и пипотиазином , которые являются членами класса фенотиазинов .

Медицинское использование

Тиотиксен — широко используемый препарат для лечения различных психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство , мания и поведенческие расстройства. [7] Препарат регулирует поведение и мысли, а также может оказывать антидепрессивное действие. [3] [8]  

Профиль побочных эффектов аналогичен таковым у родственных нейролептиков: увеличение веса, психические расстройства и неспособность сидеть на месте. Другие возможные симптомы включают антихолинергические побочные эффекты, такие как бессонница , помутнение зрения и сухость во рту. [9] [10] Менее часто встречающимися побочными эффектами являются двигательные расстройства, вызванные приемом лекарств, такие как синдром Паркинсона и поздняя дискинезия . [11] [12]

Результаты различных исследований зависимости «доза-эффект» (10–60 мг) указывают на стимулирующий эффект при более низких дозах, который уменьшается при введении более высоких доз. [13] В целом, эффективность тиотиксена по сравнению с другими антипсихотическими препаратами была оценена как минимум столь же эффективная, независимо от оптимальной дозировки. [13] [14] [15]

Фармакология

Фармакокинетика

Как и трициклические психотерапевтические средства, тиотиксен быстро и интенсивно всасывается. [16] Пиковая концентрация препарата в сыворотке достигается через 1–3 часа. [17] После абсорбции соединение и его метаболиты широко распространяются по всему организму.  

Метаболизм препарата протекает быстро и преимущественно в печени. [2] [16] Хотя N -деметилтиотиксен был идентифицирован как его основной метаболит, метаболические механизмы остаются неясными. [2] [18] После метаболизма большая часть вещества выводится с калом . [16]

Фармакодинамика

Тиотиксен имеет тот же механизм, что и родственные тиоксантены, которые в основном используются для борьбы с шизофренией. Механизм их действия включает ингибирование различных рецепторов , в том числе 5-НТ ( серотониновых ), дофаминергических , гистаминергических и адренергических рецепторов. [24] Блокировка этих рецепторов приводит к снижению синаптических уровней дофамина, серотонина и других нейротрансмиттеров , которые участвуют в аномальном возбуждении мозга во время психозов. [24] [25] Это снижение аномальной активности нейротрансмиссии имеет тенденцию облегчать психотические проявления, связанные с шизофренией. [26]

Тиотиксен действует прежде всего как сильнодействующий антагонист дофаминовых рецепторов D2 и D3 ( субнаномолярное сродство ) . [19] Он также является антагонистом гистаминовых H 1 , α 1 -адренергических и серотониновых 5 -HT 7 рецепторов (низкое наномолярное сродство), а также в гораздо меньшей степени (низкое сродство) различных других рецепторов. [19] Он не обладает антихолинергической активностью. [19] Считается, что антагонизм к рецептору D2 ответственен за антипсихотическое действие тиотиксена.

Токсикология

Тиотиксен продемонстрировал токсичность в исследованиях на животных и изолированных тканях человека, проявляя цитотоксическое действие на различные типы клеток. Наблюдаемые токсические эффекты включали ингибирование роста фибробластов мыши , ингибирование синтеза белка клетками глиомы человека и ингибирование синтеза ДНК лейкоцитов . [27] [28]

Другие соединения класса тиоксантена продемонстрировали гепатотоксичность в экспериментах на грызунах, и хотя существуют отдельные сообщения о печеночной недостаточности, вызванной тиотиксеном, научные данные относительно корреляции отсутствуют. [29] Отсутствие обсервационных или продольных исследований тиотиксена на людях в опубликованной литературе не позволяет сделать выводы относительно значимости токсических эффектов при терапевтических дозах.

Химия

Тиотиксен представляет собой трициклическое соединение, состоящее из тиоксантенового ядра и (4-метилпиперазин-1-ил)пропилиденовой боковой цепи. [30] В литературе описано несколько методов синтеза тиотиксена, все из которых основаны на различных производных тиоксантона, на которых построена (4-метилпиперазин-1-ил)пропилиденовая боковая цепь. [2] [16] [31]

Вятт и др. описали синтез тиотиксена четырьмя различными путями, три из которых возникли на основе предыдущих результатов Muren et al. Один метод описывал синтез тиотиксена ацетилированием 9 -литио- N , N- диметилтиоксантен-2-сульфонамида. После ацетилирования, реакции конденсации и аминного обмена был получен промежуточный кетон. Это промежуточное соединение затем превращали в E- и Z -тиотиксен путем восстановления NaBH 4 с последующей дегидратацией с использованием POCl 3 -пиридина. [2] [31]

Другой метод, описанный Muren et al. проводили с использованием N , N -диметилсульфамоил- Z -тиоксантен-9-она в качестве исходного материала. Введение пиперазинилпропилиденовой боковой цепи осуществляли по реакции Виттига . После этого было осуществлено метилирование боковой цепи пиперазинилпропилидена с использованием различных алкилирующих агентов с получением E- и Z -тиотиксена. [31]  

Последний метод, описанный Wyatt et al. , адаптированный на основе исследования, описанного Муреном и Блумом, использовал бензолтиолат калия и 2-бром-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту в качестве исходного материала. Полученную кислоту обрабатывали медью и PPA с образованием промежуточного тиоксантона. Этот промежуточный кетон затем обрабатывали добавлением пиперазинилпропилиденовой боковой цепи и потерей молекулы воды с образованием Z- и E -тиотиксена. [2]  

Четвертый метод, предложенный Д.С. Хоббсом, включал конденсацию тиофенола с 2-хлор-5-диметилсульфамоилбензойной кислотой в щелочном растворе ДМФ при 130–140 °C. После реакции замыкания кольца с полифосфорной кислотой при 70°C был получен промежуточный кетон ( N , N -диметилсульфамоил- Z -тиоксантен-9-он). Для соединения промежуточного соединения с боковой цепью пиперазинилпропилидена была использована реакция Виттига, что привело к образованию как Z- , так и E -изомеров тиотиксена. [16] [32]

Рекомендации

  1. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  2. ^ abcdefg Вятт Д.К., Грейди Л.Т. (1 января 1990 г.). «Тиотиксен». Флори К., Аль-Бадр А.А., Форсье Г.А., Бриттен Х.Г. (ред.). Аналитические профили лекарственных веществ . Том. 18. Академическая пресса. стр. 527–565. дои : 10.1016/s0099-5428(08)60680-2. ISBN 978-0-12-260818-6.
  3. ^ аб Манн Дж.Дж. (3 августа 2009 г.). «До прозака: тревожная история расстройств настроения в психиатрии». Журнал клинических исследований . 119 (8): 2117. doi :10.1172/JCI40286. ISSN  0021-9738. ПМК 2719946 . 
  4. ^ Поулсен М.О, Дастидар С.Г., Рой Д.С., Палчоудхури С., Кристиансен Дж.Э., Фей С.Дж. (декабрь 2021 г.). «Меч о двух концах: тиоксантены действуют как на разум, так и на микробиом». Молекулы . 27 (1): 196. doi : 10,3390/molecules27010196 . ПМЦ 8746497 . ПМИД  35011432. 
  5. ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства. Эльзевир. стр. 3214–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  6. ^ аб Эслами Шахрбабаки М., Денавие Р., Вали Л., Шарафхани Р. и др. (Кокрейновская группа по шизофрении) (октябрь 2018 г.). «Хлорпромазин против пиперацетазина при шизофрении». Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD011709. дои : 10.1002/14651858.CD012790. ПМК 6483621 . ПМИД  30378678. 
  7. ^ Синь С, Лихун В, Цююань Л, Хунчжо Л (июль 2014 г.). «Инъекционные гели соляного тиотиксена длительного действия с контролем высвобождения in situ для лечения шизофрении: приготовление, оценка in vitro и in vivo». Международный фармацевтический журнал . 469 (1): 23–30. doi : 10.1016/j.ijpharm.2014.04.044. ПМИД  24751344.
  8. ^ Робертсон М.М., Trimble MR (сентябрь 1982 г.). «Основные транквилизаторы, используемые в качестве антидепрессантов. Обзор». Журнал аффективных расстройств . 4 (3): 173–193. дои : 10.1016/0165-0327(82)90002-7. ПМИД  6127357.
  9. ^ Браун М.В. (январь 1968 г.). «Опыты с тиотиксеном». Британский журнал психиатрии . 114 (506): 123. дои :10.1192/bjp.114.506.123. ПМИД  5636080.
  10. ^ Сарай К., Окада М (февраль 1987 г.). «Сравнение эффективности зотепина и тиотиксена при шизофрении в двойном слепом исследовании». Фармакопсихиатрия . 20 (1 номер спецификации): 38–46. дои : 10.1055/с-2007-1017128. PMID  2883680. S2CID  20384816.
  11. ^ В целом Дж. Э., Холлистер Л. Е., Шелтон Дж., Кимбелл И., Пеннингтон В. (январь 1969 г.). «Скрининг психотерапевтических препаратов широкого спектра действия: тиотиксен как антипсихотик и антидепрессант». Клиническая фармакология и терапия . 10 (1): 36–43. дои : 10.1002/cpt196910136. PMID  4884295. S2CID  23287102.
  12. ^ Yesavage JA, Tanke ED, Шейх JI (октябрь 1987 г.). «Поздняя дискинезия и равновесный уровень тиотиксена в сыворотке». Архив общей психиатрии . 44 (10): 913–915. doi : 10.1001/archpsyc.1987.01800220085012. ПМИД  2889439.
  13. ^ аб Гардос Дж., Коул Дж. О. (август 1973 г.). «Двойное действие тиотиксена». Архив общей психиатрии . 29 (2): 222–225. doi : 10.1001/archpsyc.1973.04200020056007. ПМИД  4741513.
  14. ^ Галлант DM, член парламента епископа, Шелтон В. (сентябрь 1966 г.). «Предварительная оценка P-4657B: производное тиоксантена». Американский журнал психиатрии . 123 (3): 345–346. дои : 10.1176/ajp.123.3.345. ПМИД  5921658.
  15. ^ Епископ MP, Фулмер Т.Э., Галлант DM (ноябрь 1966 г.). «Тиотиксен по сравнению с трифлуоперазином у впервые поступивших больных шизофренией». Текущие терапевтические исследования, клинические и экспериментальные . 8 (11): 509–514. ПМИД  4962777.
  16. ^ abcde Hobbs DC (январь 1968 г.). «Метаболизм тиотиксена». Журнал фармацевтических наук . 57 (1): 105–111. дои : 10.1002/jps.2600570121. ПМИД  5652108.
  17. ^ Хоббс, округ Колумбия, Уэлч В.М., Шорт MJ, Муди В.А., компакт-диск Ван дер Вельде (сентябрь 1974 г.). «Фармакокинетика тиотиксена у человека». Клиническая фармакология и терапия . 16 (3): 473–478. дои : 10.1002/cpt1974163part1473. PMID  4415039. S2CID  42200908.
  18. ^ Гатри С.К., Харихаран М., Кумар А.А., Бадер Г., Тандон Р. (июнь 1997 г.). «Влияние пароксетина на фармакокинетику тиотиксена». Журнал клинической фармации и терапии . 22 (3): 221–226. дои : 10.1046/j.1365-2710.1997.95175951.x. hdl : 2027.42/72596 . ПМИД  9447478.
  19. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Рот Б.Л. , Дрискол Дж. «База данных PDSP Ki». Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 г.
  20. ^ abcdefghijklmnopqrs Сильвестр Дж. С., Проус Дж. (июнь 2005 г.). «Исследование побочных эффектов от приема лекарств. I. Сродство связывания мускаринового рецептора M3 может предсказать риск того, что антипсихотики индуцируют диабет 2 типа». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии . 27 (5): 289–304. дои : 10.1358/mf.2005.27.5.908643. ПМИД  16082416.
  21. ^ abcdefghijkl Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Renock SM, Steinberg S, Ernsberger P и др. (март 2003 г.). «Сродство к рецептору H1-гистамина предсказывает кратковременное увеличение веса при приеме типичных и атипичных антипсихотических препаратов». Нейропсихофармакология . 28 (3): 519–526. дои : 10.1038/sj.npp.1300027 . ПМИД  12629531.
  22. ^ abc Бурштейн Э.С., Ма Дж., Вонг С., Гао Ю., Фам Э., Кнапп А.Е. и др. (декабрь 2005 г.). «Внутренняя эффективность антипсихотиков на дофаминовых рецепторах D2, D3 и D4 человека: идентификация метаболита клозапина N-десметилклозапина как частичного агониста D2/D3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (3): 1278–1287. дои : 10.1124/jpet.105.092155. PMID  16135699. S2CID  2247093.
  23. ^ Канба С., Ришельсон Э. (июнь 1984 г.). «Гистаминовые рецепторы H1 в мозге человека, меченные [3H] доксепином». Исследования мозга . 304 (1): 1–7. дои : 10.1016/0006-8993(84)90856-4. PMID  6146381. S2CID  45303586.
  24. ^ Аб Гао С., Хань Л., Луо Д., Сяо З., Лю Г., Чжан Ю. и др. (июнь 2022 г.). «Приложения глубокого обучения для точной идентификации препаратов с низкой транскрипционной активностью и механизма их действия». Фармакологические исследования . 180 : 106225. doi :10.1016/j.phrs.2022.106225. PMID  35452801. S2CID  248309731.
  25. ^ Бангвал Р., Бишт С., Саклани С., Гарг С., Дхайани М. (январь 2020 г.). «Психотические расстройства, определение, признаки и симптомы, антипсихотические препараты, механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика с побочными эффектами и нежелательными реакциями на лекарства: обновленная статья систематического обзора». Журнал доставки лекарств и терапии . 10 (1): 163–172. doi : 10.22270/jddt.v10i1.3865. ISSN  2250-1177.
  26. ^ Патель К.Р., Чериан Дж., Гохил К., Аткинсон Д. (сентябрь 2014 г.). «Шизофрения: обзор и варианты лечения». П&Т . 39 (9): 638–645. ПМК 4159061 . ПМИД  25210417. 
  27. ^ Подразделение JB Roerig (март 1968 г.). «Тиотиксен (Наване)». Клиническая фармакология и терапия . 9 (2): 282–284. дои : 10.1002/cpt196892282. ISSN  0009-9236. S2CID  209106681.
  28. ^ Муньон WH, Сало Р., Брионес Д.Ф. (февраль 1987 г.). «Цитотоксические эффекты нейролептиков». Психофармакология . 91 (2): 182–188. дои : 10.1007/BF00217059. PMID  2883697. S2CID  20832854.
  29. ^ Абернати Колорадо, Циммерман HJ (ноябрь 1975 г.). «Токсичность тиоксантеновых нейролептиков для изолированных клеток печени крыс». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 150 (2): 385–389. дои : 10.3181/00379727-150-39041. PMID  1208553. S2CID  21403569.
  30. ^ Нури Тане А., Багери Новир С., Балали Э. (ноябрь 2017 г.). «Исследование структурных и электронных свойств транс- и цис-структур тиотиксена как нанопрепарата с помощью теории функционала плотности». Журнал молекулярного моделирования . 23 (12): 356. doi :10.1007/s00894-017-3522-6. PMID  29177682. S2CID  27183246.
  31. ^ abc Мурен Дж. Ф., Блум Б. М. (январь 1970 г.). «Тиоксантеновые психофармакологические средства. II. 9-(3-аминопропилиден)-N,N-диметилтиоксантен-2-сульфонамиды». Журнал медицинской химии . 13 (1): 17–23. дои : 10.1021/jm00295a005. ПМИД  5412109.
  32. ^ Рани А., Аслам М., Панди Дж., Пант Б.Н. (май 2023 г.). «Обзор синтеза антипсихотических препаратов, одобренных FDA». Тетраэдр . 138 : 133430. doi :10.1016/j.tet.2023.133430. ISSN  0040-4020. S2CID  258316664.