Неглериаз , также известный как первичный амебный менингоэнцефалит ( ПАМ ), является почти всегда фатальной инфекцией мозга, вызываемой свободноживущим одноклеточным эукариотом Naegleria fowleri . Симптомы похожи на менингит и включают головную боль , лихорадку , тошноту , рвоту , ригидность затылочных мышц , спутанность сознания , галлюцинации и судороги . [6] Симптомы быстро прогрессируют в течение примерно пяти дней, и смерть обычно наступает в течение одной-двух недель после появления симптомов. [6] [1]
N. fowleri обычно встречается в теплых пресноводных водоемах , таких как пруды, озера, реки и горячие источники . Он встречается в амебоидной , временной жгутиковой стадии или микробной цисте в почве, плохо обслуживаемых муниципальных системах водоснабжения, водонагревателях, вблизи сбросов теплой воды промышленных предприятий и в плохо хлорированных или нехлорированных бассейнах . Нет никаких доказательств того, что он живет в соленой воде . Поскольку заболевание встречается редко, его часто не учитывают при диагностике. [ необходима цитата ]
Хотя заражение происходит очень редко, [1] оно почти неизбежно приводит к смерти. [7] [8] Из 128 случаев неглериоза в США за полвека до 2016 года выжили только двое. [9]
Симптомы появляются через один-двенадцать дней после заражения (в среднем через пять дней). [6] Первоначальные симптомы включают изменения вкуса и обоняния, головную боль , лихорадку , тошноту , рвоту , боль в спине , [10] и скованность шеи . Вторичные симптомы также похожи на менингит, включая спутанность сознания , галлюцинации , отсутствие внимания, атаксию , судороги и припадки . После появления симптомов болезнь быстро прогрессирует, и смерть обычно наступает через один-восемнадцать дней (в среднем через пять дней), [11] , хотя это может занять больше времени. В 2013 году мужчина на Тайване умер через 25 дней после заражения Naegleria fowleri . [12]
Это заболевание поражает здоровых детей или молодых людей, которые недавно контактировали с пресной водой. [3] Ученые предполагают, что более молодые возрастные группы подвержены более высокому риску заражения этим заболеванием, поскольку у подростков более слабо развита и пористая решетчатая пластинка , через которую амеба перемещается, чтобы достичь мозга. [5]
N. fowleri проникает в центральную нервную систему через нос, в частности через обонятельную слизистую оболочку носовых тканей. Обычно это происходит в результате попадания в нос воды, загрязненной N. fowleri, во время таких занятий, как плавание, купание или промывание носа . [13]
Амеба следует за обонятельными нервными волокнами через решетчатую пластинку решетчатой кости в череп. Там она мигрирует в обонятельные луковицы и впоследствии в другие области мозга , где питается нервной тканью . Затем организм начинает потреблять клетки мозга по частям посредством трогоцитоза [14] с помощью амебостома , уникального богатого актином сосательного аппарата, простирающегося от его клеточной поверхности. [15] Затем он становится патогенным , вызывая первичный амебный менингоэнцефалит (ПАМ или ПАМЭ). [ необходима цитата ]
Первичный амебный менингоэнцефалит проявляется симптомами, схожими с симптомами бактериального и вирусного менингита. При резком начале заболевания возникает множество проблем. Эндогенные цитокины , которые высвобождаются в ответ на патогены, влияют на терморегуляторные нейроны гипоталамуса и вызывают повышение температуры тела. [16] Кроме того, цитокины могут действовать на сосудистый орган терминальной пластинки , что приводит к синтезу простагландина (PG) E2, который действует на гипоталамус, что приводит к повышению температуры тела. [17] Кроме того, высвобождение цитокинов и экзогенных экзотоксинов в сочетании с повышением внутричерепного давления стимулирует ноцицепторы в мозговых оболочках [16], создавая болевые ощущения.
Выброс цитотоксических молекул в центральную нервную систему приводит к обширному повреждению тканей и некрозу , например, повреждению обонятельного нерва через лизис нервных клеток и демиелинизацию. [18] В частности, обонятельный нерв и луковицы становятся некротическими и геморрагическими. [19] Сгибание позвоночника приводит к ригидности затылочных мышц или скованности шеи из-за растяжения воспаленных мозговых оболочек. [16] Повышение внутричерепного давления стимулирует area postrema , создавая тошнотворные ощущения, которые могут привести к грыже мозга и повреждению ретикулярной формации . [16] В конечном итоге, увеличение спинномозговой жидкости из-за воспаления мозговых оболочек увеличивает внутричерепное давление и приводит к разрушению центральной нервной системы. Хотя точная патофизиология припадков, вызванных ПАМ, неизвестна, ученые предполагают, что припадки возникают из-за измененной проницаемости мозговых оболочек [16], вызванной повышенным внутричерепным давлением.
Naegleria fowleri размножается в теплых, стоячих водоемах с пресной водой (обычно в летние месяцы) и проникает в центральную нервную систему после вдыхания зараженной воды, прикрепляясь к обонятельному нерву . [3] Затем он мигрирует через решетчатую пластинку в обонятельные луковицы переднего мозга , [21] где он сильно размножается, питаясь нервной тканью.
N. fowleri можно выращивать в нескольких видах жидких аксенических сред или на пластинах непитательного агара, покрытых бактериями. Escherichia coli можно использовать для покрытия пластины непитательного агара, и к ней добавляют каплю осадка спинномозговой жидкости. Затем пластины инкубируют при температуре 37 °C и ежедневно проверяют на предмет просветления агара в виде тонких следов, которые указывают на то, что трофозоиты питались бактериями. [22]
Обнаружение в воде осуществляется путем центрифугирования образца воды с добавлением E. coli , а затем нанесения осадка на пластину с непитательным агаром. Через несколько дней пластина исследуется под микроскопом, и цисты Naegleria идентифицируются по их морфологии. Окончательное подтверждение идентичности вида может быть выполнено различными молекулярными или биохимическими методами. [23]
Подтверждение наличия Naegleria можно получить с помощью так называемого теста на жгутик, когда организм подвергается воздействию гипотонической среды ( дистиллированной воды ). Naegleria , в отличие от других амеб, в течение двух часов дифференцируется в жгутиконосное состояние. Патогенность может быть дополнительно подтверждена путем воздействия высокой температуры (42 °C): Naegleria fowleri способна расти при этой температуре, а непатогенная Naegleria gruberi — нет. [ требуется цитата ]
Майкл Бич, специалист по заболеваниям, передающимся через воду, из Центров по контролю и профилактике заболеваний , заявил в комментариях агентству Associated Press, что ношение зажимов для носа для предотвращения вдыхания загрязненной воды будет эффективной защитой от заражения ПАМ, отметив, что «для начала вам нужно, чтобы вода попала вам в нос». [24]
В пресс-релизе Центра по контролю и профилактике заболеваний Тайваня содержится рекомендация людям не допускать попадания пресной воды в ноздри, не опускать голову в пресную воду и не размешивать грязь в воде ногами. Если после любого воздействия пресной воды у человека начинаются лихорадка , головная боль , тошнота или рвота , даже если он уверен, что пресная вода не попала в ноздри, его следует как можно скорее доставить в больницу, а врачи должны быть хорошо информированы об истории воздействия пресной воды. [25]
На основании лабораторных данных и отчетов о случаях заболевания, героические дозы [26] амфотерицина В были традиционной основой лечения ПАМ с момента первого зарегистрированного случая выздоровления в Соединенных Штатах в 1982 году. [5]
Лечение часто также использовало комбинированную терапию с несколькими другими противомикробными препаратами в дополнение к амфотерицину, такими как флуконазол , миконазол , рифампицин и азитромицин . Они показали ограниченный успех только при назначении на ранних стадиях инфекции. [27]
Хотя использование рифампицина было распространено, включая все четыре случая выживания в Северной Америке, его дальнейшее использование было поставлено под сомнение. [5] Он обладает только переменной активностью in vitro и оказывает сильное воздействие на терапевтические уровни других используемых противомикробных препаратов, индуцируя пути цитохрома p450 . [5] Флуконазол широко используется, поскольку было показано, что он оказывает синергическое действие против неглерии при использовании с амфотерицином in vitro . [5]
По состоянию на 2015 год [обновлять]не было данных о том, насколько хорошо милтефозин способен достигать центральной нервной системы . [5] По состоянию на 2015 год Центр по контролю и профилактике заболеваний[обновлять] США предложил врачам милтефозин для лечения свободноживущих амеб, включая неглерию. [4]
Тем не менее, в 2013–2016 годах в Соединенных Штатах было проведено три успешно вылеченных случая с использованием препарата милтефозин . [4] В одном из случаев 12-летней девочке дали милтефозин и целевое управление температурой для лечения отека мозга , который является вторичным по отношению к инфекции. Она выжила без неврологических повреждений. Целевое управление температурой в сочетании с ранней диагностикой и приемом милтефозина было приписано ее выживанию. С другой стороны, другому выжившему, 8-летнему мальчику, диагноз был поставлен через несколько дней после появления симптомов, и его не лечили целевым управлением температурой; однако ему назначили милтефозин. Он получил то, что, вероятно, является постоянным неврологическим повреждением. [4] В 2016 году 16-летний мальчик также пережил ПАМ. Его лечили по тем же протоколам, что и 12-летнюю девочку в 2013 году. Он выздоровел, достигнув почти полного неврологического восстановления; Однако он заявил, что после заражения этой болезнью ему стало труднее учиться. [4] [28]
В 2018 году 10-летняя девочка из испанского города Толедо стала первым человеком с ПАМ в Испании, и ее успешно вылечили с помощью внутривенного и интратекального введения амфотерицина В. [29]
Исследование 2023 года показало, что лечение (с использованием бензоксаборолов) инфицированных мышей значительно продлевает выживаемость и демонстрирует 28%-ный показатель излечения без рецидива. [30] [31]
С момента первого описания в 1960-х годах было зарегистрировано только семь человек во всем мире, выживших после PAM из 450 диагностированных случаев, что означает уровень смертности около 98,5%. [3] Среди выживших четверо в Соединенных Штатах, один в Мексике и один в Испании. У одного из выживших в США было повреждение мозга, которое, вероятно, является постоянным, но есть два задокументированных случая выживания в Соединенных Штатах, которые полностью выздоровели без неврологических повреждений; их обоих лечили по одним и тем же протоколам.
Есть еще четвертый выживший в США. Однако у него был другой штамм. [4] [5]
Заболевание встречается редко и приводит к высокой смертности: по состоянию на 2018 год было зарегистрировано всего 381 случай. [32] Исследования в области лечения наркомании в Университете Ага Хана в Пакистане показали, что тесты на восприимчивость к лекарственным препаратам in vitro с некоторыми одобренными FDA препаратами, используемыми для лечения неинфекционных заболеваний ( дигоксин и проциклидин оказались наиболее эффективными из исследованных препаратов), доказали свою эффективность в уничтожении Naegleria fowleri с амебоцидным уровнем более 95%. [33] Тот же источник также предложил устройство для доставки лекарств через транскраниальный путь в мозг. [34][обновлять]
В США наиболее распространенными штатами, в которых зарегистрированы случаи PAM от N. fowleri , являются южные штаты, при этом Техас и Флорида имеют самую высокую распространенность. Наиболее часто поражаемая возрастная группа — 5–14 лет (те, кто играет в воде). [35] Число случаев заражения может увеличиться из-за изменения климата, что было заявлено как причина трех случаев в Миннесоте в 2010, 2012 и 2015 годах. [36] [37]
[обновлять]Ожидалось, что с 2013 года число зарегистрированных случаев увеличится просто из-за более обоснованной диагностики, проводимой как в текущих случаях, так и на основании результатов вскрытия. [38]
В 1899 году Франц Шардингер впервые обнаружил и задокументировал амебу, которую он назвал Amoeba gruberi , которая могла трансформироваться в жгутиконосца. [39] Род Naegleria был установлен Алексисом Алексеевым в 1912 году, который сгруппировал жгутиконосцев. Он придумал термин Naegleria в честь Курта Нэглера, исследовавшего амебы. [40] Только в 1965 году врачи Малкольм Фаулер и Родни Ф. Картер в Аделаиде, Австралия , сообщили о первых четырех случаях амебного менингоэнцефалита у людей. Эти случаи касались четырех австралийских детей, одного в 1961 году, а остальных в 1965 году, все из которых умерли от этой болезни. [41] [42] [43] Их работа над амебо-жгутиконосцами предоставила пример того, как простейшие могут эффективно жить как свободно в окружающей среде, так и в организме человека. [44]
В 1966 году Батт назвал инфекцию, вызванную N. fowleri, первичным амебным менингоэнцефалитом (ПАМ), чтобы отличить эту инвазию центральной нервной системы (ЦНС) от других вторичных инвазий, вызванных другими амебами, такими как Entamoeba histolytica . [44] Ретроспективное исследование определило, что первый задокументированный случай ПАМ, возможно, произошел в Великобритании в 1909 году. [42] В 1966 году в США было зарегистрировано четыре случая. К 1968 году возбудитель, ранее считавшийся видом Acanthamoeba или Hartmannella , был идентифицирован как Naegleria . В том же году в Усти-над-Лабем , Чехословакия , было зарегистрировано шестнадцать случаев в течение трех лет (1962–1965) . [45] В 1970 году Картер назвал вид амебы N. fowleri в честь Малкольма Фаулера. [46] [47]
Naegleria fowleri также известна как «амеба, поедающая мозг». Этот термин также применялся к Balamuthia mandrillaris , что вызвало некоторую путаницу между ними; Balamuthia mandrillaris не связана с Naegleria fowleri и вызывает другое заболевание, называемое гранулематозным амебным энцефалитом . В отличие от неглериоза, который обычно наблюдается у людей с нормальной иммунной функцией, гранулематозный амебный энцефалит обычно наблюдается у людей с плохой иммунной функцией, например, у людей с ВИЧ/СПИД или лейкемией . [48]
Неглериоз был темой второго сезона медицинской детективной драмы « Доктор Хаус» в двухсерийном эпизоде под названием «Эйфория». [49] [50] Это также тема эпизода «39 отличий» шестого сезона сериала «Хороший доктор» . [ требуется ссылка ]
В 2016 году Национальный институт здравоохранения США выделил 800 000 долларов на исследования этого заболевания. [51] Фенотиазины были протестированы in vitro и на животных моделях PAM. [52] Улучшение выявления случаев заболевания за счет повышения осведомленности, отчетности и информации о случаях заболевания может обеспечить более раннее выявление инфекций, предоставить информацию о человеческих или экологических детерминантах инфекции и улучшить оценку эффективности лечения. [3]