Нейропсихофармакология , междисциплинарная наука, связанная с психофармакологией (изучением воздействия наркотиков на разум) и фундаментальной нейронаукой , является изучением нейронных механизмов, на которые действуют наркотики, чтобы влиять на поведение. Она влечет за собой исследование механизмов невропатологии , фармакодинамики (действия наркотиков) , психиатрических заболеваний и состояний сознания . Эти исследования проводятся на детальном уровне, включая нейротрансмиссионную / рецепторную активность, биохимические процессы и нейронные схемы. Нейропсихофармакология заменяет психофармакологию в областях «как» и «почему», а также дополнительно рассматривает другие вопросы функционирования мозга. Соответственно, клинический аспект этой области включает психиатрические (психоактивные), а также неврологические (непсихоактивные) фармакологические методы лечения. Достижения в области нейропсихофармакологии могут оказать непосредственное влияние на исследования тревожных расстройств , аффективных расстройств , психотических расстройств , дегенеративных расстройств , пищевого поведения и поведения во время сна .
Такие наркотики, как опиум , алкоголь и некоторые растения, использовались людьми на протяжении тысячелетий для облегчения страданий или изменения сознания, но до современной научной эры знания о том, как эти вещества на самом деле работают, были весьма ограниченными, большинство фармакологических знаний представляли собой скорее ряд наблюдений, чем последовательную модель. Первая половина 20-го века рассматривала психологию и психиатрию как в значительной степени феноменологические , в том смысле, что поведение или темы, которые наблюдались у пациентов, часто можно было соотнести с ограниченным набором факторов, таких как детский опыт, унаследованные тенденции или повреждение определенных областей мозга. Модели психической функции и дисфункции основывались на таких наблюдениях. Действительно, поведенческая ветвь психологии вообще обходилась без того, что на самом деле происходило внутри мозга, рассматривая большинство психических дисфункций как то, что можно было бы назвать ошибками «программного обеспечения». В ту же эпоху нервная система постепенно изучалась на микроскопическом и химическом уровне, но не было практически никакой взаимной выгоды с клиническими областями — пока несколько разработок после Второй мировой войны не начали объединять их. Нейропсихофармакология может считаться начавшейся в начале 1950-х годов с открытием таких препаратов, как ингибиторы МАО , трициклические антидепрессанты , торазин и литий , которые показали некоторую клиническую специфичность для психических заболеваний, таких как депрессия и шизофрения. [1] До этого времени методы лечения, которые действительно были нацелены на эти сложные заболевания, практически не существовали. Известными методами, которые могли напрямую влиять на мозговые схемы и уровни нейротрансмиттеров, были префронтальная лоботомия и электросудорожная терапия , последняя из которых проводилась без миорелаксантов, и оба из них часто наносили пациенту большие физические и психологические травмы.
Область, известная сейчас как нейропсихофармакология, возникла в результате роста и расширения многих ранее изолированных областей, которые встретились в основе психиатрической медицины, и вовлекает широкий круг специалистов от психиатров до исследователей в области генетики и химии. Использование этого термина приобрело популярность с 1990 года с основанием нескольких журналов и учреждений, таких как Венгерский колледж нейропсихофармакологии . [1] Эта быстро развивающаяся область показывает некоторую степень текучести, поскольку исследовательские гипотезы часто реструктурируются на основе новой информации.
Неявная предпосылка в нейропсихофармакологии в отношении психологических аспектов заключается в том, что все состояния ума , включая как нормальные, так и измененные состояния, вызванные наркотиками, и заболевания, связанные с психической или когнитивной дисфункцией , имеют нейрохимическую основу на фундаментальном уровне и определенные пути цепи в центральной нервной системе на более высоком уровне. (См. также: Доктрина нейронов ) Таким образом, понимание нервных клеток или нейронов в мозге является центральным для понимания ума. Аргументируется, что задействованные механизмы могут быть выяснены с помощью современных клинических и исследовательских методов, таких как генетические манипуляции на животных, методов визуализации, таких как функциональная магнитно-резонансная томография ( фМРТ ), и исследований in vitro с использованием селективных связывающих агентов на живых культурах тканей. Они позволяют контролировать и измерять нейронную активность в ответ на различные условия испытаний. Другие важные инструменты наблюдения включают радиологическую визуализацию [2], такую как позитронно-эмиссионная томография ( ПЭТ ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография ( ОФЭКТ ). Эти методы визуализации чрезвычайно чувствительны и позволяют визуализировать мельчайшие молекулярные концентрации порядка 10−10 М , такие как обнаруженные в экстрастриарном рецепторе дофамина D1 .
Одной из конечных целей является разработка и развитие рецептов лечения для различных невропатологических состояний и психических расстройств . Однако, если говорить более глубоко, полученные знания могут дать представление о самой природе человеческого мышления, умственных способностях, таких как обучение и память, и, возможно, самом сознании. Прямым продуктом нейропсихофармакологических исследований является база знаний, необходимая для разработки препаратов , которые действуют на очень специфические рецепторы в нейротрансмиттерной системе. Эти препараты «гиперселективного действия» позволят напрямую воздействовать на определенные участки соответствующей нейронной активности, тем самым максимизируя эффективность (или технически силу ) препарата в пределах клинической цели и минимизируя побочные эффекты . Однако есть некоторые случаи, когда некоторая степень фармакологической распущенности допустима и даже желательна, производя более желательные результаты, чем более селективный агент. Примером этого является Вортиоксетин , препарат, который не является особенно селективным ингибитором обратного захвата серотонина, имея значительную степень модуляторной активности серотонина, но который продемонстрировал снижение симптомов отмены (и снижение вероятности рецидива ) и значительное снижение частоты сексуальной дисфункции , без потери антидепрессивной эффективности.
В настоящее время закладывается основа для следующего поколения фармакологических методов лечения, которые улучшат качество жизни с повышением эффективности. Например, вопреки предыдущим представлениям, теперь известно, что мозг взрослого человека в некоторой степени выращивает новые нейроны — изучение которых, в дополнение к нейротрофическим факторам , может дать надежду на нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера , Паркинсона , БАС и типы хореи . Все белки, участвующие в нейротрансмиссии, составляют малую часть из более чем 100 000 белков в мозге. Таким образом, существует много белков, которые даже не находятся на прямом пути передачи сигнала , любой из которых все еще может быть целью для специфической терапии. В настоящее время сообщают о новых фармакологических подходах к заболеваниям или состояниям со скоростью почти один в неделю. [3]
Насколько нам известно, все, что мы воспринимаем, чувствуем, думаем, знаем и делаем, является результатом активации и сброса нейронов. Когда клетка мозга активируется, небольшие химические и электрические колебания, называемые потенциалом действия , могут повлиять на активацию до тысячи других нейронов в процессе, называемом нейротрансмиссией . Таким образом, сигналы генерируются и передаются через сети нейронов, основной электрический эффект которых можно измерить непосредственно на коже головы с помощью устройства ЭЭГ .
К последнему десятилетию 20-го века были получены основные знания обо всех основных особенностях нейротрансмиссии. [4] Эти особенности таковы:
Более поздние достижения включают понимание на органическом молекулярном уровне; биохимическое действие эндогенных лигандов , ферментов , рецепторных белков и т. д. Критические изменения, влияющие на клеточную активацию, происходят, когда сигнальные нейротрансмиттеры из одного нейрона, действующие как лиганды, связываются с рецепторами другого нейрона. Многие нейротрансмиттерные системы и рецепторы хорошо известны, и исследования продолжаются в направлении идентификации и характеристики большого количества очень специфических подтипов рецепторов. Для шести более важных нейротрансмиттеров Glu , GABA , Ach , NE , DA и 5HT (перечисленных в neurotransmitter ) существует по крайней мере 29 основных подтипов рецепторов. Дополнительные «подподтипы» существуют вместе с вариантами, в общей сложности сотни для этих 6 трансмиттеров. - (см. , например, рецептор серотонина .) Часто обнаруживается, что подтипы рецепторов имеют дифференцированную функцию, что в принципе открывает возможность точного преднамеренного контроля над функциями мозга.
Ранее было известно, что окончательный контроль над мембранным напряжением или потенциалом нервной клетки, а следовательно, и ее активацией, осуществляется трансмембранными ионными каналами , которые управляют мембранными токами посредством ионов K + , Na + и Ca ++ , а также менее важных ионов Mg ++ и Cl − . Различия в концентрации между внутренней и внешней частью клетки определяют мембранное напряжение.
То, как именно контролируются эти токи, стало намного яснее с достижениями в области структуры рецепторов и сопряженных с G-белком процессов. Обнаружено, что многие рецепторы представляют собой пентамерные кластеры из пяти трансмембранных белков (не обязательно одинаковых) или субъединиц рецепторов , каждая из которых представляет собой цепочку из многих аминокислот. Передатчики обычно связываются на стыке между двумя из этих белков, на частях, которые выступают из клеточной мембраны. Если рецептор ионотропного типа , центральная пора или канал в середине белков будет механически перемещен, чтобы позволить определенным ионам течь, тем самым изменяя разницу концентрации ионов. Если рецептор метаботропного типа , G-белки вызовут метаболизм внутри клетки, который в конечном итоге может изменить другие ионные каналы. Исследователи лучше понимают, как именно происходят эти изменения, основываясь на формах структуры белка и химических свойствах.
Масштаб этой деятельности был расширен еще дальше до самого чертежа жизни с момента прояснения механизма, лежащего в основе транскрипции генов . Синтез клеточных белков из ядерной ДНК имеет один и тот же фундаментальный механизм [5] для всех клеток; исследование которого теперь имеет прочную основу благодаря проекту «Геном человека» , который перечислил всю последовательность ДНК человека, хотя многие из предполагаемых 35 000 генов еще предстоит идентифицировать. Полный процесс нейротрансмиссии распространяется на генетический уровень. Экспрессия генов определяет структуры белков через РНК-полимеразу типа II . Таким образом, ферменты, которые синтезируют или разрушают нейротрансмиттеры, рецепторы и ионные каналы, каждый изготавливается из мРНК через транскрипцию ДНК соответствующего гена или генов. Но нейротрансмиссия, в дополнение к контролю ионных каналов либо напрямую, либо иным образом через метаботропные процессы, также фактически модулирует экспрессию генов. Это наиболее заметно достигается путем модификации процесса инициации транскрипции различными факторами транскрипции, производимыми из активности рецепторов.
Помимо важных фармакологических возможностей путей экспрессии генов, соответствие гена его белку позволяет использовать важный аналитический инструмент нокаута гена . Живые образцы могут быть созданы с помощью гомологической рекомбинации, в которой определенный ген не может быть выражен. Тогда организм будет испытывать дефицит связанного белка, который может быть определенным рецептором. Этот метод позволяет избежать химической блокады, которая может вызывать запутанные или неоднозначные вторичные эффекты, так что эффекты отсутствия рецептора могут быть изучены в более чистом смысле.
Создание многих классов лекарств в принципе просто: любое химическое вещество, которое может усилить или ослабить действие целевого белка, может быть дополнительно исследовано для такого использования. Хитрость заключается в том, чтобы найти такое химическое вещество, которое является рецептор-специфичным (ср. « грязный наркотик ») и безопасным для потребления. В «Настольном справочнике врачей» 2005 года указано вдвое больше рецептурных препаратов , чем в версии 1990 года. [6] Многие люди к настоящему времени знакомы с « селективными ингибиторами обратного захвата серотонина », или СИОЗС, которые являются примером современных фармацевтических препаратов . Эти антидепрессанты СИОЗС, такие как Паксил и Прозак, селективно и, следовательно, в первую очередь ингибируют транспорт серотонина, что продлевает активность в синапсе. Существует множество категорий селективных препаратов, и блокировка транспорта — это только один из способов действия. FDA одобрило препараты, которые избирательно действуют на каждый из основных нейротрансмиттеров, такие как антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата норадреналина , антипсихотики — блокаторы дофамина и транквилизаторы — агонисты ГАМК ( бензодиазепины ).
Постоянно идентифицируются новые эндогенные химикаты. Были обнаружены специфические рецепторы для наркотиков ТГК (каннабис) и ГОМК [7] с эндогенными трансмиттерами анандамидом и ГОМК. Другое недавнее крупное открытие произошло в 1999 году, когда было обнаружено, что орексин , или гипокретин, играет роль в возбуждении, поскольку отсутствие рецепторов орексина отражает состояние нарколепсии . Агонизм орексина может объяснить антинарколептическое действие препарата модафинил , который уже использовался всего год до этого.
Следующий шаг, над которым сейчас усиленно работают крупные фармацевтические компании , — это препараты, специфичные для подтипов рецепторов, и другие специфические агенты. Примером может служить стремление к созданию лучших противотревожных средств ( анксиолитиков ) на основе агонистов ГАМК A (α2), антагонистов CRF 1 и антагонистов 5HT 2c . [8] Другим шагом является предложение новых путей исследования антипсихотических средств, таких как ингибиторы обратного захвата глицина . [9] Хотя возможности существуют для препаратов, специфичных для рецепторов, недостатком лекарственной терапии является отсутствие возможности обеспечивать анатомическую специфичность. Изменяя функцию рецепторов в одной части мозга, аномальная активность может быть вызвана в других частях мозга из-за того же типа изменений рецепторов. Распространенным примером является эффект препаратов, изменяющих D 2 (нейролептики), которые могут помочь при шизофрении, но вызывают различные дискинезии своим действием на моторную кору.
Современные исследования раскрывают детали механизмов повреждения нервной системы, таких как апоптоз (запрограммированная гибель клеток) и нарушение свободных радикалов . Было обнаружено, что фенциклидин вызывает гибель клеток в стриопаллидарных клетках и аномальную вакуолизацию в гиппокампальных и других нейронах. Галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (HPPD), также известное как постпсиходелическое расстройство восприятия , наблюдалось у пациентов в течение 26 лет после употребления ЛСД. Вероятной причиной HPPD является повреждение ингибирующего контура ГАМК в зрительном пути (агонисты ГАМК, такие как мидазолам, могут уменьшать некоторые эффекты интоксикации ЛСД). Повреждение может быть результатом эксайтотоксической реакции интернейронов 5HT 2 . [Примечание: подавляющее большинство пользователей ЛСД не испытывают HPPD. Его проявление может в равной степени зависеть от индивидуальной химии мозга и от самого употребления наркотика.] Что касается МДМА , то помимо стойких потерь 5HT и SERT , при кратковременном применении наблюдается длительное снижение серотонинергических аксонов и терминалей, а восстановление функции может быть нарушено.
Многие функции мозга в некоторой степени локализованы в связанных областях, таких как двигательные и речевые способности. Функциональные ассоциации анатомии мозга теперь дополняются клиническими, поведенческими и генетическими коррелятами действия рецепторов, завершая знание нейронной сигнализации (см. также: Human Cognome Project ) . Сигнальные пути нейронов гиперорганизованы за пределами клеточного масштаба в часто сложные пути нейронных цепей. Знание этих путей, возможно, является самым простым для интерпретации, поскольку оно наиболее узнаваемо с точки зрения системного анализа, как можно увидеть в следующих рефератах.
Было обнаружено, что почти все препараты с известным потенциалом злоупотребления модулируют активность (прямо или косвенно) в мезолимбической дофаминовой системе, которая включает и соединяет вентральную область покрышки в среднем мозге с гиппокампом, медиальной префронтальной корой и миндалевидным телом в переднем мозге; а также прилежащее ядро в вентральном полосатом теле базальных ганглиев. [2] В частности, прилежащее ядро (NAc) играет важную роль в интеграции эмпирической памяти из гиппокампа, эмоций из миндалевидного тела и контекстной информации из ПФК, чтобы помочь связать определенные стимулы или поведение с чувствами удовольствия и вознаграждения; постоянная активация этой системы индикаторов вознаграждения под действием вызывающего привыкание препарата также может привести к тому, что ранее нейтральные стимулы будут кодироваться как сигналы о том, что мозг собирается получить вознаграждение. Это происходит посредством избирательного высвобождения дофамина, нейромедиатора, ответственного за чувства эйфории и удовольствия. Использование дофаминергических препаратов изменяет количество дофамина, высвобождаемого по всей мезолимбической системе, и регулярное или чрезмерное использование препарата может привести к долгосрочному снижению регуляции дофаминовой сигнализации [3] даже после того, как человек прекращает принимать препарат. Это может привести к тому, что человек будет заниматься легким или экстремальным поведением, связанным с поиском наркотиков, поскольку мозг начинает регулярно ожидать повышенного присутствия дофамина и сопутствующих чувств эйфории, но насколько это проблематично, во многом зависит от препарата и ситуации.
Значительный прогресс был достигнут в изучении центральных механизмов действия некоторых галлюциногенных препаратов . На данный момент с относительной уверенностью известно, что основные общие эффекты широкой фармакологической группы галлюциногенов, иногда называемых «классическими психоделиками», можно в значительной степени отнести к агонизму серотониновых рецепторов. Рецептор 5HT 2A , который, по-видимому, является наиболее важным рецептором для психоделической активности, и рецептор 5HT 2C , который является значимой целью большинства психоделиков, но не играет четкой роли в галлюциногенезе, участвуют в высвобождении глутамата во фронтальной коре , в то время как одновременно в голубом пятне сенсорная информация стимулируется, а спонтанная активность снижается. Активность 5HT 2A имеет чистый продофаминергический эффект, тогда как агонизм рецептора 5HT 2C оказывает ингибирующее действие на дофаминергическую активность, особенно в префронтальной коре. Одна из гипотез предполагает, что в лобной коре 5HT 2A способствует поздним асинхронным возбуждающим постсинаптическим потенциалам , процессу, который сам серотонин противодействует через рецепторы 5HT 1 , что может объяснить, почему СИОЗС и другие препараты, влияющие на серотонин, обычно не вызывают у пациента галлюцинации. Однако тот факт, что многие классические психоделики на самом деле имеют значительное сродство к рецепторам 5HT 1, ставит это утверждение под сомнение. Реакция подергивания головы, тест, используемый для оценки классической психоделической активности у грызунов, вызывается самим серотонином только в присутствии бета-аррестинов, но запускается классическими психоделиками независимо от набора бета-аррестина. [4] Это может лучше объяснить разницу между фармакологией серотонинергической нейротрансмиссии (даже если она стимулируется такими препаратами, как СИОЗС) и фармакологией классических психоделиков. Однако более новые данные указывают на то, что связывание с гетеродимером 5HT 2A - mGlu2 также необходимо для классической психоделической активности. [5] [6] [7] Это также может иметь отношение к фармакологическим различиям между ними. Хотя на раннем этапе истории исследований психоделических препаратов предполагалось, что эти галлюцинации сопоставимы с галлюцинациями, вызываемыми психозом, и, таким образом, классические психоделики могут служить моделью психоза, важно отметить, что современные нейропсихофармакологические знания о психозе с тех пор значительно продвинулись вперед, и теперь мы знаем, что психоз мало похож на эффекты классических психоделиков по механизму, сообщаемому опыту или большинству других аспектов, помимо поверхностного сходства «галлюцинации».
Циркадный ритм , или цикл сна/бодрствования, сосредоточен в супрахиазматическом ядре (SCN) в гипоталамусе и отмечен уровнем мелатонина на 2000–4000% выше во время сна, чем днем. Известно, что цепь начинается с клеток меланопсина в глазу, которые стимулируют SCN через глутаматные нейроны гипоталамического тракта . ГАМКергические нейроны из SCN ингибируют паравентрикулярное ядро , которое сигнализирует верхнему шейному ганглию (SCG) через симпатические волокна. Выход SCG стимулирует рецепторы NE ( β ) в шишковидной железе , которые вырабатывают N-ацетилтрансферазу, вызывая выработку мелатонина из серотонина. Затем ингибирующие рецепторы мелатонина в SCN обеспечивают путь положительной обратной связи . Таким образом, свет ингибирует выработку мелатонина, который « увлекает » 24-часовой цикл активности SCN. [10] [11] SCN также получает сигналы из других частей мозга, и его (приблизительно) 24-часовой цикл зависит не только от световых паттернов. Фактически, срез ткани SCN будет демонстрировать суточный цикл in vitro в течение многих дней. Кроме того, (не показано на схеме), базальное ядро обеспечивает ГАМК-ергический ингибирующий вход в преоптический передний гипоталамус (PAH). Когда аденозин накапливается в результате метаболизма АТФ в течение дня, он связывается с аденозиновыми рецепторами, ингибируя базальное ядро. Затем PAH активируется, генерируя активность медленного сна. Известно, что кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, тем самым ингибируя сон, среди прочего.
Исследования в области нейропсихофармакологии охватывают широкий спектр задач. Они могут включать изучение нового химического соединения для потенциально полезных когнитивных или поведенческих эффектов или изучение старого химического соединения для лучшего понимания механизма его действия на уровне клеток и нейронных цепей. Например, давно известно, что вызывающий привыкание стимулирующий наркотик кокаин действует на систему вознаграждения в мозге, повышая уровни дофамина и норадреналина и вызывая эйфорию на короткое время. Однако недавно опубликованные исследования пошли глубже уровня цепи и обнаружили, что определенный комплекс рецепторов, сопряженных с G-белком, называемый A2AR-D2R-Sigma1R, образуется в NAc после употребления кокаина; этот комплекс снижает сигнализацию D2R в мезолимбическом пути и может быть фактором, способствующим зависимости от кокаина. [8] Другие передовые исследования были сосредоточены на генетике для выявления конкретных биомаркеров, которые могут предсказать конкретные реакции человека или степень его реакции на наркотик или его склонность к развитию зависимости в будущем. [9] Эти результаты важны, поскольку они дают детальное представление о нейронных схемах, вовлеченных в употребление наркотиков, и помогают совершенствовать старые и разрабатывать новые методы лечения расстройств или зависимостей. Различные исследования, связанные с лечением, изучают потенциальную роль пептидных нуклеиновых кислот в лечении болезни Паркинсона и шизофрении [10] , в то время как другие пытаются установить ранее неизвестные нейронные корреляты, лежащие в основе определенных явлений. [11]
Исследования в области нейропсихофармакологии происходят из широкого спектра деятельности в области нейронауки и клинических исследований. Это побудило такие организации, как Американский колледж нейропсихофармакологии (ACNP), Европейский колледж нейропсихофармакологии (ECNP) и Международный колледж нейропсихофармакологии (CINP) быть созданными в качестве меры фокуса. ECNP издает European Neuropsychopharmacology , и как часть Reed Elsevier Group, ACNP издает журнал Neuropsychopharmacology , а CINP издает журнал International Journal of Neuropsychopharmacology [ постоянная мертвая ссылка ] совместно с Cambridge University Press . В 2002 году был составлен последний всеобъемлющий сборник работ ACNP «Нейропсихофармакология: Пятое поколение прогресса». Это один из показателей состояния знаний в 2002 году, и можно сказать, что он представляет собой важную веху на пути к достижению вековой цели — установлению основных нейробиологических принципов, управляющих деятельностью мозга.
Существует множество других журналов, содержащих соответствующую информацию, например Neuroscience . Некоторые из них перечислены в Brown University Library.