Оксазиридин — это органическая молекула , которая имеет трехчленный гетероцикл , содержащий кислород, азот и углерод. В своем самом большом применении оксазиридины являются промежуточными продуктами в промышленном производстве гидразина . Производные оксазиридина также используются в качестве специализированных реагентов в органической химии для различных окислений, включая альфа-гидроксилирование енолятов, эпоксидирование и азиридинирование олефинов и другие реакции переноса гетероатома. Оксазиридины также служат предшественниками нитронов и участвуют в [3+2]-циклоприсоединениях с различными гетерокумуленами с образованием замещенных пятичленных гетероциклов. Хиральные производные оксазиридина осуществляют асимметричный перенос кислорода на прохиральные еноляты, а также другие субстраты. Некоторые оксазиридины также обладают свойством высокого барьера для инверсии азота, что допускает возможность хиральности в азотном центре.
Производные оксазиридина были впервые описаны в середине 1950-х годов Эммонсом [ 2] , а затем Криммом [3] и Хорнером и Юргенсом. [4] В то время как кислород и азот обычно действуют как нуклеофилы из-за их высокой электроотрицательности , оксазиридины допускают электрофильный перенос обоих гетероатомов. Эта необычная реакционная способность обусловлена наличием сильно напряженного трехчленного кольца и относительно слабой связи NO. Нуклеофилы имеют тенденцию атаковать азот азиридина, когда заместитель азота мал (R 1 = H), и атом кислорода, когда заместитель азота имеет большую стерическую массу . Необычная электроника оксазиридиновой системы может быть использована для проведения ряда реакций переноса кислорода и азота, включая, помимо прочего: α-гидроксилирование енолятов , эпоксидирование алкенов, селективное окисление сульфидов и селенидов , аминирование N -нуклеофилов и N - ациламидирование .
Пероксидный процесс промышленного производства гидразина путем окисления аммиака перекисью водорода в присутствии кетонов был разработан в начале 1970-х годов. [5] [6]
Хиральные камфорсульфонилоксазиридины оказались полезными в синтезах сложных продуктов, таких как таксол, который продается как химиотерапевтическое средство. Как полный синтез таксола Холтона, так и полный синтез таксола Вендера характеризуются асимметричным α-гидроксилированием с камфорсульфонилоксазиридином.
Двумя основными подходами к синтезу NH, N-алкил и N-арилоксазиридинов являются окисление иминов надкислотами ( A ) и аминирование карбонилов (B).
Кроме того, окисление хиральных иминов и окисление иминов хиральными надкислотами может дать энантиочистые оксазиридины. Некоторые оксазиридины обладают уникальным свойством конфигурационно стабильных атомов азота при комнатной температуре из-за барьера инверсии от 100 до 130 кДж/моль. Сообщается об энантиочистых оксазиридинах, где стереохимия полностью обусловлена конфигурационно стабильным азотом. [7]
В конце 1970-х и начале 1980-х годов Франклин А. Дэвис синтезировал первые N -сульфонилоксазиридины, которые действуют исключительно как реагенты переноса кислорода и являются наиболее широко используемым классом оксазиридинов на сегодняшний день. [8] Первоначально синтезированные с использованием mCPBA и катализатора фазового переноса хлорида бензилтриметиламмония, в настоящее время наиболее распространен улучшенный синтез с использованием оксона в качестве окислителя. [9]
Сегодня используется много N-сульфонилоксазиридинов, каждый из которых имеет немного отличающиеся свойства и реактивность. Эти реагенты суммированы в таблице ниже. [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
С сильно оттягивающими электроны перфторалкильными заместителями оксазиридины проявляют реакционную способность, более схожую с реакционную способность диоксиранов , чем типичных оксазиридинов. [19] Примечательно, что перфторалкилоксазиридины гидроксилируют определенные связи CH с высокой селективностью. Перфторированные оксазиридины могут быть синтезированы путем воздействия на перфторированный имин перфторметилфторкарбонилпероксида и фторида металла, который действует как поглотитель HF. [19]
Оксазиридины являются промежуточными продуктами в процессе перекиси для производства гидразина . Многие миллионы килограммов гидразина производятся ежегодно этим методом, который включает стадию, на которой аммиак окисляется в присутствии метилэтилкетона с получением оксазиридина: [20]
На последующих этапах оксазиридин превращается в гидразон, который является непосредственным путем к гидразину:
α-Гидроксикетоны, или ацилоины , являются важными синтетическими мотивами, присутствующими во многих природных продуктах. α-Гидроксикетоны были синтезированы многими способами, включая восстановление α-дикетонов, замену гидроксила на уходящую группу и прямое окисление енолята. Оксодипероксимолибден(пиридин)-(гексаметилфосфорный триамид) (MoOPH) и N -сульфонилоксазиридины являются наиболее распространенными электрофильными источниками кислорода, реализованными в этом процессе. Одним из преимуществ использования N -сульфонилоксазиридинов является то, что более высокая хиральная индукция почти неизменно наблюдается по сравнению с MoOPH и другими окислителями. [21] Высокий выход (77–91%) и dr (95:5 – 99:1) сообщаются для α-гидроксилирования с хиральным вспомогательным веществом Эванса с N- сульфонилоксазиридином в качестве электрофила. [21] Хиральная индукция была продемонстрирована со многими другими хиральными кетонами и кетонами с хиральными вспомогательными веществами , включая SAMP и RAMP. [10]
Сообщалось о многочисленных работах по асимметричному гидроксилированию прохиральных енолятов с производными камфорсульфонилоксазиридина, в результате чего достигается умеренный или высокий энантиомерный избыток . [13] Общепринятое предлагаемое переходное состояние, которое оправдывает этот стереохимический результат, включает открытое переходное состояние, в котором стерическая масса R 1 определяет грань подхода. [10]
Селективность некоторых гидроксилирований может быть радикально улучшена в некоторых случаях путем добавления координирующих групп альфа к кольцу оксазиридина, как оксазиридины 3b и 3c в таблице выше. [16] В этих случаях предполагается, что реакция протекает через закрытое переходное состояние, где оксианион металла стабилизируется хелатированием из сульфатных и координирующих групп на скелете камфоры. [10]
α-Гидроксилирование с оксазиридинами широко применялось в общем синтезе. Это ключевой шаг как в общем синтезе таксола Холтона, так и в общем синтезе таксола Вендера . Кроме того, Форсайт реализовал трансформацию в своем синтезе системы C3-C14 (замещенный 1,7-диоксаспиро[5.5]ундец-3-ен) окадаевой кислоты . [22]
Эпоксидирование алкенов является распространенной реакцией, поскольку эпоксиды могут быть дериватизированы несколькими полезными способами. Классически лабораторное эпоксидирование проводится с помощью mCPBA или других надкислот. Было обнаружено, что оксазиридины полезны для образования высокочувствительных к кислотам эпоксидов. [7] (−)-Хаэтоминин был синтезирован посредством эпоксидирования оксазиридина в качестве поздней стадии трансформации, как показано ниже. [23]
Другим преобразованием высокой синтетической полезности является асимметричное эпоксидирование . Существует ряд асимметричных эпоксидирований: эпоксидирование Шарплесса , эпоксидирование Якобсена-Кацуки и эпоксидирование Джулиа-Колонны . Эти методы требуют определенной функциональности для достижения селективности. Эпоксидирование Шарплесса специфично для аллиловых спиртов, эпоксидирование Якобсена требует цис -дизамещенных арилалкенов, а эпоксидирование Джулиа требует α-β ненасыщенных кетонов . Хиральные оксазиридины действуют стереоспецифично на многие нефункционализированные алкены. [7] Возможно даже осуществить стереоспецифическое эпоксидирование каталитически в хиральном оксазиридиновом звене. Могут потребоваться дальнейшие исследования этих реакций, прежде чем уровни энантиометичекого избытка станут практичными для крупномасштабного синтеза. Lusinichi et al. исследовали асимметричное эпоксидирование с хиральной солью оксазиридиния, используя оксон в качестве стехиометрического окислителя, как показано ниже. [24]
Известно, что перфторированные оксазиридины гидроксилируют неактивированные углеводороды с замечательной регио- и диастереоспецифичностью. [19] Это очень желанная трансформация, и подобная реакционная способность и специфичность редко встречаются, особенно учитывая неметаллическую природу окислителя. Перфторированные оксазиридины демонстрируют высокую селективность по отношению к третичным водородам. Гидроксилирование первичных углеродов и дигидроксилирование соединения с двумя окисляемыми участками никогда не наблюдались. Сохранение стереохимии очень высокое, часто от 95 до 98%. (Сохранение стереохимии может быть дополнительно усилено добавлением фторидной соли). [25]
Оксазиридины с незамещенным или ацилированным азотом способны переносить атом азота, хотя этой реакционной способности уделяется значительно меньше внимания. [26]
Аминирование нуклеофилов с N -незамещенными оксазиридинами весьма универсально в широте возможных нуклеофилов и соответствующих продуктов. Гидразины могут быть получены из аминирования вторичных или третичных аминов, гидроксиламин и тиогидроксамины могут быть образованы из соответствующих спиртов и тиолов , сульфимиды могут быть образованы из тиоэфиров , а α-аминокетоны могут быть образованы атакой соответствующих енолятов. [27]
Перенос ацилированных аминов более сложен, чем перенос незамещенных аминов, хотя, в отличие от переноса аминов оксазиридинами, не существует альтернативных методов, которые напрямую переносят ацилированные амины. [27] Перенос ацилированных аминов в основном осуществлялся с использованием аминов и гидразинов в качестве нуклеофилов. Было успешно осуществлено очень мало переносов ацилированных азотов на углеродные нуклеофилы, хотя некоторые из них существуют в литературе. [27]
Было обнаружено, что оксазиридины подвергаются реакциям перегруппировки через радикальный механизм при облучении УФ-светом или в присутствии одного электронного переносящего реагента, такого как Cu I. Спироциклические оксазиридины подвергаются кольцевым расширениям до соответствующего лактама. [ 28 ] Мигрирующий заместитель определяется стереоэлектронным эффектом , где группа транс к неподеленной паре на азоте всегда будет преобладающим продуктом миграции. [29] В свете этого эффекта можно воспользоваться хиральным азотом из-за высокого барьера инверсии, чтобы направить перегруппировку. Это явление демонстрируется наблюдаемой селективностью в перегруппировках ниже. В перегруппировке слева наблюдается исключительно термодинамически неблагоприятный продукт, в то время как в реакции справа продукт, полученный из менее стабильного радикального промежуточного соединения, является предпочтительным. [28]
Обэ использует эту перегруппировку как ключевой шаг в своем синтезе (+)- йохимбина [28], натурального лекарства, классифицированного Национальным институтом здравоохранения как потенциально эффективное средство для лечения эректильной дисфункции и сексуальных проблем, вызванных селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [30] .
Также примечательно, что оксазиридины термически перегруппируются в нитроны . Цис-транс селективность полученного нитрона плохая, однако выходы хорошие или отличные. Считается, что некоторые оксазиридины со временем рацемизируются через промежуточный нитрон. [7]
Оксазиридины подвергаются реакциям циклоприсоединения с гетерокумуленами , что приводит к образованию ряда уникальных пятичленных гетероциклов, как показано на рисунке ниже. Эта реакционная способность обусловлена напряженным трехчленным кольцом и слабой связью NO. [7]
