stringtranslate.com

Бифенотипический острый лейкоз

Бифенотипический острый лейкоз ( БАЛ ) — редкий тип лейкоза, который возникает в мультипотентных клетках-предшественниках, которые обладают способностью дифференцироваться как в миелоидные , так и в лимфоидные клетки. [1] [2] [3] Это подтип «лейкоза неопределенной линии». [4]

Прямые причины, приводящие к БАЛ, до сих пор не ясны. БАЛ может быть de novo или вторичным по отношению к предыдущей цитотоксической терапии. Многие факторы, такие как вирусы, наследственные факторы и радиация , могут иметь связь с БАЛ.

BAL трудно поддается лечению. Обычно химиотерапию выбирают в зависимости от морфологии бластных клеток ( ОЛЛ или ОМЛ ). Настоятельно рекомендуется трансплантация кроветворных стволовых клеток. Около 5% случаев острого лейкоза приходится на BAL. BAL может возникнуть у людей всех возрастов, но чаще встречается у взрослых, чем у детей. [5]

Признаки и симптомы

Симптомы БАЛ схожи с симптомами других типов лейкемии, но обычно они более серьезны.

Симптомы, вызванные повреждением костного мозга

Синяки , пятна: причина в недостатке тромбоцитов. Это очень распространено у пациентов с БАЛ, большинство пациентов умирают из-за

Низкий уровень эритроцитов в кровотоке : из-за снижения кроветворной функции необходима терапия переливанием крови.

Постоянная лихорадка, инфекция, длительное заживление:

Диффузное кровотечение: опасно и может привести к смерти.

Симптомы, вызванные проникновением клеток рака крови в ткани:

Увеличение лимфатических узлов

Боль в суставах

Отек десен

Увеличение печени и селезенки

Головная боль и рвота : проникновение рака крови в изнашивающую способность центральной нервной системы .

Кожные уплотнения: потому что выглядят слегка зелеными, также известны как «зеленая опухоль».

Перикардиальный или плевральный выпот

Причины

Причина, которая непосредственно приводит к БАЛ, неясна. Воздействие радиации , химическое воздействие, вирус и генетика являются основными причинами, предложенными исследователями.

Механизмы

Механизм BAL связан с несколькими мутациями. Наиболее распространенными аномалиями являются t(9;22) и перестройка гена MLL в 11q23.

T(9;22) влияет на ген ABL в 9q34 и BCR в 22q11. Продукт гибридного гена ABL/BCR является онкогеном, который может привести к нескольким типам лейкемии, включая BAL. ABL/BCR может активировать несколько молекулярных путей:

  1. Сигнализация RAS может быть активирована BCR/ABL посредством адаптера GRB2, который взаимодействует с Y177 BCR.
  2. Через AKT/PKB также может быть активирован путь PI3-K.
  3. Сообщалось, что STAT5 , 1 и 6 являются основными молекулярными сигнальными событиями, активируемыми BCR/ABL.
  4. Некоторые комплексы фокальной адгезии (PAXILLIN, FAK0) могут активироваться BCR/ABL с помощью адаптерной молекулы CRK-L.
  5. BCR/ABL может инактивировать негативные регуляторные молекулы PTP1B и Abi-1. Их инактивация связана с прогрессированием в бластный криз.
  6. Путь BCR/ABL также может активировать путь PI64K/Akt/STAT5, который обладает антиапоптотической активностью.
  7. BCR/ABL вызывают нарушения адгезии и миграции клеток, поскольку мутация приводит к аномальной реакции на хемокин SDF-1 [6]
Транслокация T(9,22)

Ген MLL кодирует гистон-лизин N-метилтрансферазу (HRX), которая является гистонметилтрансферазой . Это положительный регулятор транскрипции генов. Было показано, что он ассоциируется с фактором клетки-хозяина C1, связывающим белком CREB , WDR5 , CTBP, MEN1 и т. д. Перестройки MLL связаны с различными видами агрессивных острых лейкозов. Большинство бифенотипических лейкозов у ​​детей обусловлены перестройками MLL [7]

Белок MLL PDB 2j2s

Помимо них, сообщалось о других аномалиях генов. Например, t(8;21), t(15;17), del(6q), del(12p), t(x;12) и t(14;19). [8] У пациентов с БАЛ наблюдается склонность к образованию синяков и пятен , что обусловлено уменьшением количества мегакариоцитов, которые могут продуцировать тромбоциты, что приводит к их нехватке.

Анемия: уменьшение количества метроцитов, которые могли бы производить эритроциты, что приводит к нехватке эритроцитов. Пациенты склонны к астме и головокружению при ходьбе или физических упражнениях.

Постоянная лихорадка, инфекция, длительное заживление: большинство белых кровяных клеток являются лейкозными клетками, не выполняют нормальных функций, что приводит к снижению иммунитета и восприимчивости к инфекциям.

Диагноз

После наблюдения за симптомами пациентам необходимо сделать общий анализ крови и исследование костного мозга . Если у пациента лейкемия, необходимо провести морфологию и иммунофенотипическую проверку, чтобы убедиться в типе лейкемии.

Морфология бластов в БАЛ не определена. Клетки могут иметь как миелоидную линию, так и лимфоидную или недифференцированную морфологию . Поэтому диагноз не может основываться на результатах морфологии. Проверка иммунофенотипа является наиболее важной основой диагностики БАЛ.

До 2008 года диагностика БАЛ основывалась на системе оценок, предложенной Европейской группой по иммунологической классификации лейкемии (EGIL), которая могла дифференцировать от других видов острого лейкоза. Таблица показывает этот метод. [9] Если оценка только одной линии выше 2, острый лейкоз может быть острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Согласно оригинальной системе оценок EGIL БАЛ определяется, когда оценки превышают два балла как для миелоидных, так и для T- или B-лимфоидных линий.

В 2008 году ВОЗ установила новый и строгий стандарт критериев для диагностики БАЛ. Наличие специфических Т-лимфоидных антигенов, цитоплазматических CD3 (cCD3), MPO и CD 19 стало наиболее важным стандартом для распознавания линии. Также необходимы другие маркеры В-линии (CD22, CD79a, CD 10) и моноцитарные маркеры. Таблица 2 показывает метод.

По сравнению с системой оценок EGIL, текущие критерии ВОЗ 2008 года применяют меньше, но более специфичные маркеры для определения линии бластов и включают интенсивность экспрессии маркеров в диагностический алгоритм. [10] Диагностика БАЛ настолько сложна, что иногда ее ошибочно принимают за ОМЛ или ОЛЛ из-за морфологии, поэтому терапия не будет иметь хорошего эффекта.

Уход

BAL трудно поддается лечению, большинство пациентов получают лечение, основанное на морфологии бластов, и получают индукционную химиотерапию AML или ALL. Индукционный препарат для AML, такой как цитарабин и антрациклин , препарат для ALL, такой как преднизолон , дексаметазон , винкристин , аспарагиназа или даунорубицин, является обычным для индукционной терапии ремиссии BAL. Недавно исследования показали, что использование как миелоидной , так и лимфоидной индукционной терапии может быть лучше для прогноза. [11] Химиотерапия имеет сильные побочные эффекты , такие как тифлит , желудочно-кишечные расстройства , анемия, усталость, выпадение волос , тошнота и рвота и т. д. Таким образом, важны разные дозы и время химиотерапии для разных людей.

Если у пациентов наступает полная ремиссия , настоятельно рекомендуется консолидация с помощью трансплантации стволовых клеток .

Прогноз

Прогноз для пациентов с БАЛ неблагоприятный, что хуже, чем у ОЛЛ и ОМЛ. Медицинский институт крови сообщил о случаях полной ремиссии в 31,6%, медиана ремиссии составляет менее 6 месяцев. Медиана времени выживания составляет всего 7,5 месяцев. [12] Качество жизни также низкое, поскольку иммунная функция пациента серьезно нарушена. Они должны оставаться в больнице и нуждаться в круглосуточном уходе.

В другом исследовании результаты показали, что молодой возраст, нормальный кариотип и индукционная терапия ALL будут иметь лучший прогноз, чем Ph+, взрослые пациенты. Исследование показывает, что медиана выживаемости детей составляет 139 месяцев против 11 месяцев взрослых, 139 месяцев для пациентов с нормальным кариотипом против 8 месяцев для пациентов с ph+. [13] [14]

Недавние исследования

Исследования механизмов БАЛ не показывают большого прогресса с точки зрения причин, молекулярных процессов и терапии. Были зарегистрированы некоторые новые транслокационные случаи БАЛ, такие как t(15,17) [15] и t(12,13). [16] Для t(15;17) бласты с морфологией острого лимфобластного лейкоза коэкспрессировались в В-лимфоидных и миелоидных линиях, а цитогенетическое исследование показало, что аномалии 4q21 и t(15;17). Однако перестройка рецептора промиелоцитарной кислоты-ретиноида не была обнаружена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ на интерфазных ядрах. Исследователи также нашли некоторые новые методы химиотерапии для определенных случаев. Например, химиотерапия при остром лимфобластном лейкозе и гемтузуаб озогамицин без полностью транс-ретиноевой кислоты обеспечивают полную ремиссию у пациентов с БАЛ с t(15,17) в течение более 3,7 лет. [17] Выявление химерного гена BCR-ABL1 в нейтрофилах также оказалось хорошим методом диагностики некоторых случаев БАЛ. [18]

Ссылки

  1. ^ Matutes, E; Morilla R (1997). «Определение острого бифенотипического лейкоза». Haematologica . 82. 1 (1): 64–6. PMID  9107085.
  2. ^ Matutes E, Morilla R, Farahat N, et al. (1997). «Определение острого бифенотипического лейкоза». Haematologica . 82 (1): 64–6. PMID  9107085.
  3. ^ Han X, Bueso-Ramos CE (апрель 2007 г.). «Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток/лимфобластная лимфома и острые бифенотипические лейкемии». Am. J. Clin. Pathol . 127 (4): 528–44. doi : 10.1309/2QE3A6EKQ8UYDYRC . PMID  17369128.
  4. ^ Frater JL, Yaseen NR, Peterson LC, Tallman MS, Goolsby CL (март 2003 г.). «Бифенотипический острый лейкоз с коэкспрессией CD79a и маркеров миелоидной линии». Arch. Pathol. Lab. Med . 127 (3): 356–359. doi :10.5858/2003-127-0356-BALWCO. PMID  12653584.
  5. ^ Legrand, O; Perrot JY; Simonin G; et al. (1998). «Взрослый бифенотипический острый лейкоз: заболевание с плохим прогнозом, связанное с неблагоприятной цитогенетикой и сверхэкспрессией P-гликопротеина». Br. J. Haematol . 100 (1): 147–55. doi : 10.1046/j.1365-2141.1998.00523.x . PMID  9450804. S2CID  24518395.
  6. ^ Huret, Jean-Loup. "t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL1 в CML". Архивировано из оригинала 2014-04-17.
  7. ^ X, Хан; Буэсо-Рамос CE (2007). «Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток/лимфобластная лимфома и острые бифенотипические лейкемии». Am. J. Clin. Pathol . 127 (4): 528–44. doi : 10.1309/2qe3a6ekq8uydyrc . PMID  17369128.
  8. ^ Картер, Р.; Дубе И.; МакКейтан Т.; Карстерс К.; ДеХарвен Э.; Бейли Д.; Скотт Дж. Г. (1991). «Транслокация (14;19) при остром бифенотипическом лейкозе». Cancer Genet. Cytogenet . 53 (1): 67–73. doi :10.1016/0165-4608(91)90115-b. PMID  1903671.
  9. ^ Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, van't Veer MB (1995). "Предложения по иммунологической классификации острых лейкозов. Европейская группа по иммунологической характеристике лейкемии (EGIL) Лейкемия". Европейская группа по иммунологической характеристике лейкемии (EGIL) Лейкемия . 9 : 1783–1786.
  10. ^ Гао, Чэнь; Эми М. Сэндс; Цзяньлань Сан (2012). «Острые лейкемии смешанного фенотипа». N. Am. J. Med. Sci . 5 (2): 119–122. doi :10.7156/v5i2p119.
  11. ^ Weir EG, Ali Ansari-Lari M, Batista DA, Griffin CA, Fuller S, Smith BD, Borowitz MJ (2007). «Острый билинейный лейкоз: редкое заболевание с плохим исходом». Leukemia . 21 (11): 2264–2270. doi :10.1038/sj.leu.2404848. PMID  17611554. S2CID  24049002.
  12. ^ Киллик, С.; Матутес Э.; Поулз Р.Л.; и др. (1999). «Исход бифенотипического острого лейкоза». Haematologica . 84 (8): 699–706. PMID  10457405.
  13. ^ Borowitz, M; Bene MC; Harris NL; Porwit A; Matutes E. (2008). «Острые лейкозы неоднозначной линии». Классификация опухолей Всемирной организации здравоохранения: патология и генетика опухолей кроветворных и лимфоидных тканей. : 150–155.
  14. ^ Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M и др. (2011). «Острый лейкоз смешанного фенотипа (MPAL): клинические и лабораторные признаки и исход у 100 пациентов, определенных в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 года». Blood . 117 (11): 3163–3171. doi : 10.1182/blood-2010-10-314682 . PMID  21228332. S2CID  9127818.
  15. ^ Сайто, М.; Изумияма, К.; Мори, А.; и др. (2013). «Бифенотипический острый лейкоз с t(15;17) без перестройки α-рецептора промиелоцитарной ретиноидной кислоты». Hematol. Rep . 5 (4): e16. doi :10.4081/hr.2013.e16. PMC 3883063. PMID 24416501  . 
  16. ^ Карнейро, Б.; де Лурдес, М.; Саид, С.; и др. (2012). «Одновременное возникновение бифенотипических Т-клеточных/миелоидных поражений, включающих t(12;13)(p13;q14) у педиатрического пациента». Acta Haematol . 127 (3): 165–9. doi :10.1159/000334881. PMID  22301888. S2CID  22590318.
  17. ^ Сайто, М.; Изумияма, К.; Мори, А.; и др. (2013). «Бифенотипический острый лейкоз с t(15;17) без перестройки α-рецептора промиелоцитарной ретиноидной кислоты». Hematol. Rep . 5 (4): e16. doi :10.4081/hr.2013.e16. PMC 3883063. PMID 24416501  . 
  18. ^ Нагасава, Ф; Накумура, Ю.; Токита, К.; и др. (2013). «Обнаружение нейтрофилов с химерным геном bcr-abl1 у пациента с острым лейкозом смешанного фенотипа». Риншо Кецуэки . 54 (11): 2074–8. ПМИД  24305542.

Внешние ссылки