Аспарагиназа — это фермент , который используется в качестве лекарств и в производстве продуктов питания . [5] [6] В качестве лекарства L-аспарагиназа используется для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и лимфобластной лимфомы (ЛБЛ). [5] Его вводят путем инъекции в вену , мышцу или под кожу . [5] Также доступна пегилированная версия . [7] В пищевой промышленности он используется для снижения содержания акриламида . [6]
Общие побочные эффекты при инъекционном использовании включают аллергические реакции , панкреатит , проблемы со свертываемостью крови, высокий уровень сахара в крови, проблемы с почками и дисфункцию печени . [5] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [8] Как продукт питания он обычно считается безопасным . [6] Аспарагиназа расщепляет аминокислоту , известную как аспарагин , без которой раковые клетки не могут вырабатывать белок . [5]
Наиболее частые негематологические побочные реакции на аспарагиназу erwinia chrysanthemi (рекомбинантную) включают отклонения в результатах печеночных проб, тошноту, скелетно-мышечные боли, инфекции, утомляемость, головную боль, фебрильную нейтропению, пирексию, кровотечение (кровотечение), стоматит, боль в животе, снижение аппетита, повышенную чувствительность к лекарственному средству. гипергликемия, диарея, панкреатит и гипокалиемия. [9] [10] Наиболее распространенными побочными эффектами аспарагиназы erwinia chrysanthemi (рекомбинантной) при применении в сочетании с химиотерапией для лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфобластной лимфомы являются отклонения от нормы в печеночных пробах, тошнота, боли в мышцах и костях, а также усталость. [11]
Аспарагиназа была одобрена для медицинского использования в США в 1978 году. [7] Она включена в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12] Его часто изготавливают из кишечной палочки ( E. coli ) или Erwinia chrysanthemi . [7] [13]
Разработка JZP-458 в качестве терапевтического средства для лечения острого лимфобластного лейкоза за прошедшие годы достигла значительных успехов. В 1963 году аспарагиназа (ASNase) была идентифицирована как эффективный противолейкемический агент, и последующие попытки были предприняты для выделения ее из бактериальных источников и увеличения производства для клинических испытаний. [14] Клинические испытания ASNазы бактериального происхождения начались в 1966 году, а в 1978 году E. ASNase, полученная из coli , получила одобрение в США для лечения острого лимфобластного лейкоза. [15]
По мере того, как исследователи углублялись в протоколы лечения ASNase, стало очевидно, что разные препараты фермента обладают различными фармакокинетическими свойствами, что требует индивидуального режима дозирования. [16] Это осознание побудило к дальнейшим клиническим испытаниям для характеристики результатов при различных схемах лечения ASNase. Впоследствии пегилированный E. coli ASNase была одобрена в 1994 году в качестве лечения второй линии, а позже, в 2006 году, в качестве терапии первой линии при остром лимфобластном лейкозе. [15] Другой вариант ASNase, ASNase Erwinia chrysantemi, получил разрешение на использование в Соединенном Королевстве в 1985 году и получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в 2011 году. [14]
Эти разработки существенно повлияли на стратегии и протоколы лечения, о чем свидетельствуют такие инициативы, как Детская онкологическая группа (COG) и Основной протокол лечения Эрвиназе (EMTP). [15] COG и EMTP внесли свой вклад в уточнение и оптимизацию терапии ASNase при остром лимфобластном лейкозе.
В целом, вехи в разработке АСНазы для лечения острого лимфобластного лейкоза подчеркивают прогресс, достигнутый в понимании уникальных фармакокинетических свойств различных препаратов АСНазы и соответствующей адаптации протоколов лечения. Одобрение пегилированной ASNase E. coli и ASNase Erwinia chrysantemi расширило терапевтические возможности, доступные для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Продолжающиеся исследования и клинические испытания продолжают расширять наши знания и улучшать результаты лечения этого сложного заболевания.
Были проведены многочисленные клинические исследования для оценки эффективности и безопасности Эрвиназы при лечении острого лимфобластного лейкоза. Одной из основных проблем при лечении острого лимфобластного лейкоза является возникновение нежелательных явлений (НЯ), связанных с терапией аспарагиназой. Эти НЯ могут варьироваться от легких до тяжелых и могут включать реакции гиперчувствительности, гепатотоксичность, панкреатит, нарушения коагуляции и тромбоэмболию. Таким образом, понимание профиля безопасности Эрвиназы имеет решающее значение для оценки общего баланса пользы и риска.
Основным показателем эффективности была демонстрация достижения и поддержания минимальной активности сывороточной аспарагиназы (NSAA) выше уровня 0,1 Ед/мл. Результаты моделирования показали, что для дозы 25 мг/м2, вводимой внутримышечно каждые 48 часов, доля пациентов, у которых сохранялся уровень НПСА ≥ 0,1 Ед/мл через 48 часов после приема дозы Рилазы, составила 93,6% (95% ДИ = 92,6). %-94,6%). [17]
Оценка безопасности JZP-458 в I фазе клинических исследований продемонстрировала профиль безопасности, сравнимый с профилем безопасности других аспарагиназ. [18] [19] [20] При всех уровнях введенных доз (25 мг/м 2 для внутримышечного введения и 37,5 мг/м 2 для внутривенного введения) JZP-458 демонстрировал хорошую переносимость без каких-либо неожиданных побочных эффектов ( НЯ), серьезные НЯ или НЯ степени 3 или выше. Среди зарегистрированных НЯ, возникших во время лечения, тошнота наиболее часто наблюдалась у двух или более здоровых добровольцев в каждой группе, получавшей дозу. [21]
В дальнейшем исследовании изучалась частота и тяжесть НЯ в когорте из 199 пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших Эрвиназу. В ходе исследования было установлено, что наиболее распространенными НЯ были аллергические реакции, панкреатит, гепатотоксичность и нарушения свертываемости крови. Однако большинство этих НЯ можно было контролировать с помощью соответствующих стратегий мониторинга и вмешательства. [22]
Кроме того, частота возникновения НЯ, возникающих во время лечения, особенно тошноты, соответствует ожидаемому профилю побочных эффектов, связанных с терапией аспарагиназой. В предыдущих исследованиях, посвященных лечению на основе аспарагиназы, сообщалось о тошноте как о частом нежелательном явлении. [23]
С другой стороны, исследование показало, что в клинических испытаниях примерно у 25% пациентов, получавших аспарагиназу, возникали реакции гиперчувствительности, причем у 2% наблюдались тяжелые реакции. Начало первого явления гиперчувствительности наблюдалось в среднем через 27 дней после первоначального введения аспарагиназы (Erwinia chrysanthemi) (рекомбинантной)-rywn, в диапазоне от 1 до 171 дня. Среди зарегистрированных реакций наиболее часто наблюдалась сыпь, возникшая у 17% пациентов. Примечательно, что ни у одного из пациентов не наблюдалось сильной сыпи. Среднее время от первой дозы до появления сыпи составило 33,5 дня с диапазоном от 1 до 127 дней. [24]
Эти результаты дают ценную информацию о безопасности JZP-458 и подтверждают его потенциал как хорошо переносимого варианта лечения по целевому показанию. Необходимы дальнейшие исследования, включая крупномасштабные клинические испытания, для подтверждения этих результатов и оценки общей эффективности и безопасности JZP-458 у более широкой популяции пациентов. [21]
Эффективность оценивалась в исследовании JZP458-201 (NCT04145531), открытом многогрупповом многоцентровом исследовании с участием 102 пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой с гиперчувствительностью к аспарагиназе, полученной из E. coli, в качестве компонента мультиагента. химиотерапевтический режим. Средний возраст составил 10 лет с диапазоном от 1 до 24 лет. Больные получали Рилазу внутримышечно в различных дозировках. [25]
Было обнаружено, что после начального цикла лечения JZP-458 процент пациентов, достигших уровня NSAA по крайней мере 0,1 МЕ/мл в течение 72 часов, составил 64% (95% ДИ = 47%-82%) в когорте 1a, 91% (95% ДИ=84%-97%) в когорте 1b и 90% (95% ДИ=81%-98%) в когорте 1c. В течение 48 часов более 95% пациентов в каждой группе достигли уровня NSAA не менее 0,1 МЕ/мл. В частности, в когорте 1а этого уровня достигли 97% пациентов (95% ДИ=91%-100%), тогда как в когорте 1b этот процент составил 99% (95% ДИ=96%-100%), а в когорте 1в, она составила 96% (95% ДИ=90%-100%). Эти результаты показывают, что большинство пациентов во всех когортах достигли желаемого уровня NSAA в течение 48–72 часов после начала лечения JZP-458. [26]
Было проведено исследование для изучения безопасности и эффективности лечения JZP-458 фазы II и III. [25] Из общего числа пациентов (n = 167) у 124 человек (74,3%) наблюдались нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, и среди них у 86 пациентов (51,5%) наблюдались НЯ 3 или 4 степени, связанные с лечением. . Наиболее распространенными негематологическими НЯ 3 или 4 степени, связанными с лечением, были фебрильная нейтропения (9,0%), повышенный уровень аланинаминотрансферазы (7,8%) и тошнота (5,4%). Авторы также заявили, что в общей сложности 21 пациент (12,6%) прекратил прием JZP-458 из-за побочных эффектов, связанных с лечением. Причинами прекращения лечения были панкреатит (6,0%), аллергические реакции (5,4%), в том числе анафилаксия (1,8%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (0,6%) и гипераммониемия (0,6%). Важно отметить, что НЯ, приведшими к смерти пациентов, были сепсис (группа 1а, n = 1), аспирационная пневмония (группа 1b, n = 1) и полиорганная недостаточность (группа 1b, n = 1). Однако было установлено, что ни одна из этих смертей не была напрямую связана с введением JZP-458.
Результаты показывают, что применение JZP-458 демонстрирует эффективность и профиль безопасности, соответствующий другим аспарагиназам. [27] [28] [29] Таким образом, FDA сочло наблюдаемые и смоделированные данные достаточным доказательством для достижения требуемой цели эффективности, что послужило основой для их решения. Примечательно, что JZP-458 предлагает решение одной из серьезных проблем в уходе за пациентами с острым лимфобластным лейкозом/лимфобластной лимфомой, а именно нехватки надежных лекарств. Надежный производственный процесс, а также доказанная эффективность и безопасность, продемонстрированные в AALL1931, делают JZP-458 многообещающим кандидатом для решения этой критической проблемы.
Аспарагиназы могут быть использованы для различных промышленных и фармацевтических целей.
Штаммы E. coli являются основным источником медицинской аспарагиназы. [30] Фирменные препараты (с различными химическими и фармакологическими свойствами), доступные в 1998 году, включают Аспарагиназу Медак, Цидеролазу и Онкаспар. [30] : 5 (Краснитин снят с производства.) Spectrila представляет собой рекомбинантную аспарагиназу E. coli . [1]
Аспарагиназа, производимая Dickeya dadantii (ранее называвшаяся Erwinia chrysanthemi ), известна как кризантаспаза ( BAN ) и доступна в Великобритании под торговой маркой Erwinase. [31]
Одна из аспарагиназ E. coli , продаваемая под торговой маркой Elspar для лечения острого лимфобластного лейкоза [31], также используется в некоторых протоколах лечения тучных клеток . [32]
В июле 2006 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пегаспаргазу для лечения первой линии у людей с острым лимфобластным лейкозом в качестве компонента схемы мультиагентной химиотерапии. Пегаспаргаза была ранее одобрена в феврале 1994 года для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которые были гиперчувствительны к нативным формам L-аспарагиназы. [33] [34] [35]
В декабре 2018 года FDA одобрило каласпаргазу пегол-mknl, специфичный для аспарагина фермент, в качестве компонента схемы мультиагентной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей и молодых взрослых пациентов в возрасте от 1 месяца до 21 года. Этот новый продукт обеспечивает более длительный интервал между приемами по сравнению с другими доступными продуктами пегаспаргаза. Каласпаргаза пегол-мкнл получила статус орфанного препарата FDA. [36] [37]
В июне 2021 года FDA одобрило аспарагиназу erwinia chrysanthemi (рекомбинантную)-rywn) в качестве компонента схемы мультиагентной химиотерапии для лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфобластной лимфомы у людей в возрасте одного месяца и старше, у которых развилась гиперчувствительность к E. Аспарагиназа, полученная из coli . [2] [9] [11] [38] FDA удовлетворило заявку на ускоренное рассмотрение аспарагиназы erwinia chrysanthemi (рекомбинантной) и статус орфанного препарата . [9] [39]
В Европейском Союзе аспарагиназа (Энрилаза) показана в качестве компонента мультиагентной химиотерапевтической схемы лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфобластной лимфомы. [4]
Аспарагиназы чаще всего используются в качестве технологической добавки при производстве продуктов питания. Аспарагиназы используются в пищевой промышленности для уменьшения образования акриламида , подозреваемого канцерогена , в крахмалистых пищевых продуктах, таких как закуски, печенье и жареный картофель. [40]
Основным побочным эффектом является аллергическая реакция или реакция гиперчувствительности; возможна анафилаксия . [31] Кроме того, это также может быть связано с коагулопатией , поскольку снижает синтез белка, включая синтез факторов свертывания крови (например, прогрессивное изолированное снижение фибриногена ) и антикоагулянтного фактора (обычно антитромбина III; иногда также белков C и S ), что приводит к кровотечениям или тромботическим явлениям, таким как инсульт. [30] Подавление функции костного мозга встречается часто, но бывает от легкой до умеренной степени, редко достигает клинического значения и редко требует терапевтических последствий. [41]
Акриламид часто образуется при приготовлении крахмалистых продуктов. При нагревании аминокислота аспарагин , естественно присутствующая в крахмалистых продуктах, подвергается процессу, называемому реакцией Майяра , который отвечает за придание выпеченным или жареным продуктам коричневого цвета, корочки и вкуса поджаренного. В реакции Майяра также образуются предполагаемые канцерогены, такие как акриламид и некоторые гетероциклические амины. При добавлении аспарагиназы перед запеканием или жаркой пищи аспарагин превращается в другую распространенную аминокислоту — аспарагиновую кислоту и аммоний . В результате аспарагин не может принимать участие в реакции Майяра, и поэтому образование акриламида значительно снижается. Полное удаление акриламида, вероятно, невозможно из-за других, второстепенных, независимых от аспарагина путей образования. [40]
В качестве добавки в пищевой промышленности аспарагиназы могут эффективно снижать уровень акриламида в ряде крахмалистых продуктов, не изменяя вкус и внешний вид конечного продукта. [42]
Применение аспарагиназы в терапии рака основано на том факте, что клетки острого лимфобластного лейкоза и некоторые другие предполагаемые опухолевые клетки не способны синтезировать незаменимую аминокислоту аспарагин, тогда как нормальные клетки способны вырабатывать собственный аспарагин; таким образом, лейкемические клетки требуют большого количества аспарагина. [43] Эти лейкозные клетки зависят от циркулирующего аспарагина. Аспарагиназа, однако, катализирует превращение L -аспарагина в аспарагиновую кислоту и аммиак . Это лишает лейкозную клетку циркулирующего аспарагина, что приводит к гибели клетки . [44]
Белок L-аспарагиназы типа I может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [45]
Открытие и разработка аспарагиназы как противоракового препарата начались в 1953 году, когда ученые впервые заметили, что лимфомы у крыс и мышей регрессировали после лечения сывороткой морских свинок . [46] Позже выяснилось, что регрессию опухоли провоцирует не сама сыворотка, а фермент аспарагиназа. [47]
После того, как исследователи сравнили различные виды аспарагиназ, выяснилось, что та, которая получена из Escherichia coli и Erwinia chrysanthemi, обладает лучшей противораковой способностью. Таким образом , E. coli стала основным источником аспарагиназы из-за того, что ее легко производить в больших количествах. [30]
Фармакокинетика аспарагиназы erwinia chrysanthemi (рекомбинантной) (Rylaze) оценивалась у 225 реципиентов в исследовании JZP458-201 (NCT04145531), открытом многоцентровом исследовании, в котором аспарагиназу erwinia chrysanthemi (рекомбинантную) вводили в различных дозах и способами, а Результаты были использованы для разработки модели для прогнозирования активности аспарагиназы сыворотки в различные моменты времени. [10]
Одобрение FDA аспарагиназы erwinia chrysanthemi (рекомбинантной) (Rylaze) было основано на данных одного текущего клинического исследования (NCT04145531) с участием 102 детей и взрослых с типом рака, называемым острым лимфобластным лейкозом/лимфобластной лимфомой. [11] У этих участников развилась аллергия на другой тип аспарагиназы (аспарагиназа длительного действия на основе E.coli). [11] Исследование проводилось в 67 центрах США и Канады. [11]
Обычная аспарагиназа стоит дешевле, чем ее пегилированная версия, пегаспаргаза . [48] Однако, поскольку он не остается в организме так долго, инъекции необходимо делать чаще, в результате чего общая стоимость лечения может быть ниже для пегилированной версии. [48]
Крисантаспаза — это одобренное в Великобритании название (BAN) для аспарагиназы, полученной из Erwinia chrysanthemi . Коласпаза – это БАН аспарагиназы, полученный из Escherichia coli . [49] [30] [31] В США принятое название кризантаспазы — аспарагиназа Erwinia chrysanthemi . [49] Элспар, Кидролаза, Леуназа и Спектрила являются торговыми марками коласпазы, а Эрвиназа и Эрвиназа — торговыми марками крисантаспазы. [49] Онкаспар — торговая марка пегаспаргазы. [49]
Синонимы : (1) кризантаспаза biobetter JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) рекомбинантная аспарагиназа erwinia chrysanthemi JZP-458, (4) рекомбинантная аспарагиназа Erwinia chrysanthemi-rywn и (5) рекомбинантная кризантаспаза JZP- 458. Торговая марка в США : Rylaze и кодовое название : (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458 и (4) PF743. [50]
Эрвиназа продемонстрировала многообещающую эффективность и безопасность при лечении острого лимфобластного лейкоза. Несмотря на то, что могут возникнуть нежелательные явления, надлежащие стратегии мониторинга и управления могут эффективно решить эти проблемы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять долгосрочную эффективность и безопасность Эрвиназы, особенно по сравнению с другими составами аспарагиназы. Дальнейшие исследования и совершенствование протоколов лечения будут способствовать максимизации преимуществ терапии Эрвиназой у пациентов с острым лимфобластным лейкозом.