stringtranslate.com

Паннексин

Паннексины (от греч. 'παν' — все, и от лат. 'nexus' — связь) — это семейство белков позвоночных, идентифицированных по их гомологии с иннексинами беспозвоночных . [1] В то время как иннексины отвечают за формирование щелевых контактов у беспозвоночных, было показано, что паннексины в основном существуют как крупные трансмембранные каналы, соединяющие внутриклеточное и внеклеточное пространство, обеспечивая прохождение ионов и небольших молекул между этими отсеками (таких как АТФ и сульфородамина B ).

У хордовых описано три паннексина : Panx1, Panx2 и Panx3. [2]

Функция

Паннексины могут образовывать непереходные трансмембранные каналы для транспортировки молекул менее 1000 Да. Эти гемиканалы могут присутствовать в плазме, эндоплазматическом рестикуле (ЭР) и мембранах Гольджи. Они транспортируют Ca 2+ , АТФ, инозитолтрифосфат и другие небольшие молекулы и могут образовывать гемиканалы с большей легкостью, чем субъединицы коннексина. [3] Паннексин 1 и паннексин 2 лежат в основе функции каналов в нейронах и способствуют ишемическому повреждению мозга. [4]

Было показано, что паннексин 1 участвует в ранних стадиях врожденного иммунитета посредством взаимодействия с пуринергическим рецептором P2X7 . Активация канала паннексина посредством связывания АТФ с рецептором P2X7 приводит к высвобождению интерлейкина-1β . [5]

Гипотетические роли паннексинов в нервной системе включают участие в сенсорной обработке, синхронизации между гиппокампом и корой , пластичности гиппокампа и распространении кальциевых волн. Кальциевые волны поддерживаются глиальными клетками, которые помогают поддерживать и модулировать нейронный метаболизм . Согласно одной из гипотез, паннексины также могут участвовать в патологических реакциях, включая повреждение нейронов после ишемии и последующую гибель клеток. [6]

Каналы паннексина 1 представляют собой пути высвобождения АТФ из клеток. [7]

Связь с коннексинами

Межклеточные щелевые контакты у позвоночных, включая людей, образованы семейством белков коннексинов . [8] Структурно паннексины и коннексины очень похожи, состоят из 4 трансмембранных доменов, 2 внеклеточных и 1 внутриклеточной петли, а также внутриклеточных N- и C-концевых хвостов. Несмотря на эту общую топологию, семейства белков не имеют достаточного сходства последовательностей, чтобы уверенно вывести общее происхождение.

N-концевая часть ( Pfam PF12534) белков LRRC8, образующих VRAC, таких как LRRC8A, также может быть связана с паннексинами. [9]

Структура паннексина Xenopus tropicalis (западная шпорцевая лягушка) ( PDB : 6VD7 ​) была решена. Он образует гептамерный диск. Человеческая версия ( PDB : 6M02 ​) похожа. [10] [11]

Клиническое значение

Было показано, что укороченные мутации в паннексине 1 способствуют метастазированию рака молочной железы и толстой кишки в легкие, позволяя раковым клеткам выживать при механическом растяжении в микроциркуляторном русле за счет высвобождения АТФ. [12]

Паннексины могут быть вовлечены в процесс развития опухоли. В частности, уровни экспрессии PANX2 предсказывают выживаемость после постановки диагноза у пациентов с глиальными опухолями.

Пробенецид , хорошо зарекомендовавший себя препарат для лечения подагры , позволяет различать каналы, образованные коннексинами и паннексинами. Пробенецид не влияет на каналы, образованные коннексинами, но он ингибирует каналы паннексина-1. [13]

Ссылки

  1. ^ Panchin Y, Kelmanson I, Matz M, Lukyanov K, Usman N, Lukyanov S (июнь 2000 г.). "Повсеместное семейство предполагаемых молекул щелевых контактов". Current Biology . 10 (13): R473-4. Bibcode : 2000CBio...10.R473P. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00576-5 . PMID  10898987. S2CID  20001454.
  2. ^ Литвин О, Тиунова А, Коннелл-Альбертс Ю, Панчин Ю, Баранова А (2006). «Что скрыто в сокровищнице паннексина: украдкой и догадки». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 10 (3): 613–34. doi :10.1111/j.1582-4934.2006.tb00424.x. PMC 3933146. PMID  16989724 . 
  3. ^ Шестопалов VI, Панчин Y (февраль 2008). «Паннексины и разнообразие белков щелевых контактов». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (3): 376–94. doi :10.1007/s00018-007-7200-1. PMC 11131650 . PMID  17982731. S2CID  23181471. 
  4. ^ Bargiotas P, Krenz A, Hormuzdi SG, Ridder DA, Herb A, Barakat W и др. (декабрь 2011 г.). «Паннексины при нейродегенерации, вызванной ишемией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20772–7. Bibcode : 2011PNAS..10820772B. doi : 10.1073/pnas.1018262108 . PMC 3251101. PMID  22147915. 
  5. ^ Пелегрин П, Сурпренант А (ноябрь 2006 г.). «Паннексин-1 опосредует образование больших пор и высвобождение интерлейкина-1бета рецептором P2X7, управляемым АТФ». Журнал EMBO . 25 (21): 5071–82. doi :10.1038/sj.emboj.7601378. PMC 1630421. PMID  17036048 . 
  6. ^ Bargiotas P, Krenz A, Hormuzdi SG, Ridder DA, Herb A, Barakat W и др. (декабрь 2011 г.). «Паннексины при нейродегенерации, вызванной ишемией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20772–7. Bibcode : 2011PNAS..10820772B. doi : 10.1073/pnas.1018262108 . PMC 3251101. PMID  22147915. 
  7. ^ Bao L, Locovei S, Dahl G (август 2004 г.). «Паннексиновые мембранные каналы — механочувствительные проводники для АТФ». FEBS Letters . 572 (1–3): 65–8. Bibcode : 2004FEBSL.572...65B. doi : 10.1016/j.febslet.2004.07.009. PMID  15304325. S2CID  43459258.
  8. ^ Dahl G, Locovei S (июль 2006 г.). «Паннексин: разрыв или не разрыв, это вопрос?». IUBMB Life . 58 (7): 409–19. doi : 10.1080/15216540600794526 . PMID  16801216. S2CID  24038607.
  9. ^ Абаскал Ф., Зардоя Р. (июль 2012 г.). «Белки LRRC8 имеют общего предка с паннексинами и могут образовывать гексамерные каналы, участвующие в межклеточной коммуникации». BioEssays . 34 (7): 551–60. doi :10.1002/bies.201100173. hdl : 10261/124027 . PMID  22532330. S2CID  24648128.
  10. ^ Michalski K, Syrjanen JL, Henze E, Kumpf J, Furukawa H, Kawate T (февраль 2020 г.). «Крио-ЭМ-структура паннексина 1 выявляет уникальные мотивы для выбора и ингибирования ионов». eLife . 9 : e54670. doi : 10.7554/eLife.54670 . PMC 7108861 . PMID  32048993. 
  11. ^ Qu R, Dong L, Zhang J, Yu X, Wang L, Zhu S (март 2020 г.). «Крио-ЭМ-структура гептамерного канала паннексина 1 человека». Cell Research . 30 (5): 446–448. doi :10.1038/s41422-020-0298-5. PMC 7196123 . PMID  32203128. 
  12. ^ Furlow PW, Zhang S, Soong TD, Halberg N, Goodarzi H, Mangrum C и др. (Июль 2015 г.). «Механочувствительные каналы паннексина-1 опосредуют выживание микрососудистых метастатических клеток». Nature Cell Biology . 17 (7): 943–52. doi :10.1038/ncb3194. PMC 5310712 . PMID  26098574. 
  13. ^ Silverman W, Locovei S, Dahl G (сентябрь 2008 г.). «Пробенецид, средство от подагры, ингибирует каналы паннексина 1». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 295 (3): C761-7. doi :10.1152/ajpcell.00227.2008. PMC 2544448. PMID  18596212 . 

Дальнейшее чтение