RAD54L

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Белок репарации и рекомбинации ДНК RAD54-подобный — это белок , который у людей кодируется геном RAD54L . ^{[5] [6]}

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к суперсемейству DEAD-подобных геликаз и имеет сходство с Rad54 Saccharomyces cerevisiae , белком, который, как известно, участвует в гомологичной рекомбинации и репарации ДНК. Было показано, что этот белок играет роль в репарации двуцепочечных разрывов ДНК, связанной с гомологичной рекомбинацией. Связывание этого белка с двуцепочечной ДНК вызывает топологическое изменение ДНК, которое, как считается, облегчает гомологичное спаривание ДНК и стимулирует рекомбинацию ДНК. ^[6]

RAD54 является одним из ключевых белков, необходимых для гомологичной рекомбинации и репарации ДНК во многих организмах. Без функционального RAD54 более вероятно развитие опухолей. RAD54 был первоначально описан в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae как член эволюционно консервативной группы эпистаза RAD52 , которая дополнительно включает факторы RAD51, RAD52, RAD55 и RAD57. Считается, что эта группа участвует в событиях рекомбинации ДНК и механизмах репарации, особенно тех, которые включают двухцепочечные разрывы ДНК как во время митоза , так и во время мейоза . Недавно был обнаружен человеческий гомолог дрожжевого RAD54, названный hRAD54.

Ген человека

Человеческий RAD54, или hRAD54, связан с хромосомой 1p32. Он кодирует белок, состоящий из 747 аминокислот, который на 52% идентичен его дрожжевому аналогу. Эти два белка также имеют много функциональных сходств. Кодируемый RAD54 продукт является членом семейства белков Swi2/Snf2, члена подсемейства АТФаз Swi2/Snf2 . Эти белковые продукты имеют гомологию в семи консервативных мотивах геликазы. Было показано, что очищенный hRAD54 специфически проявляет ДНК-зависимую АТФазную и суперспирализирующую активность. Транскрипты hRAD54 экспрессируются в основном в яичках и тимусе, а более низкие уровни обнаруживаются также в тонком кишечнике, толстой кишке, молочной железе и простате. Мутанты hRAD54 чрезвычайно чувствительны к рентгеновским лучам, а также к метилметансульфонату (MMS). Эти мутанты, скорее всего, дефектны как в процессах спонтанной, так и индуцированной митотической рекомбинации.

Функция

Взаимодействие между RAD54 и RAD51, другим членом группы эпистаза RAD52, у людей опосредовано N-концевым доменом белка hRAD54. Этот N-конец взаимодействует как со свободным, так и со связанным концом белка RAD51. RAD54 перемещается по длине ДНК, образуя положительные супервитки перед движением репликационного белка и отрицательные супервитки, следующие за комплексом. Взаимодействие с RAD51 усиливает способность RAD54 выполнять эту суперспирализацию и напряженную открывающую активность. Эти белки также работают вместе, образуя соединения ДНК, причем RAD54 специфически удлиняет соединения и стабилизирует образованные D-петли . Альтернативной функцией RAD54 может быть удаление белков RAD51 после образования соединений и инициации рекомбинации.

Инактивация и восприимчивость к раку

Известно, что дефекты в RAD51 связаны с развитием опухолей. Обычно RAD51 взаимодействует с продуктами белков BRCA1 и BRCA2, вызывая подавление опухоли. Это приводит к предположению, что другие члены группы эпистаза RAD52, включая RAD54, также важны для развития и подавления опухоли из-за их гомологичных отношений. Участие RAD54 как необходимого рекомбинационного белка подтверждается тем, что в небольшом проценте изученных карцином молочной железы и толстой кишки, а также в нескольких лимфомах наблюдаются мутации RAD54.

Мейоз

Частота спонтанных разрывов хромосом во время мейоза была измерена в сперматоцитах как диких мышей, так и мышей с нокаутом Rad54/Rad54B . ^[7] У мышей с нокаутом Rad54/Rad54B частота спонтанных хромосомных аберраций, обнаруженная в метафазе 1 мейоза, была более чем в 10 раз выше, чем у мышей дикого типа. Это открытие и дополнительные экспериментальные результаты показали, что белки RAD54/RAD54B играют роль в поддержании стабильного кариотипа во время мужского мейоза. ^[7]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000085999 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028702 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Канаар Р., Троелстра С., Сваджмейкерс С.М., Эссерс Дж., Смит Б., Франссен Дж.Х. и др. (июль 1996 г.). «Человеческие и мышиные гомологи гена репарации ДНК Saccharomyces cerevisiae RAD54: доказательства функциональной консервации». Современная биология . 6 (7): 828–838. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00606-1. hdl : 1765/3104 . PMID  8805304. S2CID  2195913.
6. "Ген Entrez: RAD54L RAD54-подобный (S. cerevisiae)".
7. Russo A, Cordelli E, Salvitti T, Palumbo E, Pacchierotti F (октябрь 2018 г.). «Дефицит Rad54/Rad54B связан с повышенным разрывом хромосом в сперматоцитах мышей». Mutagenesis . 33 (4): 323–332. doi : 10.1093/mutage/gey027 . PMID  30204892.

Дальнейшее чтение

• Rasio D, Murakumo Y, Robbins D, Roth T, Silver A, Negrini M и др. (июнь 1997 г.). «Характеристика человеческого гомолога RAD54: гена, расположенного на хромосоме 1p32 в области высокой потери гетерозиготности в опухолях молочной железы». Cancer Research . 57 (12): 2378–2383. PMID  9192813.
• Голуб Е.И., Коваленко О.В., Гупта Р.К., Уорд Д.К., Раддинг К.М. (октябрь 1997 г.). «Взаимодействие человеческих рекомбинационных белков Rad51 и Rad54». Nucleic Acids Research . 25 (20): 4106–4110. doi :10.1093/nar/25.20.4106. PMC  147015. PMID  9321665 .
• Swagemakers SM, Essers J, de Wit J, Hoeijmakers JH, Kanaar R (октябрь 1998 г.). «Человеческий рекомбинационный белок репарации ДНК RAD54 — это двухцепочечная ДНК-зависимая АТФаза». Журнал биологической химии . 273 (43): 28292–28297. doi : 10.1074/jbc.273.43.28292 . hdl : 1765/8917 . PMID  9774452.
• Matsuda M, Miyagawa K, Takahashi M, Fukuda T, Kataoka T, Asahara T и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в гене рекомбинации RAD54 при первичных раковых заболеваниях». Oncogene . 18 (22): 3427–3430. doi :10.1038/sj.onc.1202692. PMID  10362365. S2CID  36652599.
• Carling T, Imanishi Y, Gaz RD, Arnold A (сентябрь 1999 г.). «Анализ гена RAD54 на хромосоме 1p как потенциального гена-супрессора опухолей в аденомах паращитовидных желез». International Journal of Cancer . 83 (1): 80–82. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19990924)83:1<80::AID-IJC15>3.0.CO;2-E . PMID  10449612.
• Белло М.Дж., де Кампос Х.М., Вакеро Дж., Руис-Барнес П., Кусак М.Е., Сараса Х.Л., Рей Дж.А. (январь 2000 г.). «Анализ картирования делеций гена hRAD54 и 1p с высоким разрешением в олигодендроглиомах». Генетика рака и цитогенетика . 116 (2): 142–147. дои : 10.1016/S0165-4608(99)00122-3. ПМИД  10640146.
• Pluth JM, Fried LM, Kirchgessner CU (март 2001 г.). «Тяжелые комбинированные иммунодефицитные клетки, экспрессирующие мутантный hRAD54, демонстрируют выраженный дефект репарации двухцепочечных разрывов ДНК и склонный к ошибкам дефект репарации хромосом». Cancer Research . 61 (6): 2649–2655. PMID  11289143.
• Ristic D, Wyman C, Paulusma C, Kanaar R (июль 2001 г.). «Архитектура комплекса Rad54-ДНК человека свидетельствует о транслокации белка по ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8454–8460. Bibcode : 2001PNAS...98.8454R. doi : 10.1073 /pnas.151056798 . PMC  37457. PMID  11459989.
• Ren B, Cam H, Takahashi Y, Volkert T, Terragni J, Young RA, Dynlacht BD (январь 2002 г.). «E2F интегрирует прогрессию клеточного цикла с репарацией ДНК, репликацией и контрольными точками G(2)/M». Genes & Development . 16 (2): 245–256. doi :10.1101/gad.949802. PMC  155321 . PMID  11799067.
• Sigurdsson S, Van Komen S, Petukhova G, Sung P (ноябрь 2002 г.). «Гомологичное спаривание ДНК с помощью факторов рекомбинации человека Rad51 и Rad54». Журнал биологической химии . 277 (45): 42790–42794. doi : 10.1074/jbc.M208004200 . PMID  12205100.
• Leone PE, Mendiola M, Alonso J, Paz-y-Miño C, Pestaña A (март 2003 г.). "Влияние полиморфизма RAD54L (2290C/T) на человеческие менингиомы как фактор риска и/или генетический маркер". BMC Cancer . 3 : 6. doi : 10.1186/1471-2407-3-6 . PMC  152652 . PMID  12614485.
• Kim J, Bhinge AA, Morgan XC, Iyer VR (январь 2005 г.). «Картирование ДНК-белковых взаимодействий в больших геномах с помощью анализа последовательностей тегов геномного обогащения». Nature Methods . 2 (1): 47–53. doi :10.1038/nmeth726. PMID  15782160. S2CID  6135437.
• Thomä NH , Czyzewski BK, Alexeev AA, Mazin AV, Kowalczykowski SC, Pavletich NP (апрель 2005 г.). "Структура домена ремоделирования хроматина SWI2/SNF2 эукариотического Rad54". Nature Structural & Molecular Biology . 12 (4): 350–356. doi :10.1038/nsmb919. PMID  15806108. S2CID  3226377.
• Al-Wahiby S, Wong HP, Slijepcevic P (октябрь 2005 г.). «Укороченные теломеры в клетках мышиных scid, экспрессирующих мутантный hRAD54, совпадают с уменьшением рекомбинации в теломерах». Mutation Research . 578 (1–2): 134–142. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.04.008. PMID  15975611.
• Бугреев ДВ, Мазина ОМ, Мазин АВ (август 2006). "Rad54 protein promotes branch migration of Holliday junctions". Nature . 442 (7102): 590–593. Bibcode :2006Natur.442..590B. doi :10.1038/nature04889. PMID  16862129. S2CID  4324847.
• Акияма К, Юса К, Хашимото Х, Пунепалли А, Ханде МП, Каказу Н и др. (ноябрь 2006 г.). «Rad54 необязателен для пути ALT». Гены в клетки . 11 (11): 1305–1315. doi :10.1111/j.1365-2443.2006.01020.x. PMID  17054727. S2CID  34879148.