Ранолазин , продаваемый под торговой маркой Ranexa, среди прочих, является лекарственным средством, используемым для лечения болей в груди, связанных с сердцем . [5] Обычно его используют вместе с другими лекарственными средствами, когда их недостаточно. [5] [6] Терапевтические преимущества кажутся меньшими у женщин, чем у мужчин. [5] Его принимают внутрь. [5]
Распространенные побочные эффекты включают запор, головную боль, тошноту и головокружение. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать удлинение интервала QT . [5] Ранолазин противопоказан (не рекомендуется) пациентам с циррозом печени . [5] Механизм его действия неясен, но может включать аденозинтрифосфат . [5]
Ранолазин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2006 году. [5] В 2021 году он стал 202-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, было выписано более 1 миллиона рецептов. [7] [8]
Ранолазин используется для лечения хронической стенокардии . [9] Его можно использовать одновременно с β-блокаторами , нитратами , блокаторами кальциевых каналов , антиагрегантной терапией , липидоснижающей терапией , ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина . [10] Он также эффективен для профилактики мерцательной аритмии и изучался как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, используемыми для лечения нерегулярного сердцебиения. [11] [12]
Его использование не рекомендуется в Шотландии с 2019 года . [6]
Некоторые противопоказания к ранолазину связаны с его метаболизмом и описаны в разделе «Взаимодействие с лекарственными средствами». Кроме того, в клинических испытаниях ранолазин немного увеличивал интервал QT у некоторых пациентов [13] , и на этикетке FDA содержится предупреждение для врачей остерегаться этого эффекта у своих пациентов. [10] Влияние препарата на интервал QT увеличивается при дисфункции печени; таким образом, он противопоказан лицам с легкими и тяжелыми заболеваниями печени. [14]
Наиболее распространенными побочными эффектами являются головокружение (11,5%) и запор (10,9%). [9] Другие побочные эффекты включают головную боль и тошноту. [13]
Ранолазин метаболизируется в основном ферментом CYP3A . Он также ингибирует другой метаболизирующий фермент, цитохром CYP2D6 . [10] По этой причине дозы ранолазина и препаратов, взаимодействующих с этими ферментами, необходимо корректировать, если они используются одним и тем же пациентом.
Ранолазин не следует применять с такими препаратами, как кетоконазол , кларитромицин и нелфинавир, которые сильно ингибируют CYP3A, а также с препаратами, которые активируют CYP3A, такими как рифампицин и фенобарбитал . [10]
Для препаратов, являющихся умеренными ингибиторами CYP3A, таких как дилтиазем , верапамил и эритромицин , дозу ранолазина следует уменьшить. [10]
Препараты, которые метаболизируются CYP2D6, такие как трициклические антидепрессанты , могут нуждаться в сниженных дозах при приеме с ранолазином. [10]
Ранолазин ингибирует постоянный или поздний внутренний ток натрия ( I Na ) в сердечной мышце [15] в различных потенциалзависимых натриевых каналах . [16] Ингибирование этого тока приводит к снижению внутриклеточных уровней кальция. Это, в свою очередь, приводит к снижению напряжения в стенке сердца, что приводит к снижению потребности мышцы в кислороде. [13] Эффект удлинения QT ранолазина на поверхностной электрокардиограмме является результатом ингибирования I Kr , что удлиняет желудочковый потенциал действия . [10] Ранолазин также проявляет свое действие на задержанный выпрямительный ток (калиевые каналы hERG/ I Kr ), он легко стимулирует миогенез, уменьшает прооксидантное воспаление/окислительное состояние и активирует кальциевый сигнальный путь. [17]
Ранолазин увеличивает продолжительность потенциала действия с соответствующим удлинением интервала QT на электрокардиограмме, блокирует ток I Na и предотвращает перегрузку кальцием, вызванную гиперактивным током I Na , тем самым стабилизируя мембрану и снижая возбудимость. [18]
Syntex Inc. изначально начала разрабатывать ранолазин в 1985 году, и с тех пор до 1994 года было завершено 61 исследование. После этого были проведены исследования фазы 2; однако было обнаружено, что формула не приводила к адекватным концентрациям препарата в плазме. Именно из-за этого была создана формула ранолазина с замедленным высвобождением (SR). [19]
Roche приобрела Syntex в 1994 году [19] В 1996 году CV Therapeutics приобрела лицензию на североамериканские и европейские права на ранолазин у Syntex , дочерней компании Roche , которая открыла препарат и разработала его в ходе испытаний II фазы при стенокардии. [20] В 2006 году CV Therapeutics приобрела оставшиеся всемирные права на ранолазин у Roche. [21] В 2008 году CV Therapeutics передала эксклюзивные права на ранолазин в Европе и некоторых других странах компании Menarini . [22] В 2009 году Gilead приобрела CV Therapeutics. [23] В 2013 году Gilead расширила партнерство с Menarini, включив в него дополнительные страны, в том числе страны Азии. [24]
Ранолазин был одобрен FDA в январе 2006 года для лечения пациентов с хронической стенокардией в качестве терапии второй линии в дополнение к другим препаратам. [13] В 2007 году этикетка была обновлена, чтобы сделать ранолазин терапией первой линии, отдельно или с другими препаратами. [13] В апреле 2008 года ранолазин был одобрен Европейской организацией по оценке лекарственных средств (EMEA) для использования при стенокардии. [25]
Ранолазин производится и продается под названием Ranexa компанией Gilead. Согласно годовому отчету о прибылях и убытках Gilead, совокупные продажи Ranexa и другого продукта Gilead, AmBisom, составили $621 млн в четвертом квартале 2016 года. [26]
Ранолазин может представлять собой терапевтический вариант для улучшения двух основных стратегий, которые в настоящее время используются для лечения метастатической меланомы. [27] Исследования показывают, что перенос нейротрансмиттера из одного типа клеток кожи, меланоцитов, в другой, кератиноциты, изменяет электрическую активность и способствует возникновению меланомы в доклинических моделях [28]
