stringtranslate.com

вирус саркомы Рауса

Вирус саркомы Рауса ( РСВ ) ( / r aʊ s / ) — это ретровирус и первый описанный онковирус . Он вызывает саркому у кур.

Как и все ретровирусы, он осуществляет обратную транскрипцию своего РНК-генома в кДНК перед интеграцией в ДНК хозяина.

История

RSV был открыт в 1911 году Пейтоном Раусом , работавшим в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, путем инъекции бесклеточного экстракта куриной опухоли здоровым курам породы Плимут-Рок. Было обнаружено, что экстракт вызывает онкогенез . Было обнаружено, что опухоль состоит из соединительной ткани ( саркома ). [1] [2] Таким образом, RSV стал известен как первый онкогенный ретровирус, который можно было использовать для изучения развития рака на молекулярном уровне. [3]

В 1958 году Гарри Рубин и Говард Темин разработали анализ, в котором фибробласты куриного эмбриона могли быть изменены морфологически инфекцией RSV. Два года спустя Темин пришел к выводу, что трансформированная морфология клеток контролируется генетическим свойством RSV. В то время это было неизвестно, но позже ген src был идентифицирован как ответственный за морфологическую трансформацию в здоровых клетках. В 1960-х годах появились два открытия: репликационно-компетентные изолированные вирусы были связаны с RSV, но не были трансформирующими, а изолированный репликационно-дефектный штамм RSV был трансформационно-компетентным. Эти два открытия привели к представлению о том, что вирусная репликация и злокачественная трансформация являются отдельными процессами в RSV. [4]

Раус был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за значимость своего открытия в 1966 году. [5] Впоследствии были обнаружены другие онкогенные вирусы человека, такие как вирус Эпштейна-Барр . Кроме того, онкогены были обнаружены первоначально в ретровирусах, а затем в клетках. [3]

Структура и геном

RSV — это оболочечный вирус класса VI с геномом, содержащим РНК-положительную полярность и промежуточную ДНК.

Свободно реплицирующиеся штаммы RSV, такие как Prague-C, имеют четыре гена: [6]

Однако не все штаммы RSV имеют все четыре гена, которые позволяют ему как реплицироваться самостоятельно, так и вызывать трансформацию. Совершенно не ясно, был ли исходный штамм Рауса способен реплицироваться самостоятельно или некоторые потомки приобрели эту способность позже. [7] Очень немногие остроонкогенные или трансформирующие ретровирусы способны реплицироваться без вируса-помощника, что делает недефектные штаммы RSV совершенно уникальными. [8]

Геном RSV имеет концевые повторы , обеспечивающие его интеграцию в геном хозяина, а также сверхэкспрессию генов RSV.

ген Src

Ген src является онкогенным, поскольку он запускает неконтролируемый рост в аномальных клетках хозяина. Это был первый обнаруженный ретровирусный онкоген. [9] Это приобретенный ген, который, как было обнаружено, присутствует во всем животном мире с высоким уровнем сохранения между видами.

Ген src курицы был захвачен вирусом RSV и включен в его геном . [10]

Ген v-Src, как полагают, дает вирусу преимущество, заключающееся в способности стимулировать неконтролируемый митоз клеток хозяина, обеспечивая обильные клетки для свежего заражения . [11] Ген src не является необходимым для размножения RSV, но он значительно увеличивает вирулентность , если присутствует. [9]

Src — это тирозинкиназа, участвующая в регуляции роста и дифференциации клеток. Она имеет домены SH2 и SH3, которые отвечают за ее активацию и дезактивацию. [4]

Вторичная структура РНК

Геном РНК RSV содержит чрезвычайно длинный 3' UTR , длина которого колеблется от 5 до 7 кб, что обычно направляет его к бессмысленному опосредованному распаду (NMD) в эукариотической клетке-хозяине. Консервативный элемент вторичной структуры был идентифицирован в 3' UTR и известен как элемент стабильности вируса саркомы Рауса (RSE). [12] Было показано, что этот элемент предотвращает деградацию несплайсированной вирусной РНК. [12]

Элемент RSE был впервые идентифицирован в геноме вируса саркомы Рауса, но, по-видимому, широко распространен в семействе ретровирусов птиц. Элемент RSE имеет длину ~300 п.н. и расположен ниже естественного трансляционного терминирующего кодона gag . Вторичная структура элемента RSE была определена с помощью переваривания РНКазой и химического анализа SHAPE . [13]

Другие элементы, которые были идентифицированы в RSV, включают сайт связывания праймера . [14]

Gag-белок

Белки Gag необходимы для сборки вириона и зрелой вирусной инфекции клетки-хозяина. Белок gag (Pr76) для RSV содержит 701 аминокислоту . Он расщепляется кодируемой вирусом протеазой, высвобождая продукты, обнаруженные в инфекционном вирионе. Эти расщепленные продукты включают матрицу (MA), капсид (CA) и нуклеокапсид (NC), которые способны проникать в другие пути для заражения новых клеток. [15] [16]

конверт RSV

RSV имеет оболочку, которая содержит один гликопротеин : env. Env состоит из gp85 и gp37, которые являются гликопротеинами, собирающимися в олигомеры. Функция env заключается в связывании RSV с рецептором клетки-хозяина и индуцировании слияния с целевой клеткой в ​​pH-независимой манере. Оболочка приобретается во время экзоцитоза . Вирус почковается или надавливает на плазматическую мембрану, что позволяет ему покинуть клетку с новой внешней мембраной из клетки-хозяина. [15] [17]

Цикл репликации

Вход в ячейку

Существует два способа проникновения вирусов в клетку-хозяина: эндоцитоз клеточного рецептора или слияние. Слияние происходит, когда вирус сливается с мембраной клетки-мишени и высвобождает свой геном в клетку. RSV проникает в клетку-хозяина посредством слияния мембраны клетки-хозяина. [18]

Транскрипция

Для того, чтобы произошла транскрипция генома RSV, необходим праймер. 4S РНК является праймером для RSV, а 70S РНК служит матрицей для синтеза ДНК. Обратная транскриптаза, РНК-зависимая ДНК-полимераза , транскрибирует вирусную РНК в полноразмерный ДНК-комплемент. [19]

Ссылки

  1. ^ Раус П. (сентябрь 1910 г.). «Трансмиссивная неоплазма птиц (саркома обыкновенной домашней птицы)». J. Exp. Med . 12 (5): 696–705. doi :10.1084/jem.12.5.696. PMC 2124810.  PMID 19867354  .
  2. ^ Раус П. (апрель 1911 г.). «Саркома птиц, передаваемая агентом, отделяемым от опухолевых клеток». J. Exp. Med . 13 (4): 397–411. doi :10.1084/jem.13.4.397. PMC 2124874. PMID 19867421  . 
  3. ^ ab Weiss RA, Vogt PK (ноябрь 2011 г.). «100 лет вирусу саркомы Рауса». J. Exp. Med . 208 (12): 2351–5. doi :10.1084/jem.20112160. PMC 3256973. PMID  22110182 . 
  4. ^ ab Martin GS (июнь 2001 г.). «Охота на Src». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (6): 467–75. doi :10.1038/35073094. PMID  11389470. S2CID  205016442.
  5. ^ Nobelprize.org Нобелевская премия по физиологии и медицине 1966 года: Пейтон Раус , получено 1 июля 2012 г.
  6. ^ "Вирус саркомы Рауса - Прага С, полный геном". 26 июля 2016 г.
  7. ^ Яцула, БА; Герик, Дж.; Бриестанска, Дж.; Каракоз, И.; Свобода, Дж.; Рындич, АВ; Калоти, Г.; Дезели, П. (1 октября 1994 г.). «Происхождение и эволюция вируса саркомы птиц PR2257, трансдуцирующего c-src». Журнал общей вирусологии . 75 (10): 2777–2781. doi : 10.1099/0022-1317-75-10-2777 . PMID  7931166. Компетентные к репликации штаммы вируса саркомы Рауса (RSV) являются исключительными, поскольку они содержат полный набор репликативных генов в дополнение к трансдуцированным последовательностям онкогенов. В этом отношении они заметно отличаются от всех других остро трансформирующих ретровирусов, в которых большая часть репликативных генов была утрачена во время трансдукции клеточных протоонкогенов. Однако, поскольку и штамм Брайана RSV (Lerner & Hanafusa, 1984), и RSV29 (Dutta et al., 1985), наиболее близкий изолят к исходному вирусу опухоли Рауса, не имеют гена env, вполне вероятно, что предковый вирус также был дефектным по репликации.– См. Vogt PK (2019) для обсуждения вопроса о том, представляет ли собой PR2257 поглощение de novo .
  8. ^ Vogt, PK (18 января 2019 г.). «Важность быть недефектным: мини-обзор, посвященный памяти Яна Свободы». Вирусы . 11 (1): 80. doi : 10.3390/v11010080 . PMC 6360021. PMID  30669277 . 
  9. ^ ab Vogt PK (сентябрь 2012 г.). «Ретровирусные онкогены: исторический праймер». Nat. Rev. Cancer . 12 (9): 639–48. doi :10.1038/nrc3320. PMC 3428493. PMID  22898541 . 
  10. ^ Свонстром, Р.; Паркер, Р. К.; Вармус, Х. Э.; Бишоп, Дж. М. (май 1983 г.). «Трансдукция клеточного онкогена: генезис вируса саркомы Рауса». Труды Национальной академии наук . 80 (9 ) : 2519–2523. Bibcode : 1983PNAS...80.2519S. doi : 10.1073/pnas.80.9.2519 . PMC 393857. PMID  6302692. 
  11. ^ Wyke, AW; Frame, MC; Gillespie, DA; Chudleigh, A; Wyke, JA (октябрь 1995 г.). «Митогенез v-Src: колебания на протяжении G1 классических немедленных ранних реакций AP-1 и митоген-активируемой протеинкиназы, которые соответствуют потребности в онкопротеине». Cell Growth & Differentiation . 6 (10): 1225–34. PMID  8845299.
  12. ^ ab Weil JE, Beemon KL (январь 2006 г.). «Последовательность 3' UTR стабилизирует кодоны терминации в несплайсированной РНК вируса саркомы Рауса». РНК . 12 (1): 102–10. doi :10.1261/rna.2129806. PMC 1370890 . PMID  16301601. 
  13. ^ Weil JE, Hadjithomas M, Beemon KL (март 2009 г.). «Структурная характеристика элемента стабильности РНК вируса саркомы Рауса». J. Virol . 83 (5): 2119–29. doi :10.1128/JVI.02113-08. PMC 2643715. PMID  19091866 . 
  14. ^ Джонсон М., Моррис С., Чен А., Ставнезер Э., Лейс Дж. (2004). «Выбор функциональных мутаций в стволовых и петлевых областях U5-IR генома вируса саркомы Рауса». BMC Biol . 2 : 8. doi : 10.1186/1741-7007-2-8 . PMC 428589. PMID  15153244 . 
  15. ^ ab Wills JW, Cameron CE, Wilson CB, Xiang Y, Bennett RP, Leis J (октябрь 1994 г.). «Домен сборки белка Gag вируса саркомы Рауса, необходимый на позднем этапе почкования». J. Virol . 68 (10): 6605–18. doi :10.1128/JVI.68.10.6605-6618.1994. PMC 237081 . PMID  8083996. 
  16. ^ Надарая-Хок С., Банн Д.В., Лохманн Т.Л., Гудлески-О'Реган Н., Родитель LJ (март 2013 г.). «Изменения в доменах MA и NC модулируют фосфоинозитид-зависимую локализацию белка Gag вируса саркомы Рауса в плазматической мембране». Дж. Вирол . 87 (6): 3609–15. дои : 10.1128/JVI.03059-12. ПМК 3592118 . ПМИД  23325682. 
  17. ^ Einfeld D, Hunter E (ноябрь 1988 г.). «Олигомерная структура прототипа гликопротеина ретровируса». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (22): 8688–92. Bibcode :1988PNAS...85.8688E. doi : 10.1073/pnas.85.22.8688 . PMC 282525 . PMID  2847170. 
  18. ^ Gilbert JM, Mason D, White JM (октябрь 1990 г.). «Слияние вируса саркомы Рауса с клетками-хозяевами не требует воздействия низкого pH». J. Virol . 64 (10): 5106–13. doi :10.1128/JVI.64.10.5106-5113.1990. PMC 248002 . PMID  2168989. 
  19. ^ Dahlberg JE, Sawyer RC, Taylor JM, Faras AJ, Levinson WE, Goodman HM, Bishop JM (май 1974). «Транскрипция ДНК из 70S РНК вируса саркомы Рауса. I. Идентификация специфической 4S РНК, которая служит праймером». J. Virol . 13 (5): 1126–33. doi :10.1128/JVI.13.5.1126-1133.1974. PMC 355423. PMID  4132919 . 

Внешние ссылки