Занамивир – это лекарство , используемое для лечения и профилактики гриппа , вызванного вирусами гриппа А и гриппа В. Это ингибитор нейраминидазы , разработанный австралийской биотехнологической фирмой Biota Holdings. Лицензия на него была получена компанией Glaxo в 1990 году и одобрена в США в 1999 году только для использования в качестве лечения гриппа. В 2006 году он был одобрен для профилактики гриппа А и В. [3] Занамивир был первым коммерчески разработанным ингибитором нейраминидазы. Он продается компанией GlaxoSmithKline под торговым названием Relenza в виде порошка для пероральных ингаляций.
Растворимость занамивира при комнатной температуре в воде — 36 мг/мл, в ДМСО — 66 мг/мл. [4] Нерастворим в этаноле. [4]
Занамивир используется для лечения инфекций, вызванных вирусами гриппа А и гриппа В, но у здоровых людей польза в целом оказывается небольшой. Это снижает риск заражения симптоматическим, но не бессимптомным гриппом. Сочетание диагностической неопределенности, риска устойчивости штамма вируса, возможных побочных эффектов и финансовых затрат перевешивает небольшие преимущества занамивира для профилактики и лечения здоровых людей. [5]
С тех пор гены, экспрессирующие устойчивость к занамивиру, были обнаружены у китайцев, заразившихся птичьим гриппом А H7N9 во время лечения занамивиром. [6]
У здоровых людей польза в целом кажется небольшой. [5] Занамивир сокращает продолжительность симптомов гриппоподобного заболевания (неподтвержденного гриппа или «гриппа») менее чем на день. У детей с астмой не было выявлено явного влияния на время до первого облегчения симптомов. [7] Неясно, влияет ли это на риск необходимости госпитализации или на риск смерти. [5] Нет никаких доказательств того, что занамивир снижает количество госпитализаций или пневмоний и других осложнений гриппа, таких как бронхит , инфекция среднего уха и синусит . [7] Занамивир не снижал риск развития пневмонии, опосредованной исследователем, или радиологически подтвержденной пневмонии у взрослых. Влияние на пневмонию у детей также было незначительным. [8]
Доказательства от низкого до умеренного указывают на то, что это снижает риск заражения гриппом на 1–12% у тех, кто подвергся воздействию. [5] Испытания по профилактике показали, что занамивир снижает риск симптоматического гриппа у отдельных лиц и домохозяйств, но не было доказательств влияния на бессимптомный грипп или другие гриппоподобные заболевания. Также не было выявлено снижения риска передачи вируса гриппа от человека к человеку. [7] Доказательства пользы в профилактике гриппа у детей слабы, что вызывает опасения по поводу предвзятости публикаций в литературе. [9]
По состоянию на 2009 год ни один грипп в США не проявил никаких признаков устойчивости. [10] Мета -анализ 2011 года показал, что о резистентности к занамивиру сообщалось редко. [11] Устойчивость к противовирусным препаратам может возникнуть во время или после лечения противовирусными препаратами у некоторых людей (например, у людей с ослабленным иммунитетом ). [12] В 2013 году гены, экспрессирующие устойчивость к занамивиру (и осельтамивиру ), были обнаружены у китайских пациентов, инфицированных птичьим гриппом А H7N9. [6]
Дозирование ограничивается ингаляционным путем. Это ограничивает его использование, поскольку лечение астматиков может вызвать бронхоспазмы . [13] В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обнаружило, что проблемы с дыханием (бронхоспазм), включая смертельные случаи, наблюдались у некоторых пациентов после первоначального одобрения Релензы. Большинство из этих пациентов страдали астмой или хронической обструктивной болезнью легких. Поэтому Релензу не рекомендовали для лечения или профилактики сезонного гриппа у лиц с астмой или хронической обструктивной болезнью легких. [14] В 2009 году вкладыш в упаковку занамивира содержал информацию о мерах предосторожности относительно риска бронхоспазма у пациентов с респираторными заболеваниями. [15] GlaxoSmithKline (GSK) и FDA уведомили медицинских работников о сообщении о смерти пациента с гриппом, получившего ингаляционный порошок занамивира, который растворяли и вводили с помощью искусственной вентиляции легких. [16]
В ходе исследований у взрослых не было выявлено повышенного риска возникновения нежелательных явлений. Имелось мало доказательств возможного вреда, связанного с лечением детей занамивиром. [7] Не известно, что занамивир вызывает токсические эффекты и имеет низкое системное воздействие на организм человека. [17]
Занамивир действует путем связывания с активным сайтом белка нейраминидазы , что делает вирус гриппа неспособным покинуть клетку-хозяина и заразить другие. [18] Он также является ингибитором репликации вируса гриппа in vitro и in vivo . В клинических исследованиях было обнаружено, что занамивир сокращает время разрешения симптомов на 1,5 дня, если терапия начинается в течение 48 часов после появления симптомов. [ нужна цитата ]
Биодоступность занамивира составляет 2% . После ингаляции занамивир концентрируется в легких и ротоглотке , где до 15% дозы всасывается и выводится с мочой. [19]
Занамивир был впервые создан в 1989 году учеными под руководством Питера Колмана [20] [21] и Джозефа Варгезе [22] из австралийского CSIRO в сотрудничестве с Викторианским фармацевтическим колледжем и Университетом Монаша . Занамивир был первым из ингибиторов нейраминидазы . Открытие первоначально финансировалось австралийской биотехнологической компанией Biota и было частью текущей программы Biota по разработке противовирусных агентов посредством рационального дизайна лекарств . Его стратегия основывалась на определении структуры нейраминидазы гриппа с помощью рентгеновской кристаллографии . Еще в 1974 г. было известно, что 2-дезокси-2,3-дидегидро- N -ацетилнейраминовая кислота (ДАНА), аналог сиаловой кислоты , является ингибитором нейраминидазы. [23]
Методы компьютерной химии использовались для исследования активного центра фермента в попытке создать производные DANA, которые прочно связывались бы с аминокислотными остатками каталитического сайта и были бы мощными и специфическими ингибиторами фермента. Программное обеспечение GRID компании Molecular Discovery использовалось для определения энергетически выгодных взаимодействий между различными функциональными группами и остатками в каньоне каталитического центра. Это исследование показало, что в активном центре нейраминидазы возникает отрицательно заряженная зона, которая совпадает с гидроксильной группой C 4 DANA. Таким образом, этот гидроксил заменяется положительно заряженной аминогруппой; Было показано, что 4-амино ДАНА в 100 раз лучше действует как ингибитор, чем ДАНА, благодаря образованию солевого мостика с консервативной глутаминовой кислотой (119) в активном центре. Также было замечено, что Glu 119 находится в нижней части консервативного кармана активного сайта, который достаточно велик, чтобы вместить более крупную, но более основную функциональную группу гуанидина . [24] Результатом стал занамивир, аналог ингибитора нейраминидазы переходного состояния. [25]
В 1999 году продукт был одобрен для продажи в США и Европе для лечения гриппа А и В. Консультативный комитет FDA 13 голосами против 4 рекомендовал не одобрять его, поскольку он неэффективен и не более эффективен. чем плацебо, когда пациенты принимали другие препараты, такие как парацетамол. Но руководство FDA отменило решение комитета и раскритиковало его рецензента, специалиста по биостатистике Майкла Элашоффа. Обзор осельтамивира, который в то время также находился в процессе утверждения, у него отобрали и передали другому лицу. [26] В 2006 году занамивир был одобрен в США и Европе для профилактики гриппа А и В. [3]
