Осельтамивир , продаваемый под торговой маркой Тамифлю , представляет собой противовирусный препарат, используемый для лечения и профилактики гриппа А и гриппа В , вирусов, вызывающих грипп . [5] Многие медицинские организации рекомендуют его людям, у которых есть осложнения или которые находятся в группе высокого риска осложнений в течение 48 часов после появления первых симптомов инфекции. [6] Они рекомендуют его для предотвращения заражения среди групп высокого риска, но не среди населения в целом. [6] Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют врачам по своему усмотрению лечить людей из группы меньшего риска, которые обращаются в течение 48 часов после появления первых симптомов инфекции. [6] [7] [8] Его принимают внутрь в виде таблеток или жидкости. [5]
Рекомендации относительно осельтамивира противоречивы, как и критика этих рекомендаций. [6] [9] [10] [11] Кокрейновский обзор 2014 года пришел к выводу, что осельтамивир не снижает количество госпитализаций и что нет никаких доказательств снижения числа осложнений гриппа. [11] Два метаанализа пришли к выводу, что польза для тех, кто в остальном здоров, не перевешивает риски. [12] [13] Они также нашли мало доказательств относительно того, меняет ли лечение риск госпитализации или смерти в группах высокого риска. [12] [13] Однако другой метаанализ показал, что осельтамивир эффективен для профилактики гриппа на индивидуальном и домашнем уровне. [14]
Общие побочные эффекты включают рвоту , диарею , головную боль и проблемы со сном. [5] Другие побочные эффекты могут включать психиатрические симптомы и судороги . [5] [15] [16] В США его рекомендуют при заражении гриппом во время беременности. [1] Его принимало небольшое количество беременных женщин без каких-либо признаков проблем. [1] Людям с проблемами почек может потребоваться коррекция дозы. [5]
Осельтамивир был одобрен для медицинского применения в США в 1999 году. [5] Это был первый ингибитор нейраминидазы, доступный для перорального применения. [17] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, но в 2017 году его статус был понижен до «дополнительного». [18] [19] [20] Непатентованная версия была одобрена в США в 2016 году. [21] [22 ] ] В 2020 году это было 178-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3 миллионов рецептов. [23] [24]
Осельтамивир применяется для профилактики и лечения гриппа , вызванного вирусами гриппа А и В. [5] [25] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [20] ВОЗ поддерживает его использование при тяжелых заболеваниях, вызванных подтвержденной или предполагаемой инфекцией вируса гриппа у госпитализированных людей в критическом состоянии. [20] Соотношение риска и пользы осельтамивира является спорным. [10] [11] В 2017 году он был переведен из основного в дополнительный список из-за его более низкой экономической эффективности. [26] Комитет экспертов не рекомендовал исключать осельтамивир из Перечня ОЛС и Перечня ОЛС для детей, признав, что это единственный препарат, включенный в Примерные перечни для пациентов с гриппом в критическом состоянии и для обеспечения готовности к пандемии гриппа. [18] Однако Комитет отметил, что с момента включения осельтамивира в Модельный список в 2009 году новые данные о сезонном и пандемическом гриппе снизили предыдущие оценки величины влияния осельтамивира на соответствующие клинические исходы. [18] Комитет рекомендовал внести изменения в список осельтамивира, переместив это лекарство из основного списка в Дополнительный список, а также ограничить его использование тяжелыми заболеваниями, вызванными подтвержденной или предполагаемой инфекцией вируса гриппа у госпитализированных пациентов в критическом состоянии. [18] Комитет экспертов отметил, что рекомендации ВОЗ по фармакологическому ведению пандемического и сезонного гриппа будут обновлены в 2017 г.: если не будет предоставлена новая информация в поддержку использования осельтамивира при сезонных и пандемических вспышках, следующий Комитет экспертов может рассмотреть возможность исключения осельтамивира. . [18]
Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC), Общественное здравоохранение Англии и Американская академия педиатрии (AAP) рекомендуют использовать осельтамивир людям, у которых есть осложнения или которые находятся в группе высокого риска. для осложнений. [6] [7] [27] [28] [29] Сюда входят госпитализированные, маленькие дети, люди старше 65 лет, люди с другими серьезными проблемами со здоровьем, беременные и коренные народы Америки. среди других. [27] Американское общество инфекционистов занимает ту же позицию, что и CDC. [9]
Систематический обзор систематических обзоров в PLoS One не нашел доказательств пользы для людей, находящихся в группе риска, отметив, что «исследования не были разработаны и не были направлены на получение результатов в отношении серьезных осложнений, госпитализации и смертности» [12], как это было в исследовании PLoS One. Кокрейновский обзор 2014 года. [30] В Кокрейновском обзоре далее рекомендуется: «На основе результатов этого обзора клиницисты и лица, ответственные за здравоохранение, должны срочно пересмотреть текущие рекомендации по использованию ингибиторов нейраминидазы (НИ) у людей, больных гриппом». [30] Это не использование НИ для профилактики или лечения. «Основываясь на этих результатах, похоже, нет никаких доказательств того, что пациенты, врачи или политики могут использовать эти препараты для предотвращения серьезных последствий как при ежегодных, так и при пандемических вспышках гриппа». [30]
CDC, ECDC, Общественное здравоохранение Англии, Американское общество инфекционистов, AAP и компания « Рош» (создатель) отвергают выводы Кокрейновского обзора, частично аргументируя это тем, что анализ неправильно формирует выводы об исходах у людей, которые серьезно больны, на основании на результатах, полученных преимущественно среди здоровых групп населения, и что в анализ ненадлежащим образом были включены результаты от людей, не инфицированных гриппом. [6] [7] [9] [28] [29] EMA не изменило маркировку препарата в ответ на Кокрейновское исследование. [31]
Обзор 2014 года, опубликованный в Медицинском журнале Новой Англии, рекомендовал всем людям, поступившим в отделения интенсивной терапии во время вспышек гриппа с диагнозом внебольничной пневмонии, получать осельтамивир до тех пор, пока с помощью ПЦР- тестирования не будет установлено отсутствие гриппозной инфекции . [32]
Систематический обзор и метаанализ 2015 года показали, что осельтамивир эффективен в лечении симптомов гриппа, сокращении продолжительности госпитализации и снижении риска развития среднего отита . В том же обзоре было обнаружено, что осельтамивир существенно не увеличивает риск нежелательных явлений. [33] Систематический обзор 2016 года показал, что осельтамивир немного сокращает время, необходимое для облегчения симптомов гриппа, а также увеличивает риск «тошноты, рвоты и психических расстройств у взрослых и рвоты у детей». " [34] Снижение продолжительности болезни составило около 18 часов. [35]
Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) утверждают, что у тех, кто в остальном здоров, противовирусные препараты можно рассмотреть в течение первых 48 часов. [27] Немецкие клинические рекомендации не рекомендуют его использовать. [36]
Два метаанализа 2013 года пришли к выводу, что польза для тех, кто в остальном здоров, не перевешивает риски. [12] [13] Когда анализ был ограничен людьми с подтвержденной инфекцией, тот же Кокрейновский обзор 2014 года (см. выше) обнаружил неясные доказательства изменения риска таких осложнений, как пневмония , [30] в то время как три других обзора обнаружили снижение риск. [13] [37] [38] В совокупности опубликованные исследования показывают, что осельтамивир сокращает продолжительность симптомов на 0,5–1,0 дня. [39] Любая польза от лечения должна быть сбалансирована с побочными эффектами, которые включают психиатрические симптомы и повышенную частоту рвоты. [16]
Обзор Кокрановского сотрудничества 2014 года пришел к выводу, что осельтамивир не влияет на потребность в госпитализации и что нет доказательств снижения осложнений гриппа (таких как пневмония) из-за отсутствия диагностических определений или снижения распространения вируса. Были также данные, свидетельствующие о том, что осельтамивир не позволяет некоторым людям вырабатывать достаточное количество собственных антител для борьбы с инфекцией. Авторы рекомендовали пересмотреть руководство, чтобы принять во внимание доказательства небольшой пользы и повышенного риска вреда. [30] [40]
Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC), Служба общественного здравоохранения Англии (PHE), Американское общество инфекционистов (IDSA), Американская академия педиатрии (AAP) и «Рош» (создатель) отклонили рекомендации Кокрейновского обзора 2014 года о срочном изменении руководств по лечению и этикеток лекарств. [6] [7] [9] [28] [29] [31]
По состоянию на 2017 год [обновлять]CDC не рекомендует использовать осельтамивир в целом для профилактики из-за опасений, что широкое использование будет способствовать развитию резистентности. [27] Они рекомендуют рассмотреть возможность вакцинации у лиц из группы высокого риска, которые подверглись воздействию гриппа в течение 48 часов и не получили прививку или были только недавно вакцинированы. [27] Они рекомендовали его во время вспышек в учреждениях длительного ухода и людям со значительной иммуносупрессией. [27]
По состоянию на 2011 год [обновлять]обзоры пришли к выводу, что профилактическое использование осельтамивира снижает риск развития симптоматического заболевания у подвергшихся воздействию людей. [30] [41] Систематический обзор систематических обзоров выявил от низкого до умеренного уровня доказательства того, что это снижает риск заражения симптоматическим гриппом на 1–12% (относительное снижение от 64 до 92%). [12] Было рекомендовано не использовать его у здоровых людей с низким риском из-за стоимости, риска развития резистентности и побочных эффектов и пришел к выводу, что он может быть полезен для профилактики у невакцинированных лиц с высоким риском. [12]
Общие побочные реакции на лекарства (НЛР), связанные с терапией осельтамивиром (встречающиеся более чем у 1 процента людей), включают тошноту и рвоту. У взрослых осельтамивир увеличивал риск возникновения тошноты, при этом число причин, требующих вреда, составляло 28, а при рвоте - 22. Таким образом, на каждые 22 взрослых человека, принимавших осельтамивир, у одного наблюдалась рвота. При лечении детей осельтамивир также вызывал рвоту. Число, необходимое для причинения вреда, составило 19. Таким образом, на каждые 19 детей, принимавших осельтамивир, у одного наблюдалась рвота. При профилактике чаще наблюдались головные боли, почечные и психиатрические явления. Влияние осельтамивира на сердце неясно: он может уменьшать сердечные симптомы, но также может вызывать серьезные аритмии. [30]
Постмаркетинговые сообщения включают воспаление печени и повышение уровня печеночных ферментов, сыпь, аллергические реакции, включая анафилаксию , токсический эпидермальный некролиз , нарушения сердечного ритма , судороги, спутанность сознания, обострение диабета, а также геморрагический колит и синдром Стивенса-Джонсона . [42] [43]
Вкладыши в упаковку осельтамивира в США и ЕС содержат предупреждение о психиатрических эффектах, наблюдаемых в ходе постмаркетингового наблюдения. [44] [45] Частота таких случаев низкая, а причинная роль осельтамивира не установлена. [45] [46] Кокрейновский обзор 2014 года обнаружил влияние дозы на психиатрические явления. В ходе испытаний профилактических мер среди взрослых на каждые 94 пролеченных человека был причинен вред. [30] Ни в одном из двух наиболее цитируемых опубликованных исследований лечения осельтамивиром не сообщалось о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата. [44]
Это категория беременности C в США и категория B в Австралии, что означает, что небольшое количество женщин принимало его без каких-либо признаков проблем, и в исследованиях на животных он выглядит безопасным. [25] [47] Людям с проблемами почек может потребоваться коррекция дозы. [5]
Осельтамивир является ингибитором нейраминидазы , конкурентным ингибитором фермента нейраминидазы гриппа . Фермент расщепляет сиаловую кислоту , которая содержится в гликопротеинах на поверхности клеток человека, что помогает новым вирионам выйти из клетки. Таким образом, осельтамивир предотвращает высвобождение новых вирусных частиц. [25]
Подавляющее большинство мутаций, вызывающих устойчивость, представляют собой замены отдельных аминокислотных остатков (His274Tyr в N1) в ферменте нейраминидазе . [48] Метаанализ 15 исследований, проведенный в 2011 году, показал, что совокупный уровень заболеваемости резистентностью к осельтамивиру составляет 2,6%. Анализ подгрупп выявил более высокие показатели заболеваемости среди пациентов с гриппом А, особенно с подтипом H1N1. Было обнаружено, что значительное число пациентов может стать резистентным к осельтамивиру в результате применения осельтамивира и что резистентность к осельтамивиру может быть в значительной степени связана с пневмонией. [48] У пациентов с тяжелым иммунодефицитом сообщалось о длительном выделении вируса, устойчивого к осельтамивиру (или занамивиру ), даже после прекращения лечения осельтамивиром. [6]
По состоянию на 15 декабря 2010 г. [update]Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что 314 образцов распространенного в 2009 г. пандемического гриппа H1N1, протестированные во всем мире, показали устойчивость к осельтамивиру. [49]
CDC обнаружил, что были выявлены спорадические инфекции вируса H1N1, устойчивого к осельтамивиру 2009 года, в том числе с редкими эпизодами ограниченной передачи, но влияние на общественное здравоохранение было ограниченным. Эти спорадические случаи резистентности были обнаружены у пациентов с иммуносупрессией во время лечения осельтамивиром и у лиц, у которых заболевание развилось во время химиопрофилактики осельтамивиром. [50]
В 2011 году новый вариант гриппа A(H1N1)2009 с слегка сниженной чувствительностью к осельтамивиру (и занамивиру) был обнаружен более чем в 10% образцов от населения в Сингапуре и более чем в 30% образцов из северной Австралии. [51]
Хотя существуют опасения, что резистентность к противовирусным препаратам может развиться у людей с гематологическими злокачественными новообразованиями из-за их неспособности снижать вирусную нагрузку, и несколько наблюдательных исследований выявили устойчивость к осельтамивиру pH1N1 после введения осельтамивира у этих людей, по состоянию на ноябрь 2013 г. широко распространена [update]передача устойчивых к осельтамивиру инфекций. pH1N1 не возникло. [52]
В течение сезона гриппа 2007–2008 гг. Центры по контролю и профилактике заболеваний США обнаружили устойчивость 10,9% образцов H1N1 (n = 1020). [53] В сезоне 2008–09 гг. доля резистентных H1N1 увеличилась до 99,4%, при этом никакие другие сезонные штаммы (H3N2, B) не проявили устойчивости. [54]
С 2009 по 2014 год устойчивость сезонного гриппа к осельтамивиру была очень низкой. В сезоне гриппа 2010–2011 гг. в США 99,1% случаев H1N1, 99,8% H3N и 100% случаев гриппа B оставались восприимчивыми к осельтамивиру. [55] В январе 2012 года центры по контролю и профилактике заболеваний США и Европы сообщили, что все образцы сезонного гриппа, протестированные с октября 2011 года, оказались чувствительными к осельтамивиру. [56] [57] В сезоне 2013–2014 гг. только 1% вирусов H1N1 2009 г. проявили устойчивость к осельтамивиру. Никакие другие вирусы гриппа не были устойчивы к осельтамивиру. [58]
Три исследования выявили устойчивость у 0%, 3,3% и 18% субъектов. [48] В исследовании с уровнем резистентности 18% субъектами были дети, многие из которых ранее не подвергались воздействию вируса гриппа и, следовательно, имели ослабленный иммунный ответ; результаты показывают, что в таких группах может потребоваться более высокая и более ранняя дозировка. [59]
В 2007 году японские исследователи обнаружили штаммы вируса гриппа B, устойчивые к нейраминидазе, у людей, не получавших эти препараты. Распространенность составила 1,7%. [60] По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), по состоянию на 2019 год [update]передача устойчивых к осельтамивиру штаммов вируса гриппа B от лиц, получавших этот препарат, встречается редко. [61]
По состоянию на 2013 год [update]мутации H274Y и N294S, которые придают устойчивость к осельтамивиру, были идентифицированы у нескольких изолятов H5N1 от инфицированных пациентов, получавших осельтамивир, и возникли спонтанно в Египте. [62]
По состоянию на 2013 год [update]у двоих из 14 взрослых, инфицированных A(H7N9) и получавших осельтамивир, развился устойчивый к осельтамивиру вирус с мутацией Arg292Lys. [63]
Его пероральная биодоступность составляет более 80%, и он интенсивно метаболизируется до активной формы при первом прохождении через печень. [4] Объем распределения составляет 23–26 литров. [4] Период его полураспада составляет около 1–3 часов, а период полураспада его активного карбоксилатного метаболита составляет 6–10 часов. [4] Более 90% пероральной дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. [4]
Осельтамивир был открыт учеными из компании Gilead Sciences с использованием шикимовой кислоты в качестве отправной точки для синтеза ; Шикимовая кислота первоначально была доступна только в виде экстракта китайского звездчатого аниса ; но к 2006 году 30% поставок было произведено рекомбинантно в E. coli. [64] [65] Компания Gilead предоставила эксклюзивную лицензию на свои соответствующие патенты компании Roche в 1996 году. [66] Патент на препарат не был защищен в Таиланде, на Филиппинах, в Индонезии и ряде других стран. [66]
В 1999 году FDA одобрило осельтамивира фосфат для лечения гриппа у взрослых [67] на основании двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. [68] В июне 2002 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило осельтамивира фосфат для профилактики и лечения гриппа. В 2003 году объединенный анализ десяти рандомизированных клинических исследований пришел к выводу, что осельтамивир снижает риск инфекций нижних дыхательных путей, приводящих к использованию антибиотиков и госпитализации у взрослых. [69]
Осельтамивир (как Тамифлю) широко использовался во время эпидемии птичьего гриппа H5N1 в Юго - Восточной Азии в 2005 году . – накопление большого количества осельтамивира в рамках подготовки к возможной пандемии [70] , а во всем мире наблюдался дефицит этого препарата, вызванный высоким спросом на создание запасов. [64] В ноябре 2005 года президент США Джордж Буш потребовал, чтобы Конгресс профинансировал 1 миллиард долларов США на производство и запасы осельтамивира, после того как Конгресс уже одобрил 1,8 миллиарда долларов на использование этого препарата в военных целях. Министр обороны Дональд Рамсфелд, бывший председатель Gilead Sciences, отказался от всех правительственных решений, касающихся препарата. [71]
В 2006 году Кокрейновский обзор (который впоследствии был отозван) вызвал споры, заключив, что осельтамивир не следует использовать во время обычного сезонного гриппа из-за его низкой эффективности. [72]
В декабре 2008 года индийская фармацевтическая компания Cipla выиграла дело в судебной системе Индии, разрешив ей производить более дешевую непатентованную версию Тамифлю под названием Антифлю. В мае 2009 года компания Cipla получила одобрение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), подтвердив, что ее препарат «Антифлю» столь же эффективен, как и «Тамифлю», а «Антифлю» включен в список преквалифицированных лекарственных средств ВОЗ. [73]
В 2009 году было обнаружено распространение нового вируса гриппа A/H1N1 в Северной Америке. В июне 2009 года ВОЗ объявила грипп A/H1N1 пандемией. [74] Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE), CDC, ВОЗ и ECDC сохранили свои рекомендации по использованию осельтамивира. [8] [75]
В период с 2010 по 2012 год Кокрейн запросил у компании «Рош» полные отчеты о клинических исследованиях, которые они не предоставили. [76] В 2011 году запрос о свободе информации в Европейское агентство лекарственных средств (EMA) предоставил Кокрейн отчеты о 16 исследованиях осельтамивира компании Рош. В 2012 году команда Кокрейна опубликовала промежуточный обзор на основе этих отчетов. В 2013 году компания «Рош» опубликовала 74 полных отчета о клинических исследованиях осельтамивира после того, как GSK опубликовала данные по исследованиям занамивира . [77] В 2014 году Кокрейн опубликовал обновленный обзор, основанный исключительно на полных отчетах о клинических исследованиях и нормативных документах. [30] [76] В 2016 году срок действия патентов компании «Рош» на осельтамивир истек. [66]
Были [ когда? ] сообщения о том, что осельтамивир снижает тяжесть заболевания и время госпитализации при парвовирусной инфекции собак. [78] Препарат может ограничивать способность вируса проникать в клетки крипт тонкого кишечника и уменьшать колонизацию желудочно-кишечных бактерий и выработку токсинов. [79]
Осельтамивир признан неэффективным при лечении COVID-19 , что соответствует тому, что у вируса SARS-CoV-2 отсутствует фермент нейраминидаза гриппа. [80]
{{cite web}}
: CS1 maint: archived copy as title (link)