stringtranslate.com

Рецептор сигма-1

Рецептор сигма-1 ( σ1R ), один из двух подтипов рецепторов сигма , представляет собой белок-шаперон в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) , который модулирует сигнализацию кальция через рецептор IP3 . [5] У людей рецептор σ1 кодируется геном SIGMAR1 . [ 6] [7]

Рецептор σ 1 — это трансмембранный белок, экспрессируемый во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. [8] Он участвует в нескольких явлениях, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрению , клиническую депрессию , последствия злоупотребления кокаином , биполярное расстройство и рак. [9] [10] Многое известно о связывающей способности сотен синтетических соединений с рецептором σ 1 .

Эндогенный лиганд для рецептора σ1 еще окончательно не идентифицирован, но было обнаружено, что триптаминергические следовые амины и нейроактивные стероиды активируют рецептор. [11] В особенности прогестерон , но также тестостерон , прегненолона сульфат , N,N-диметилтриптамин (ДМТ) и дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) связываются с рецептором σ1 . [ 12]

Характеристики

Рецептор σ 1 определяется его уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10,047) не могут быть обусловлены активностью на μ- и κ-рецепторах (названных по первой букве их селективных лигандов морфина и кетазоцина соответственно), и был предложен новый тип опиоидного рецептора ; σ (по первой букве SKF-10,047). [13] Однако в конечном итоге классификация опиоидов была отменена из-за того, что она не обладала канонической структурой рецептора, сопряженного с опиоидным G-белком, и рецептор позже стали называть просто рецептором σ 1 . Было обнаружено, что он имеет сродство к (+)- стереоизомерам нескольких бензоморфанов ( например , (+)- пентазоцин и (+)- циклазоцин ), а также к различным структурно и фармакологически различным психоактивным химическим веществам, таким как галоперидол (который постоянно блокирует этот рецептор [14] ) и кокаин , а также нейроактивным стероидам, таким как прогестерон . [15] Фармакологические исследования с агонистами σ1 часто следуют колоколообразной кривой зависимости реакции от дозы. [16] Таким образом, следует проявлять осторожность при планировании экспериментов и выборе доз лигандов.

Структура

Рецептор σ 1 млекопитающих представляет собой интегральный мембранный белок с 223 аминокислотами . [17] Он не показывает гомологии с другими белками млекопитающих, но поразительно разделяет 30% идентичности последовательности и 69% сходства с продуктом гена ERG2 дрожжей, который является C8-C7 стеролизомеразой в пути биосинтеза эргостерола . Анализ гидропатии рецептора σ 1 указывает на три гидрофобных области. [18] Кристаллическая структура рецептора σ 1 была опубликована в 2016 году. [19]

Функции

Рецептору σ 1 приписывают ряд специфических физиологических функций . Главными из них являются модуляция высвобождения Ca 2+ , модуляция сократимости сердечных миоцитов и ингибирование потенциалзависимых каналов K + . [20] Причины этих эффектов не совсем понятны, хотя рецепторы σ 1 косвенно связаны с широким спектром путей передачи сигнала. Были предложены связи между рецепторами σ 1 и G-белками, такие как антагонисты рецепторов σ 1, демонстрирующие высокоаффинное связывание, чувствительное к ГТФ; [21] однако, есть также некоторые доказательства против гипотезы, связанной с G-белком. [22] Было показано, что рецептор σ 1 появляется в комплексе с потенциалзависимыми каналами K + (K v 1.4 и K v 1.5), что приводит к идее, что рецепторы σ 1 являются вспомогательными субъединицами. [23] Рецепторы σ1 , по-видимому, локализуются совместно с рецепторами IP3 на эндоплазматическом ретикулуме [24] , где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях. [25] Также было показано, что рецепторы σ1 появляются в доменах, обогащенных галактоцерамидом, на эндоплазматическом ретикулуме зрелых олигодендроцитов . [ 26] Широкий охват и эффект связывания лигандов на рецепторах σ1 заставили некоторых полагать, что рецепторы σ1 являются усилителями внутриклеточной передачи сигнала. [15]

Недавно σ 1 R был вовлечен в формирование аутофагосом [27] и созревание. [28] Аутофагия — это широкий гомеостатический, метаболический, цитоплазматический контроль качества и метаболический процесс, влияющий на многие функции в клетке. [29] σ 1 R нацелен на белок nsp6 SARS-CoV-2 [30] [27] для ингибирования формирования аутофагосом [27] как процесса, конкурирующего с коронавирусом за клеточные эндомембраны , которые необходимы вирусу для его собственной репликации. Это наряду с наблюдаемыми полезными эффектами агониста рецептора сигма-1 и СИОЗС флувоксамина у пациентов с инфекцией SARS-COV-2 [31] привело к гипотезе о том, что рецептор сигма-1 может быть мишенью для лечения SARS-COV-2. [32]

Большой интерес вызывает рецептор сигма-1 и его роль в нейродегенеративных заболеваниях, связанных со старением, таких как болезнь Альцгеймера . В процессе здорового старения плотность рецепторов сигма-1 увеличивается. Однако при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера , по -видимому, наблюдается снижение экспрессии рецептора сигма-1. Было высказано предположение, что воздействие на рецептор сигма-1 вместе с другими рецепторами может повысить выживаемость и функционирование нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. [16] Активация аутофагии также была предложена как нисходящий механизм, связанный с активацией рецептора сигма-1. [33]

Нокаутированные мыши

В 2003 году были созданы мыши с нокаутом рецептора σ 1 для изучения эффектов эндогенного DMT . Как ни странно, мыши не продемонстрировали явного фенотипа. [34] Однако, как и ожидалось, у них отсутствовала локомоторная реакция на лиганд σ (+)-SKF-10,047, и они продемонстрировали сниженную реакцию на боль, вызванную формалином. Спекуляции были сосредоточены на способности других рецепторов в семействе σ ( например , σ 2 , с похожими свойствами связывания) компенсировать отсутствие рецептора σ 1. [34]

Клиническое значение

Мутации в гене SIGMAR1 связаны с дистальной спинальной мышечной атрофией типа 2. [ 35]

Лиганды

Следующие лиганды имеют высокое сродство к рецептору σ1 и обладают высокой селективностью связывания по сравнению с подтипом σ2 : [ 36]

Агонисты:

Антагонисты:

Положительные аллостерические модуляторы (ПАМ):

Без рубрики:

Существуют агенты, которые имеют высокое сродство к σ 1 , но либо не обладают селективностью к подтипу, либо имеют высокое сродство к другим сайтам связывания, таким образом, будучи более или менее грязными /многофункциональными, как галоперидол . Кроме того, существует широкий спектр агентов с по крайней мере умеренным участием σ 1 в их профиле связывания. [47] [48] [49]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000147955 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036078 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hayashi T, Su TP (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ЭР-митохондрия регулируют сигнализацию Ca(2+) и выживание клеток». Cell . 131 (3): 596–610. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . PMID  17981125. S2CID  18885068.
  6. ^ Кекуда Р., Прасад П. Д., Фей Й. Дж., Лейбах Ф. Х., Ганапати В. (декабрь 1996 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия сигма-рецептора человека 1-го типа (hSigmaR1)». Biochemical and Biophysical Research Communications . 229 (2): 553–558. doi :10.1006/bbrc.1996.1842. PMID  8954936.
  7. ^ Prasad PD, Li HW, Fei YJ, Ganapathy ME, Fujita T, Plumley LH и др. (февраль 1998 г.). «Структура экзона-интрона, анализ области промотора и хромосомная локализация гена человеческого рецептора сигма 1-го типа». Journal of Neurochemistry . 70 (2): 443–451. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70020443.x . PMID  9453537. S2CID  22305479.
  8. ^ Weissman AD, Su TP, Hedreen JC, London ED (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном человеческом мозге». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (1): 29–33. PMID  2845055.
  9. ^ Guitart X, Codony X, Monroy X (июль 2004 г.). «Сигма-рецепторы: биология и терапевтический потенциал». Психофармакология . 174 (3): 301–319. doi :10.1007/s00213-004-1920-9. PMID  15197533. S2CID  23606712.
  10. ^ Zhang H, Cuevas J (июнь 2005 г.). «активация сигма-рецептора блокирует калиевые каналы и подавляет нейровозбудимость внутрисердечных нейронов крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (3): 1387–1396. doi :10.1124/jpet.105.084152. PMID  15764734. S2CID  9704436.
  11. ^ Fontanilla D, Johannessen M, Hajipour AR, Cozzi NV, Jackson MB, Ruoho AE (февраль 2009). «Галлюциноген N,N-диметилтриптамин (DMT) является эндогенным регулятором рецептора сигма-1». Science . 323 (5916): 934–937. Bibcode :2009Sci...323..934F. doi :10.1126/science.1166127. PMC 2947205 . PMID  19213917. 
  12. ^ Хаяши Т., Су Т. П. (2004). «Лиганды рецептора сигма-1: потенциал в лечении нейропсихиатрических расстройств». CNS Drugs . 18 (5): 269–284. doi :10.2165/00023210-200418050-00001. PMID  15089113. S2CID  72726251.
  13. ^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (июнь 1976 г.). «Эффекты морфино- и налорфиноподобных препаратов у независящих и зависимых от морфина хронических спинальных собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 197 (3): 517–532. PMID  945347.
  14. ^ Cobos EJ, del Pozo E, Baeyens JM (август 2007 г.). «Необратимая блокада рецепторов сигма-1 галоперидолом и его метаболитами в мозге морской свинки и клетках нейробластомы человека SH-SY5Y». Журнал нейрохимии . 102 (3): 812–825. doi :10.1111/j.1471-4159.2007.04533.x. PMID  17419803.
  15. ^ ab Su TP, Hayashi T (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями для передачи сигнала». Current Medicinal Chemistry . 10 (20): 2073–2080. doi :10.2174/0929867033456783. PMID  12871086.
  16. ^ ab Brimson JM, Brimson S, Chomchoei C, Tencomnao T (октябрь 2020 г.). «Использование сигма-лигандов как часть многорецепторного подхода к лечению заболеваний мозга». Экспертное мнение о терапевтических мишенях . 24 (10): 1009–1028. doi :10.1080/14728222.2020.1805435. PMID  32746649. S2CID  225218231.
  17. ^ Hanner M, Moebius FF, Flandorfer A, Knaus HG, Striessnig J, Kempner E и др. (июль 1996 г.). «Очистка, молекулярное клонирование и экспрессия сайта связывания сигма1 млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (15): 8072–8077. Bibcode : 1996PNAS...93.8072H. doi : 10.1073/pnas.93.15.8072 . PMC 38877. PMID  8755605 . 
  18. ^ Moebius FF, Striessnig J, Glossmann H (март 1997). «Тайны сигма-рецепторов: новые члены семейства раскрывают роль в синтезе холестерина». Trends in Pharmacological Sciences . 18 (3): 67–70. doi :10.1016/s0165-6147(96)01037-1. PMID  9133773.
  19. ^ Schmidt HR, Zheng S, Gurpinar E, Koehl A, Manglik A, Kruse AC (апрель 2016 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора σ1». Nature . 532 (7600): 527–530. Bibcode :2016Natur.532..527S. doi :10.1038/nature17391. PMC 5550834 . PMID  27042935. 
  20. ^ Monassier L, Bousquet P (февраль 2002 г.). «Сигма-рецепторы: от открытия до основных моментов их влияния на сердечно-сосудистую систему». Fundamental & Clinical Pharmacology . 16 (1): 1–8. doi :10.1046/j.1472-8206.2002.00063.x. PMID  11903506. S2CID  27932111.
  21. ^ Brimson JM, Brown CA, Safrany ST (сентябрь 2011 г.). «Антагонисты демонстрируют высокоаффинное связывание с рецептором сигма-1, чувствительное к ГТФ». British Journal of Pharmacology . 164 (2b): 772–780. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01417.x. PMC 3188898 . PMID  21486275. 
  22. ^ Hong W, Werling LL (ноябрь 2000 г.). «Доказательства того, что рецептор сигма(1) не связан напрямую с G-белками». European Journal of Pharmacology . 408 (2): 117–125. doi :10.1016/S0014-2999(00)00774-3. PMID  11080517.
  23. ^ Lupardus PJ, Wilke RA, Aydar E, Palmer CP, Chen Y, Ruoho AE и др. (август 2000 г.). «Ограниченное мембраной взаимодействие между сигма-рецепторами и каналами K+ в нейрогипофизарных окончаниях крыс не требует ни G-белка, ни АТФ». Журнал физиологии . 526 (3): 527–539. doi :10.1111/j.1469-7793.2000.00527.x. PMC 2270035. PMID  10922005 . 
  24. ^ Hayashi T, Su TP (январь 2001 г.). «Регулирование динамики анкирина: роль рецепторов сигма-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (2): 491–496. doi : 10.1073/pnas.021413698 . PMC 14614. PMID  11149946 . 
  25. ^ Brimson JM, Safrany ST, Qassam H, Tencomnao T (август 2018 г.). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, ослабляет токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях». Neurotoxicity Research . 34 (2): 263–272. doi :10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  26. ^ Hayashi T, Su TP (октябрь 2004 г.). «Рецепторы сигма-1 в липидных микродоменах, обогащенных галактозилцерамидом, регулируют дифференцировку олигодендроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (41): 14949–14954. Bibcode : 2004PNAS..10114949H. doi : 10.1073 /pnas.0402890101 . PMC 522002. PMID  15466698. 
  27. ^ abc Kumar S, Javed R, Mudd M, Pallikkuth S, Lidke KA, Jain A и др. (ноябрь 2021 г.). «Гибридная преаутофагосомная структура млекопитающих HyPAS генерирует аутофагосомы». Cell . 184 (24): 5950–5969.e22. doi :10.1016/j.cell.2021.10.017. PMC 8616855 . PMID  34741801. 
  28. ^ Yang H, Shen H, Li J, Guo LW (сентябрь 2019 г.). «Аблация рецептора SIGMAR1/Sigma-1 ухудшает клиренс аутофагосом». Аутофагия . 15 (9): 1539–1557. doi :10.1080/15548627.2019.1586248. PMC 6693456. PMID  30871407 . 
  29. ^ Левин Б., Кремер Г. (январь 2019 г.). «Биологические функции генов аутофагии: перспектива заболевания». Cell . 176 (1–2): 11–42. doi :10.1016/j.cell.2018.09.048. PMC 6347410 . PMID  30633901. 
  30. ^ Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM и др. (июль 2020 г.). «Карта взаимодействия белков SARS-CoV-2 выявляет цели для повторного использования лекарств». Nature . 583 (7816): 459–468. Bibcode :2020Natur.583..459G. doi :10.1038/s41586-020-2286-9. PMC 7431030 . PMID  32353859. 
  31. ^ Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE и др. (декабрь 2020 г.). «Флувоксамин против плацебо и клиническое ухудшение у амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19: рандомизированное клиническое исследование». JAMA . 324 (22): 2292–2300. doi :10.1001/jama.2020.22760. PMC 7662481 . PMID  33180097. 
  32. ^ Brimson JM, Prasanth MI, Malar DS, Brimson S, Thitilertdecha P, Tencomnao T (июнь 2021 г.). «Лекарства, которые предлагают потенциал для снижения госпитализации и смертности от инфекции SARS-CoV-2: возможная роль рецептора сигма-1 и аутофагии». Экспертное мнение о терапевтических целях . 25 (6): 435–449. doi :10.1080/14728222.2021.1952987. PMC 8290373. PMID  34236922. 
  33. ^ Prasanth MI, Malar DS, Tencomnao T, Brimson JM (май 2021 г.). «Новая роль рецептора сигма-1 в аутофагии: взаимосвязанные цели для лечения болезни Альцгеймера». Экспертное мнение о терапевтических целях . 25 (5): 401–414. doi : 10.1080/14728222.2021.1939681. PMID  34110944. S2CID  235402107.
  34. ^ ab Ланга Ф, Кодони X, Товар В, Лавадо А, Хименес Э, Козар П и др. (октябрь 2003 г.). «Поколение и фенотипический анализ мышей, нокаутных по сигма-рецептору типа I (сигма 1)». Европейский журнал неврологии . 18 (8): 2188–2196. дои : 10.1046/j.1460-9568.2003.02950.x. PMID  14622179. S2CID  85814812.
  35. ^ Li X, Hu Z, Liu L, Xie Y, Zhan Y, Zi X и др. (июнь 2015 г.). «Мутация участка сплайсинга SIGMAR1 вызывает дистальную наследственную моторную невропатию». Neurology . 84 (24): 2430–2437. doi :10.1212/WNL.0000000000001680. PMID  26078401. S2CID  22155027.
  36. ^ Sambo DO, Lebowitz JJ, Khoshbouei H (июнь 2018 г.). «Рецептор сигма-1 как регулятор нейротрансмиссии дофамина: потенциальная терапевтическая цель при наркомании метамфетамина». Фармакология и терапия . 186 : 152–167. doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.01.009. PMC 5962385. PMID  29360540 . 
  37. ^ Brimson JM, Safrany ST, Qassam H, Tencomnao T (август 2018 г.). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, ослабляет токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях». Neurotoxicity Research . 34 (2): 263–272. doi :10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  38. ^ Brimson JM, Akula KK, Abbas H, Ferry DR, Kulkarni SK, Russell ST и др. (июнь 2020 г.). «Простые соли аммония, действующие на рецепторы сигма-1, являются потенциальными средствами лечения рака и депрессии». Scientific Reports . 10 (1): 9251. Bibcode :2020NatSR..10.9251B. doi :10.1038/s41598-020-65849-6. PMC 7280195 . PMID  32514120. 
  39. ^ Katnik C, Garcia A, Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, Seredenin SB, et al. (Февраль 2014). «Лечение афобазолом в отсроченные сроки после ишемического инсульта улучшает долгосрочные функциональные и гистологические результаты». Neurobiol Dis . 62 : 354–364. doi :10.1016/j.nbd.2013.10.011. PMID  24141021.
  40. ^ Oberdorf C, Schepmann D, Vela JM, Diaz JL, Holenz J, Wünsch B (октябрь 2008 г.). «Биоизостеры тиофена спироциклических лигандов сигма-рецепторов. 1. N-замещенные спиро[пиперидин-4,4'-тиено[3,2-c]пираны]». Журнал медицинской химии . 51 (20): 6531–6537. doi :10.1021/jm8007739. PMID  18816044.
  41. ^ Vavers E, Zvejniece L, Veinberg G, Svalbe B, Domracheva I, Vilskersts R и др. (2015). "Новые положительные аллостерические модуляторы рецептора сигма-1". SpringerPlus . 4 (Suppl 1): 51. doi : 10.1186/2193-1801-4-S1-P51 . PMC 4797911 . Энантиомеры R -конфигурации метилфенилпирацетама являются более активными положительными аллостерическими модуляторами рецептора сигма-1, чем энантиомеры S -конфигурации. 
  42. ^ Wang Y, Guo L, Jiang HF, Zheng LT, Zhang A, Zhen XC (май 2016 г.). «Аллостерическая модуляция рецепторов сигма-1 вызывает быструю антидепрессивную активность». CNS Neuroscience & Therapeutics . 22 (5): 368–377. doi :10.1111/cns.12502. PMC 6492821 . PMID  26854125. 
  43. ^ Zampieri D, Grazia Mamolo M, Laurini E, Zanette C, Florio C, Collina S, et al. (Январь 2009). «Замещенные производные бензо[d]оксазол-2(3H)-она с предпочтением для сайта связывания сигма1». European Journal of Medicinal Chemistry . 44 (1): 124–130. doi :10.1016/j.ejmech.2008.03.011. PMID  18440098.
  44. ^ Grosse Maestrup E, Wiese C, Schepmann D, Hiller A, Fischer S, Scheunemann M и др. (май 2009 г.). «Синтез спироциклических лигандов рецептора сигма1 как потенциальных радиотрейсеров для ПЭТ, связи между структурой и сродством и метаболическая стабильность in vitro». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 17 (10): 3630–3641. doi :10.1016/j.bmc.2009.03.060. PMID  19394833.
  45. ^ Шлегер Т, Шепманн Д, Вюртвайн ЕС, Вюнш Б (март 2008 г.). «Синтез и взаимосвязь структуры и сродства новых лигандов спироциклических сигма-рецепторов со структурой фуропиразола». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2992–3001. дои : 10.1016/j.bmc.2007.12.045. ПМИД  18221879.
  46. ^ Berardi F, Loiodice F, Fracchiolla G, Colabufo NA, Perrone R, Tortorella V (май 2003 г.). «Синтез хиральных 1-[Ω-(4-хлорфенокси)алкил]-4-метилпиперидинов и их биологическая оценка на сайтах σ 1 , σ 2 и стерол Δ8–Δ7 изомеразы». Журнал медицинской химии . 46 (11): 2117–2124. doi :10.1021/jm021014d. PMID  12747784.
  47. ^ EP 1787679, Buschman HH, «Использование соединений, связывающихся с сигма-рецептором, для лечения боли, связанной с диабетом», опубликовано 23 мая 2007 г., передано Esteve Pharmaceuticals SA 
  48. ^ Lee IT, Chen S, Schetz JA (январь 2008 г.). «Недвусмысленный анализ клонированного человеческого рецептора сигма1 выявляет высокоаффинные взаимодействия с селективными соединениями дофаминового рецептора D4 и отчетливую связь структуры и сродства для бутирофенонов». European Journal of Pharmacology . 578 (2–3): 123–136. doi :10.1016/j.ejphar.2007.09.020. PMC 2963108 . PMID  17961544. 
  49. ^ Sambo DO, Lebowitz JJ, Khoshbouei H (июнь 2018 г.). «Рецептор сигма-1 как регулятор нейротрансмиссии дофамина: потенциальная терапевтическая цель при наркомании метамфетамина». Фармакология и терапия . 186 : 152–167. doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.01.009. PMC 5962385. PMID  29360540 . 

Внешние ссылки