stringtranslate.com

Опиоидный рецептор

Анимированное изображение человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с антагонистом JDTic .

Опиоидные рецепторы представляют собой группу ингибирующих рецепторов, связанных с G-белком, с опиоидами в качестве лигандов . [1] [2] [ 3 ] Эндогенными опиоидами являются динорфины , энкефалины , эндорфины , эндоморфины и ноцицептин . Опиоидные рецепторы примерно на 40% идентичны рецепторам соматостатина (SSTR). Опиоидные рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге , на периферических нейронах и в пищеварительном тракте .

Открытие

К середине 1960-х годов в результате фармакологических исследований стало очевидно, что опиоиды , вероятно, будут оказывать свое действие на определенные рецепторные участки и что таких участков, вероятно, будет несколько. [4] Ранние исследования показали, что опиаты накапливаются в мозге. [5] Рецепторы были впервые идентифицированы как специфические молекулы с помощью исследований связывания, в которых было обнаружено, что опиаты, помеченные радиоизотопами , связываются с гомогенатами мембран головного мозга . Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3 H - левофанола . [6] В 1973 году Кэндис Перт и Соломон Х. Снайдер опубликовали первое детальное исследование связывания того, что впоследствии оказалось мю-опиоидным рецептором , с использованием 3 H - налоксона . [7] Это исследование получило широкое признание как первое окончательное открытие опиоидного рецептора, хотя вскоре за ним последовали еще два исследования. [8] [9]

Очистка

Очистка рецептора дополнительно подтвердила его существование. Первая попытка очистить опиоидный рецептор включала использование нового опиоидного антагониста под названием хлорналтрексамин , который, как было продемонстрировано, связывается с опиоидным рецептором. [10] Позже Карузо очистил экстрагированный детергентом компонент мембраны мозга крысы, который элюировался специфически связанным 3 H -хлорналтрексамином. [11]

Основные подтипы

Существует четыре основных подтипа опиоидных рецепторов. [12] OGFr был первоначально открыт и назван новым опиоидным рецептором дзета (ζ). Однако впоследствии было обнаружено, что он имеет небольшое сходство последовательностей с другими опиоидными рецепторами и имеет совершенно другую функцию.

(Я). Имя на основе порядка открытия

Эволюция

Семейство опиоидных рецепторов (OR) возникло в результате двух случаев дупликации одного предкового опиоидного рецептора на ранних этапах эволюции позвоночных. Филогенетический анализ показывает, что семейство опиоидных рецепторов уже присутствовало у происхождения челюстных позвоночных более 450 миллионов лет назад. У людей этот паралогон, возникший в результате двойной тетраплоидизации, привел к тому, что рецепторные гены оказались расположены на хромосомах 1, 6, 8 и 20. События тетраплоидизации часто приводят к потере одного или нескольких дуплицированных генов, но в этом случае почти все виды сохраняют все четыре опиоидных рецептора, что указывает на биологическую значимость этих систем. Стефано проследил совместную эволюцию ОР и иммунной системы, лежащую в основе того факта, что эти рецепторы помогали животным на ранних стадиях пережить болевой и воспалительный шок в агрессивной среде. [16]

Семейства рецепторов дельта, каппа и мю демонстрируют идентичность друг другу на 55–58% и гомологию с рецептором ноцицептина на 48–49% . В совокупности это указывает на то, что ген рецептора NOP, OPRL1, имеет такое же эволюционное происхождение, но более высокую частоту мутаций, чем другие гены рецептора. [17]

Хотя семейства опиоидных рецепторов имеют много общего, их структурные различия приводят к функциональным различиям. Таким образом, мю-опиоидные рецепторы вызывают расслабление, доверие, удовлетворение и анальгезию. [18] [19] Эта система также может помочь установить стабильные, эмоционально преданные отношения. Эксперименты с молодыми морскими свинками показали, что социальная привязанность опосредована опиоидной системой. Эволюционная роль передачи опиоидных сигналов в этом поведении была подтверждена на собаках, курах и крысах. [18] Опиоидные рецепторы также играют роль в брачном поведении. [20] Однако мю-опиоидные рецепторы не только контролируют социальное поведение, они также заставляют людей чувствовать себя расслабленными в широком диапазоне других ситуаций. [ нужна цитата ]

Каппа- и дельта-опиоидные рецепторы могут быть менее связаны с релаксацией и анальгезией, поскольку каппа-опиоидный рецептор подавляет активацию мю-опиоидного рецептора, а дельта-опиоидный рецептор по-разному взаимодействует с агонистами и антагонистами. Каппа-опиоидные рецепторы участвуют в перцептивной мобилизации хронической тревоги, тогда как дельта-опиоидные рецепторы вызывают инициацию действий, импульсивность и поведенческую мобилизацию. [19] [21] Эти различия привели некоторые исследования к предположению, что повышение или понижение регуляции внутри трех семейств опиоидных рецепторов являются основой различной диспозиционной эмоциональности, наблюдаемой при психических расстройствах. [22] [23] [24]

Специфические для человека когнитивные особенности, модулированные опиоидами, объясняются не различиями в кодировании рецепторов или лигандов, которые имеют 99% сходства с приматами, а регуляторными изменениями в уровнях экспрессии. [25] [26]

Номенклатура

Рецепторы были названы по первой букве первого лиганда , который, как было обнаружено, связывался с ними. Морфин был первым химическим веществом, которое, как было показано, связывается с «мю»-рецепторами . Первая буква препарата морфий — m , отображается как соответствующая греческая буква μ. Подобным же образом впервые было показано, что препарат, известный как кетоциклазоцин , прикрепляется к κ- (каппа)-рецепторам, тогда как δ-рецептор (дельта) был назван в честь ткани семявыносящего протока мыши , в которой рецептор был впервые охарактеризован. [28] Позже был идентифицирован и клонирован дополнительный опиоидный рецептор на основании гомологии с кДНК . Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL1 (опиатный рецептор-подобный 1).

Типы опиоидных рецепторов идентичны почти на 70%, различия расположены на N- и C-концах. Рецептор μ, пожалуй, самый важный. Считается, что белок G связывается с третьей внутриклеточной петлей всех опиоидных рецепторов. И у мышей , и у людей гены различных подтипов рецепторов расположены на отдельных хромосомах.

В тканях человека идентифицированы отдельные подтипы опиоидных рецепторов. Исследования до сих пор не смогли выявить генетические доказательства существования этих подтипов, и считается, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов. [29]

Подкомитет IUPHAR [30] [31] рекомендовал, чтобы подходящей терминологией для трех классических (μ, δ, κ) рецепторов и неклассического (ноцицептинового) рецептора была MOP (« M u OP iate receptor» ) , ДОП, КОП и НОП соответственно.

Дополнительные рецепторы

Сигма (σ)-рецепторы когда-то считались опиоидными рецепторами из-за противокашлевого действия многих опиоидных препаратов, опосредованного через σ-рецепторы, а первые селективные σ-агонисты были производными опиоидных препаратов (например, аллилнорметазоцина ). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функциям, так и по последовательности генов, поэтому в настоящее время их обычно не классифицируют как опиоидные рецепторы.

Существование дополнительных опиоидных рецепторов (или подтипов рецепторов) также было предложено на основании фармакологических доказательств действия эндогенных опиоидных пептидов, но показано, что они не опосредованы ни одним из четырех известных подтипов опиоидных рецепторов. Существование подтипов рецепторов или дополнительных рецепторов, отличных от классических опиоидных рецепторов (μ, δ, κ), основано на ограниченных доказательствах, поскольку идентифицированы только три гена трех основных рецепторов. [32] [33] [34] Единственный из этих дополнительных рецепторов, который был окончательно идентифицирован, - это дзета (ζ) опиоидный рецептор, который, как было показано, является модулятором клеточного фактора роста, а эндогенным лигандом является мет-энкефалин . Этот рецептор сейчас чаще всего называют рецептором опиоидного фактора роста (OGFr) . [35] [36]

Эпсилон (ε) опиоидный рецептор

Другим постулируемым опиоидным рецептором является ε-опиоидный рецептор. Существование этого рецептора было заподозрено после того, как было показано, что эндогенный опиоидный пептид бета-эндорфин оказывает дополнительные действия, которые, по-видимому, не опосредуются ни одним из известных опиоидных рецепторов. [37] [38] Активация этого рецептора вызывает сильную аналгезию и высвобождение мет-энкефалина ; Было показано , что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как µ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин , действуют как агонисты этого эффекта (даже в присутствии антагонистов их более известных целей), [39] в то время как бупренорфин Было показано, что он действует как антагонист эпсилона. В настоящее время доступно несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемого рецептора эпсилон; [40] [41] однако попытки найти ген для этого рецептора оказались безуспешными, а эпсилон-опосредованные эффекты отсутствовали у мышей с «тройным нокаутом» μ/δ/κ , [42] предполагая, что рецептор эпсилон, вероятно, либо вариант сплайсинга , полученный в результате альтернативной посттрансляционной модификации, либо гетеромер , полученный в результате гибридизации двух или более известных опиоидных рецепторов.

Механизм активации

Опиоидные рецепторы представляют собой тип рецептора, связанного с G-белком (GPCR). Эти рецепторы распределены по всей центральной нервной системе и в периферических тканях нервного и неневрального происхождения. Они также расположены в высоких концентрациях в околоводопроводном сером слое , голубом пятне и ростральном вентромедиальном мозговом веществе . [43] Рецепторы состоят из внеклеточного N-конца аминокислоты , семи трансмембранных спиральных петель, трех внеклеточных петель, трех внутриклеточных петель и внутриклеточного карбоксильного С-конца. Три внеклеточные петли GPCR обеспечивают пространство, к которому могут прикрепляться сигнальные молекулы для генерации ответа. Гетеротримерный G-белок содержит три различные субъединицы, которые включают субъединицу альфа (α), субъединицу бета (β) и субъединицу гамма (γ). [44] Гамма- и бета-субъединицы постоянно связаны друг с другом, образуя одну субъединицу Gβγ. Гетеротримерные G-белки действуют как «молекулярные переключатели», которые играют ключевую роль в передаче сигнала, поскольку передают информацию от активированных рецепторов соответствующим эффекторным белкам. Все α-субъединицы G-белка содержат пальмитат, который представляет собой насыщенную жирную кислоту с 16 атомами углерода, которая присоединена вблизи N-конца посредством лабильной обратимой тиоэфирной связи к аминокислоте цистеину. Именно пальмитоилирование позволяет белку G взаимодействовать с фосфолипидами мембран из-за гидрофобной природы альфа-субъединиц. Гамма-субъединица также модифицирована липидами и также может прикрепляться к плазматической мембране. Эти свойства двух субъединиц позволяют G-белку опиоидного рецептора постоянно взаимодействовать с мембраной через липидные якоря. [45]

Когда агонистический лиганд связывается с опиоидным рецептором, происходит конформационное изменение, и молекула GDP высвобождается из субъединицы Gα. Этот механизм сложен и является основным этапом пути передачи сигнала. Когда молекула GDP присоединена, субъединица Gα находится в неактивном состоянии, а карман связывания нуклеотидов закрыт внутри белкового комплекса. Однако при связывании лиганда рецептор переключается в активную конформацию, что обусловлено межмолекулярной перестройкой между трансмембранными спиралями. Активация рецептора высвобождает «ионный замок», который удерживает вместе цитоплазматические стороны третьей и шестой трансмембранных спиралей, заставляя их вращаться. Это конформационное изменение обнажает внутриклеточные рецепторные домены на цитозольной стороне, что в дальнейшем приводит к активации G-белка. Когда молекула GDP диссоциирует от субъединицы Gα, молекула GTP связывается со свободным нуклеотидсвязывающим карманом, и G-белок становится активным. Образуется комплекс Gα(GTP), который имеет более слабое сродство к субъединице Gβγ, чем комплекс Gα(GDP), в результате чего субъединица Gα отделяется от субъединицы Gβγ, образуя две части G-белка. . Субъединицы теперь могут свободно взаимодействовать с эффекторными белками; однако они все еще прикреплены к плазматической мембране с помощью липидных якорей. [46] После связывания активные субъединицы G-белка диффундируют внутри мембраны и действуют на различные внутриклеточные эффекторные пути. Это включает в себя ингибирование активности аденилатциклазы нейронов, а также усиление гиперполяризации мембран. Когда стимулируется ферментный комплекс аденилатциклазы , это приводит к образованию циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ) из аденозин-5'-трифосфата (АТФ). цАМФ действует как вторичный мессенджер, поскольку он перемещается из плазматической мембраны в клетку и передает сигнал. [47]

цАМФ связывается и активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу А (PKA), которая расположена внутриклеточно в нейроне. ПКА состоит из холофермента – соединения, которое становится активным благодаря соединению фермента с коферментом. Фермент PKA также содержит две каталитические субъединицы PKS-Cα и регуляторный димер субъединицы PKA-R. Холофермент PKA неактивен в нормальных условиях, однако, когда молекулы цАМФ, которые производятся ранее в рамках механизма передачи сигнала, объединяются с ферментом, PKA претерпевает конформационные изменения. Это активирует его, придавая ему способность катализировать фосфорилирование субстрата. [48] ​​CREB (белок, связывающий элемент ответа цАМФ) принадлежит к семейству транскрипционных факторов и расположен в ядре нейрона. Когда PKA активируется, она фосфорилирует белок CREB (добавляет высокоэнергетическую фосфатную группу) и активирует его. Белок CREB связывается с элементами ответа цАМФ CRE и может либо увеличивать, либо уменьшать транскрипцию определенных генов. Описанный выше сигнальный путь цАМФ/ПКА/CREB имеет решающее значение для формирования памяти и модуляции боли. [49] Он также важен для индукции и поддержания долгосрочной потенциации — явления, лежащего в основе синаптической пластичности — способности синапсов усиливаться или ослабевать с течением времени.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VDCC) играют ключевую роль в деполяризации нейронов и играют важную роль в стимулировании высвобождения нейротрансмиттеров. Когда агонисты связываются с опиоидными рецепторами, G-белки активируются и диссоциируют на составляющие их субъединицы Gα и Gβγ. Субъединица Gβγ связывается с внутриклеточной петлей между двумя трансмембранными спиралями VDCC. Когда субъединица связывается с потенциал-зависимым кальциевым каналом, она производит потенциал-зависимый блок, который ингибирует канал, предотвращая поток ионов кальция в нейрон. В клеточную мембрану также встроен связанный с G-белком калиевый канал, выпрямляющий внутрь . Когда молекула Gβγ или Gα(GTP) связывается с С-концом калиевого канала, она становится активной, и ионы калия выкачиваются из нейрона. [50] Активация калиевого канала и последующая дезактивация кальциевого канала вызывает гиперполяризацию мембраны . Это когда происходит изменение потенциала мембраны, так что он становится более отрицательным. Уменьшение количества ионов кальция приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов, поскольку кальций необходим для возникновения этого события. [51] Это означает, что нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество Р, не могут высвобождаться из пресинаптических окончаний нейронов. Эти нейротрансмиттеры жизненно важны для передачи боли, поэтому активация опиоидных рецепторов снижает высвобождение этих веществ, создавая тем самым сильный обезболивающий эффект.

Патология

Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецепторов. [52]

Белково-белковые взаимодействия

Гетеромеры рецепторов

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Дхаван Б.Н., Сесселин Ф., Рагубир Р., Рейзин Т., Брэдли П.Б., Портогезе П.С., Хамон М. (декабрь 1996 г.). «Международный союз фармакологии. XII. Классификация опиоидных рецепторов». Фармакологические обзоры . 48 (4): 567–92. ПМИД  8981566.Значок открытого доступа
  2. ^ Янецка А, Фична Дж, Джанеки Т (2004). «Опиоидные рецепторы и их лиганды». Актуальные темы медицинской химии . 4 (1): 1–17. дои : 10.2174/1568026043451618. ПМИД  14754373.Значок открытого доступа
  3. ^ Вальдхёр М., Бартлетт С.Е., Уистлер Дж.Л. (2004). «Опиоидные рецепторы». Ежегодный обзор биохимии . 73 : 953–90. doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. ПМИД  15189164.Значок закрытого доступа
  4. ^ Мартин WR (декабрь 1967 г.). «Антагонисты опиоидов». Фармакологические обзоры . 19 (4): 463–521. ПМИД  4867058.Значок закрытого доступа
  5. ^ Инголья Н.А., Доул В.П. (октябрь 1970 г.). «Локализация d- и l-метадона после внутрижелудочковой инъекции в мозг крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 175 (1): 84–7. ПМИД  5471456.Значок закрытого доступа
  6. ^ Гольдштейн А., Лоуни Л.И., Пал Б.К. (август 1971 г.). «Стереоспецифические и неспецифические взаимодействия соединения морфина левофанола в субклеточных фракциях мозга мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (8): 1742–7. Бибкод : 1971PNAS...68.1742G. дои : 10.1073/pnas.68.8.1742 . ПМК 389284 . ПМИД  5288759. Значок открытого доступа
  7. ^ Перт CB, Снайдер С.Х. (март 1973 г.). «Опиатный рецептор: демонстрация в нервной ткани». Наука . 179 (4077): 1011–4. Бибкод : 1973Sci...179.1011P. дои : 10.1126/science.179.4077.1011. PMID  4687585. S2CID  21783674.Значок закрытого доступа
  8. ^ Терениус Л. (1973). «Стереоспецифическое взаимодействие наркотических анальгетиков с синаптической плазмой мембранной фракции коры головного мозга крыс». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 32 (3): 317–20. doi :10.1111/j.1600-0773.1973.tb01477.x. ПМИД  4801733.
  9. ^ Саймон Э.Дж., Хиллер Дж.М., Эдельман I (июль 1973 г.). «Стереоспецифическое связывание сильного наркотического анальгетика (3H) эторфина с гомогенатом мозга крысы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (7): 1947–9. Бибкод : 1973PNAS...70.1947S. дои : 10.1073/pnas.70.7.1947 . ПМЦ 433639 . ПМИД  4516196. 
  10. ^ Карузо Т.П., Такемори А.Е., Ларсон Д.Л., Портогезе П.С. (апрель 1979 г.). «Хлороксиморфамин и сайт-направленный алкилирующий агент опиоидных рецепторов, обладающий наркотической агонистической активностью». Наука . 204 (4390): 316–8. Бибкод : 1979Sci...204..316C. дои : 10.1126/science.86208. ПМИД  86208.
  11. ^ Карузо Т.П., Ларсон Д.Л., Портогезе П.С., Такемори А.Е. (декабрь 1980 г.). «Выделение селективных комплексов, связанных с 3H-хлорналтрексамином, возможных компонентов опиоидных рецепторов в мозге мышей». Естественные науки . 27 (22): 2063–9. дои : 10.1016/0024-3205(80)90485-3. ПМИД  6259471.
  12. ^ Корбетт А.Д., Хендерсон Дж., Макнайт А.Т., Патерсон С.Дж. (январь 2006 г.). «75 лет исследований опиоидов: захватывающие, но тщетные поиски Святого Грааля». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С153-62. дои : 10.1038/sj.bjp.0706435. ПМЦ 1760732 . ПМИД  16402099. 
  13. ^ аб Штейн С., Шефер М., Мачельска Х (август 2003 г.). «Атака боли у ее источника: новые взгляды на опиоиды». Природная медицина . 9 (8): 1003–8. дои : 10.1038/nm908. PMID  12894165. S2CID  25453057.
  14. ^ ab Fine PG, Портеной РК (2004). «Глава 2: Эндогенная опиоидная система» (PDF) . Клиническое руководство по опиоидной аналгезии . МакГроу Хилл. Архивировано из оригинала (PDF) 19 июля 2011 г.
  15. ^ Портогезе PS, Лунцер М.М. (апрель 2003 г.). «Идентичность предполагаемого дельта1-опиоидного рецептора как гетеромера дельта-каппа в спинном мозге мыши». Европейский журнал фармакологии . 467 (1–3): 233–4. дои : 10.1016/s0014-2999(03)01599-1. ПМИД  12706480.
  16. ^ Стефано ГБ, Крем РМ (июнь 2010 г.). «Опиоидные пептиды и опиатные алкалоиды в иммунорегуляторных процессах». Архив медицинской науки . 6 (3): 456–60. дои : 10.5114/aoms.2010.14271. ПМЦ 3282526 . ПМИД  22371785. 
  17. ^ Стивенс CW (январь 2009 г.). «Эволюция опиоидных рецепторов позвоночных». Границы бионауки . 14 (14): 1247–69. дои : 10.2741/3306. ПМК 3070387 . ПМИД  19273128. 
  18. ^ ab Furay AR, Neumaier JF (октябрь 2011 г.). «Опиоидные рецепторы: связывание». Нейропсихофармакология . 36 (11): 2157–8. дои : 10.1038/npp.2011.147. ПМК 3176578 . ПМИД  21918519. 
  19. ^ аб Боднар Р.Дж. (январь 2016 г.). «Эндогенные опиаты и поведение: 2014». Пептиды . 75 : 18–70. doi :10.1016/j.peptides.2015.10.009. PMID  26551874. S2CID  34578840.
  20. ^ Беркетт Дж.П., Шпигель Л.Л., Иноуэ К., Мерфи А.З., Янг Л.Дж. (октябрь 2011 г.). «Активация мю-опиоидных рецепторов в дорсальном полосатом теле необходима для социальной привязанности взрослых моногамных степных полевок». Нейропсихофармакология . 36 (11): 2200–10. дои : 10.1038/npp.2011.117. ПМК 3176565 . ПМИД  21734650. 
  21. ^ Олмстед MC, Уагаззал А.М., Киффер Б.Л. (2009). «Мю- и дельта-опиоидные рецепторы противоположно регулируют двигательную импульсивность в сигнальной задаче тыкания носом». ПЛОС ОДИН . 4 (2): е4410. Бибкод : 2009PLoSO...4.4410O. дои : 10.1371/journal.pone.0004410 . ПМЦ 2635474 . ПМИД  19198656. 
  22. ^ Акил Х., Оуэнс С., Гутштейн Х., Тейлор Л., Карран Э., Уотсон С. (1999). «Эндогенные опиоиды: обзор и текущие проблемы». Наркотическая и алкогольная зависимость . 51 (1–2): 127–40. дои : 10.1016/s0376-8716(98)00071-4. ПМИД  9716935.
  23. ↑ Трофимова И (апрель 2018 г.). «Функциональность против размерности в психологических таксономиях и загадка эмоциональной валентности». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 373 (1744): 20170167. doi :10.1098/rstb.2017.0167. ПМЦ 5832691 . ПМИД  29483351. 
  24. ^ Туоминен Л., Сало Дж., Хирвонен Дж., Ногрен К., Лайне П., Мелартин Т. и др. (июль 2012 г.). «Черта темперамента: избегание вреда связана с наличием мю-опиоидных рецепторов в лобной коре: исследование ПЭТ с использованием [(11) C] карфентанила». НейроИмидж . 61 (3): 670–6. doi :10.1016/j.neuroimage.2012.03.063. PMID  22484309. S2CID  26046363.
  25. ^ Круз-Гордилло П., Федриго О., Рэй Г.А., Бэббит CC (2010). «Обширные изменения в экспрессии опиоидных генов между людьми и шимпанзе». Мозг, поведение и эволюция . 76 (2): 154–62. дои : 10.1159/000320968. PMID  21079395. S2CID  252466.
  26. ^ Рокман М.В., Хан М.В., Соранзо Н., Зимприх Ф., Гольдштейн Д.Б., Рэй Г.А. (декабрь 2005 г.). «Древний и недавний положительный отбор изменил цис-регуляцию опиоидов у людей». ПЛОС Биология . 3 (12): е387. doi : 10.1371/journal.pbio.0030387 . ПМЦ 1283535 . ПМИД  16274263.  Значок открытого доступа
  27. ^ Аггравал А (1 мая 1995 г.). «Опиум: король наркотиков». Опиоиды: прошлое, настоящее и будущее . Исследование БЛТЦ. Архивировано из оригинала 26 мая 2012 года . Проверено 29 декабря 2013 г.
  28. ^ Лорд Дж. А., Уотерфилд А. А., Хьюз Дж., Костерлиц HW (июнь 1977 г.). «Эндогенные опиоидные пептиды: множественные агонисты и рецепторы». Природа . 267 (5611): 495–9. Бибкод : 1977Natur.267..495L. дои : 10.1038/267495a0. PMID  195217. S2CID  4160761.
  29. ^ Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид Х.; Фой, Уильям О. (2002). «Опиоидные анальгетики; Фрис, Д.С.». Принципы медицинской химии Фоя . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-683-30737-5.
  30. ^ Гердлстоун Д. (октябрь 2000 г.). «Опиоидные рецепторы; Кокс Б.М., Чавкин С., Кристи М.Дж., Чивелли О., Эванс С., Хамон, М.Д. и др.». Сборник характеристик и классификации рецепторов IUPHAR (2-е изд.). Лондон: IUPHAR Media. стр. 321–333.
  31. ^ «Опиоидные рецепторы». База данных ИЮФАР. Международный союз фармакологии (01 августа 2008 г.).
  32. ^ Гревель Дж, Ю В, Сади В (май 1985 г.). «Характеристика лабильного сайта связывания налоксона (лямбда-сайта) в мозге крысы». Журнал нейрохимии . 44 (5): 1647–56. doi :10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID  2985759. S2CID  84330114.
  33. ^ Мидзогучи Х., Нарита М., Нагасе Х., Ценг Л.Ф. (октябрь 2000 г.). «Активация G-белков в мосту/медулле мыши бета-эндорфином опосредуется стимуляцией мю- и предполагаемых эпсилон-рецепторов». Естественные науки . 67 (22): 2733–43. дои : 10.1016/S0024-3205(00)00852-3. ПМИД  11105989.
  34. ^ Воллеманн М., Бених С. ​​(июнь 2004 г.). «Неопиоидные действия опиоидных пептидов». Естественные науки . 75 (3): 257–70. дои : 10.1016/j.lfs.2003.12.005. ПМИД  15135648.
  35. ^ Загон И.С., Вердераме М.Ф., Аллен С.С., Маклафлин П.Дж. (февраль 2000 г.). «Клонирование, секвенирование, хромосомное расположение и функция кДНК, кодирующих рецептор опиоидного фактора роста (OGFr) у людей». Исследования мозга . 856 (1–2): 75–83. дои : 10.1016/S0006-8993(99)02330-6. PMID  10677613. S2CID  37516655.
  36. ^ Загон И.С., Вердераме М.Ф., Маклафлин П.Дж. (февраль 2002 г.). «Биология рецептора опиоидного фактора роста (OGFr)». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 38 (3): 351–76. дои : 10.1016/S0165-0173(01)00160-6. PMID  11890982. S2CID  37812525.
  37. ^ Вюстер М., Шульц Р., Герц А. (декабрь 1979 г.). «Специфичность опиоидов по отношению к мю-, дельта- и эпсилон-опиатным рецепторам». Письма по неврологии . 15 (2–3): 193–8. дои : 10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID  231238. S2CID  53251283.
  38. ^ Шульц Р., Вюстер М., Герц А. (март 1981 г.). «Фармакологическая характеристика эпсилон-опиатного рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 216 (3): 604–6. ПМИД  6259326.
  39. ^ Нарита М., Ценг Л.Ф. (март 1998 г.). «Доказательства существования бета-эндорфин-чувствительного «эпсилон-опиоидного рецептора» в мозге: механизмы эпсилон-опосредованной антиноцицепции». Японский журнал фармакологии . 76 (3): 233–53. дои : 10.1254/jjp.76.233 . ПМИД  9593217.
  40. ^ Фуджи Х., Нарита М., Мизогути Х., Мурачи М., Танака Т., Каваи К. и др. (август 2004 г.). «Разработка лекарственного средства и синтез агониста эпсилон-опиоидного рецептора: 17-(циклопропилметил)-4,5альфа-эпокси-3,6бета-дигидрокси-6,14-эндоэтеноморфинан-7альфа-(N-метил-N-фенетил)карбоксамид (ТАН- 821), индуцирующий антиноцицепцию, опосредованную предполагаемым эпсилон-опиоидным рецептором». Биоорганическая и медицинская химия . 12 (15): 4133–45. дои : 10.1016/j.bmc.2004.05.024. ПМИД  15246090.
  41. ^ Фуджи Х, Нагасе Х (2006). «Рациональная разработка лекарственного средства селективного агониста опиоидных рецепторов эпсилон TAN-821 и антагониста TAN-1014». Современная медицинская химия . 13 (10): 1109–18. дои : 10.2174/092986706776360851. ПМИД  16719773.
  42. ^ Конте C, Матифас А, Киффер Б.Л. (май 2004 г.). «Нет доказательств существования связанного с G-белком эпсилон-рецептора в мозгу мыши с тройным нокаутом опиоидного рецептора». Европейский журнал фармакологии . 492 (2–3): 131–6. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.03.056. ПМИД  15178356.
  43. ^ Аль-Хасани Р., Бручас М.Р. (декабрь 2011 г.). «Молекулярные механизмы передачи сигналов и поведения, зависящих от опиоидных рецепторов». Анестезиология . 115 (6): 1363–81. дои : 10.1097/ALN.0b013e318238bba6. ПМЦ 3698859 . ПМИД  22020140. 
  44. ^ «Введение в основы клеточной биологии | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 8 ноября 2017 г.
  45. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (январь 1995 г.). «Липидные модификации тримерных G-белков». Журнал биологической химии . 270 (2): 503–6. дои : 10.1074/jbc.270.2.503 . ПМИД  7822269.
  46. ^ Филип Ф., Сенгупта П., Скарлата С. (июнь 2007 г.). «Передача сигналов через рецептор, связанный с G-белком, и соответствующий ему G-белок следует стехиометрически ограниченной модели». Журнал биологической химии . 282 (26): 19203–16. дои : 10.1074/jbc.M701558200 . ПМИД  17420253.
  47. ^ Стир ML (ноябрь 1975 г.). «Аденилциклаза». Анналы хирургии . 182 (5): 603–9. дои : 10.1097/00000658-197511000-00012. ПМК 1344045 . ПМИД  172034. 
  48. ^ Кешвани М.М., Кантер-младший, Ма Ю., Вильдерман А., Дарши М., Инсел П.А., Тейлор С.С. (октябрь 2015 г.). «Механизмы циклического АМФ/протеинкиназы А- и глюкокортикоид-опосредованного апоптоза с использованием клеток лимфомы S49 в качестве модельной системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (41): 12681–6. Бибкод : 2015PNAS..11212681K. дои : 10.1073/pnas.1516057112 . ПМК 4611605 . ПМИД  26417071. 
  49. ^ Шао XM, Сунь Дж, Цзян ЮЛ, Лю БАЙ, Шэнь З, Фанг Ф и др. (2016). «Ингибирование пути цАМФ/ПКА/CREB способствует анальгетическому эффекту электроакупунктуры в передней поясной извилине в модели болевой памяти у крыс». Нейронная пластичность . 2016 : 5320641. doi : 10.1155/2016/5320641 . ПМК 5206448 . ПМИД  28090359. 
  50. ^ Ямада М., Инанобе А., Курачи Ю. (декабрь 1998 г.). «Регуляция G-белком каналов ионов калия». Фармакологические обзоры . 50 (4): 723–60. ПМИД  9860808.
  51. ^ Костен Т.Р., Джордж Т.П. (июль 2002 г.). «Нейробиология опиоидной зависимости: значение для лечения». Перспективы науки и практики . 1 (1): 13–20. дои : 10.1151/spp021113. ПМК 2851054 . ПМИД  18567959. 
  52. ^ Бефорт К., Зиллиокс С., Филлиол Д., Юэ С., Киффер Б.Л. (июнь 1999 г.). «Конститутивная активация дельта-опиоидного рецептора мутациями в трансмембранных доменах III и VII». Журнал биологической химии . 274 (26): 18574–81. дои : 10.1074/jbc.274.26.18574 . ПМИД  10373467.
  53. ^ Фудзита В., Гомес I, Деви Л.А. (сентябрь 2014 г.). «Революция в передаче сигналов GPCR: гетеромеры опиоидных рецепторов как новые терапевтические мишени: обзор IUPHAR 10». Британский журнал фармакологии . 171 (18): 4155–76. дои : 10.1111/bph.12798. ПМК 4241085 . ПМИД  24916280. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки