β-Эндорфин ( бета -эндорфин) представляет собой эндогенный опиоидный нейропептид и пептидный гормон , который вырабатывается в определенных нейронах центральной и периферической нервной системы . [1] Это один из трех эндорфинов , которые вырабатываются в организме человека, остальные включают α-эндорфин и γ-эндорфин . [2]
Существует множество форм β-эндорфинов с полной последовательностью Tyr - Gly -Gly- Phe - Met - Thr - Ser - Glu - Lys -Ser - Gln -Thr - Pro - Leu - Val -Thr-Leu-Phe-Lys. - Asn - Ala - Ile -Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (31 аминокислота) обозначается как β-эндорфин(1-31) и варианты, усеченные до первых 26 и 27 аминокислот как β-эндорфин (1-26) и β-эндорфин (1-27). [1] [3] [4] Первые 16 аминокислот идентичны α-эндорфину. β-эндорфин считается частью эндогенных классов нейропептидов опиоидов и эндорфинов ; [1] все известные эндогенные опиоидные пептиды содержат одну и ту же N-концевую аминокислотную последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe, за которой следует либо -Met , либо -Leu . [1]
Известно, что функция β-эндорфина связана с голодом , острыми ощущениями, болью , материнской заботой, сексуальным поведением и познанием вознаграждения . В самом широком смысле β-эндорфин в первую очередь используется в организме для снижения стресса и поддержания гомеостаза. В поведенческих исследованиях было показано, что β-эндорфин высвобождается посредством объемной передачи в желудочковую систему в ответ на различные стимулы, в частности на новые стимулы . [5]
β-Эндорфин содержится в нейронах гипоталамуса , а также гипофиза . Он получен из β-липотропина , который вырабатывается в гипофизе из более крупного пептидного предшественника, проопиомеланокортина (POMC). [6] ПОМК расщепляется на два нейропептида: адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин. [7] Образование β-эндорфина является результатом расщепления С-концевой области β-липотропина, в результате чего образуется нейропептид из 31 аминокислоты с альфа-спиральной вторичной структурой. Однако POMC также приводит к образованию других пептидных гормонов, включая α- и γ- меланоцитстимулирующий гормон (MSH), образующихся в результате внутриклеточной обработки внутренними ферментами, известными как прогормон-конвертазы .
Важным фактором, отличающим β-эндорфин от других эндогенных опиоидов, является его высокое сродство и длительное воздействие на µ-опиоидные рецепторы . [6] Структура β-эндорфина частично объясняет это его устойчивостью к протеолитическим ферментам , поскольку его вторичная структура делает его менее уязвимым для деградации. [6]
Говорят, что функция β-эндорфина делится на две основные категории: локальную функцию и глобальную функцию. Глобальная функция β-эндорфина связана со снижением телесного стресса и поддержанием гомеостаза, что приводит к уменьшению боли, эффектам вознаграждения и поведенческой стабильности. β-эндорфин в глобальных путях диффундирует в различные части тела через спинномозговую жидкость в спинном мозге, позволяя высвобождению β-эндорфина воздействовать на периферическую нервную систему. Локализованная функция β-эндорфина приводит к высвобождению β-эндорфина в различных областях мозга, таких как миндалевидное тело или гипоталамус. [5] Двумя основными методами использования β-эндорфина в организме являются периферическое гормональное действие [8] и нейрорегуляция. β-эндорфин и другие энкефалины часто высвобождаются вместе с АКТГ для модуляции функционирования гормональной системы. Нейрорегуляция с помощью β-эндорфина происходит посредством вмешательства в функцию другого нейропептида либо путем прямого ингибирования высвобождения нейропептида, либо путем индукции сигнального каскада, который снижает эффекты нейропептида. [7]
β-эндорфин — агонист опиоидных рецепторов ; он преимущественно связывается с мю-опиоидным рецептором . [1] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он служит основным эндогенным лигандом для мю-опиоидного рецептора , [1] [9] того же рецептора, которому химические вещества, извлеченные из опия , такие как морфин , получают свои обезболивающие свойства. β-эндорфин обладает самым высоким сродством связывания с мю-опиоидным рецептором среди всех эндогенных опиоидов. [1] [6] [9] Опиоидные рецепторы представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком , так что при связывании β-эндорфина или другого опиоида в клетке индуцируется сигнальный каскад. [10] Однако ацетилирование N-конца β-эндорфина инактивирует нейропептид, предотвращая его связывание с рецептором. [6] Опиоидные рецепторы распределены по всей центральной нервной системе и в периферических тканях нервного и неневрального происхождения. Они также расположены в высоких концентрациях в околоводопроводном сером слое , голубом пятне и ростральном вентромедиальном мозговом веществе . [11]
Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VDCC) представляют собой важные мембранные белки, которые опосредуют деполяризацию нейронов и играют важную роль в стимулировании высвобождения нейротрансмиттеров. Когда молекулы эндорфина связываются с опиоидными рецепторами, G-белки активируются и диссоциируют на составляющие их субъединицы Gα и Gβγ. Субъединица Gβγ связывается с внутриклеточной петлей между двумя трансмембранными спиралями VDCC. Когда субъединица связывается с потенциал-зависимым кальциевым каналом, она производит потенциал-зависимый блок, который ингибирует канал, предотвращая поток ионов кальция в нейрон. В клеточную мембрану также встроен связанный с G-белком калиевый канал, выпрямляющий внутрь . Когда молекула Gβγ или Gα(GTP) связывается с С-концом калиевого канала, она становится активной, и ионы калия выкачиваются из нейрона. [12] [13] Активация калиевого канала и последующая деактивация кальциевого канала вызывает гиперполяризацию мембраны . Это когда происходит изменение потенциала мембраны, так что он становится более отрицательным. Уменьшение количества ионов кальция приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов, поскольку кальций необходим для возникновения этого события. [14] Это означает, что нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество Р, не могут высвобождаться из пресинаптических окончаний нейронов. Эти нейротрансмиттеры жизненно важны для передачи боли, а поскольку β-эндорфин снижает высвобождение этих веществ, возникает сильный обезболивающий эффект.
β-Эндорфин в первую очередь изучался на предмет его влияния на ноцицепцию (т.е. восприятие боли ). β-эндорфин модулирует восприятие боли как в центральной, так и в периферической нервной системе . Когда воспринимается боль, болевые рецепторы ( ноцицепторы ) посылают сигналы в дорсальный рог спинного мозга , а затем в гипоталамус посредством высвобождения нейропептида , называемого веществом Р. [7] [5] [15] [16] В периферической нервной системе этот сигнал вызывает рекрутирование Т-лимфоцитов , лейкоцитов иммунной системы, в область, где ощущалась боль. [16] Т-лимфоциты высвобождают β-эндорфин в этой локализованной области, что позволяет ему связываться с опиоидными рецепторами, вызывая прямое ингибирование вещества P. [16] [17] В центральной нервной системе β-эндорфин связывается с опиоидными рецепторами в дорсальный корешок и тормозит высвобождение вещества Р в спинном мозге, уменьшая количество возбуждающих болевых сигналов, посылаемых в головной мозг. [16] [15] Гипоталамус реагирует на болевой сигнал, высвобождая β-эндорфин через периакведуктальную серую сеть, которая в основном ингибирует высвобождение ГАМК , нейромедиатора , который предотвращает высвобождение дофамина . [7] [15] Таким образом, ингибирование высвобождения ГАМК β-эндорфином позволяет увеличить высвобождение дофамина, что частично способствует обезболивающему эффекту β-эндорфина. [7] [15] Сочетание этих путей уменьшает ощущение боли, позволяя организму остановить болевой импульс после его отправки.
β-Эндорфин имеет примерно в 18–33 раза большую анальгетическую эффективность, чем морфин , [18], хотя его гормональный эффект зависит от вида. [8]
Выброс β-эндорфина в ответ на физические упражнения известен и изучается по крайней мере с 1980-х годов. [19] Исследования показали, что концентрации эндогенных опиоидов в сыворотке крови, в частности β-эндорфина и β-липотропина , увеличиваются в ответ как на интенсивные физические нагрузки, так и на тренировки. [19] Выброс β-эндорфина во время тренировки связан с явлением, широко известным в популярной культуре как « эйфория бегуна» . [20]
Есть свидетельства того, что β-эндорфин высвобождается в ответ на ультрафиолетовое излучение , будь то пребывание на солнце или искусственный загар. [21] Считается, что это способствует развитию зависимости среди тех, кто чрезмерно загорает и пользуется искусственным загаром, несмотря на риски для здоровья.
β-Эндорфин действует как агонист, который связывается с различными типами рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), особенно с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Рецепторы отвечают за супраспинальную аналгезию. [ нужна медицинская ссылка ]
β-Эндорфин был обнаружен в экстрактах гипофиза верблюда CH Li и Дэвидом Чунгом. [22] Первичная структура β-эндорфина была неосознанно определена 10 лет назад, когда Ли и его коллеги анализировали последовательность другого нейропептида, вырабатываемого в гипофизе, γ-липотропина . Они заметили, что С-концевая область этого нейропептида аналогична таковой у некоторых энкефалинов , что позволяет предположить, что она может иметь аналогичную функцию с этими нейропептидами. С-концевая последовательность γ-липотропина оказалась первичной последовательностью β-эндорфина. [6]
Опиоидные пептиды
β-эндорфин (также гормон гипофиза) ...
Опиоидные пептиды кодируются тремя различными генами. Эти предшественники включают POMC, из которого происходят опиоидный пептид β-эндорфин и несколько неопиоидных пептидов, как обсуждалось ранее; проэнкефалин, из которого получают мет-энкефалин и лей-энкефалин; и продинорфин, который является предшественником динорфина и родственных пептидов. Хотя опиоидные пептиды происходят от разных предшественников, они имеют значительную идентичность аминокислотной последовательности. В частности, все хорошо проверенные эндогенные опиоиды содержат одни и те же четыре N-концевые аминокислоты (Tyr-Gly-Gly-Phe), за которыми следуют либо Met, либо Leu... Среди эндогенных опиоидных пептидов β-эндорфин преимущественно связывается с μ рецепторы. ... Общие последовательности опиоидных пептидов. Хотя их длина варьируется от пяти аминокислот (энкефалины) до 31 аминокислоты (β-эндорфин), показанные здесь эндогенные опиоидные пептиды содержат общую N-концевую последовательность, за которой следует либо Met, либо Leu.
Основные эндогенные агонисты (человеческие)
β-эндорфин (POMC, P01189), [Met]энкефалин (PENK, P01210), [Leu]энкефалин (PENK, P01210) ...
Комментарии: β-эндорфин является наиболее эффективным эндогенным лигандом.