stringtranslate.com

β-эндорфин


β-Эндорфин ( бета -эндорфин) представляет собой эндогенный опиоидный нейропептид и пептидный гормон , который вырабатывается в определенных нейронах центральной и периферической нервной системы . [1] Это один из трех эндорфинов , которые вырабатываются в организме человека, остальные включают α-эндорфин и γ-эндорфин . [2]

Существует множество форм β-эндорфинов с полной последовательностью Tyr - Gly -Gly- Phe - Met - Thr - Ser - Glu - Lys -Ser - Gln -Thr - Pro - Leu - Val -Thr-Leu-Phe-Lys. - Asn - Ala - Ile -Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (31 аминокислота) обозначается как β-эндорфин(1-31) и варианты, усеченные до первых 26 и 27 аминокислот как β-эндорфин (1-26) и β-эндорфин (1-27). [1] [3] [4] Первые 16 аминокислот идентичны α-эндорфину. β-эндорфин считается частью эндогенных классов нейропептидов опиоидов и эндорфинов ; [1] все известные эндогенные опиоидные пептиды содержат одну и ту же N-концевую аминокислотную последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe, за которой следует либо -Met , либо -Leu . [1]

Известно, что функция β-эндорфина связана с голодом , острыми ощущениями, болью , материнской заботой, сексуальным поведением и познанием вознаграждения . В самом широком смысле β-эндорфин в первую очередь используется в организме для снижения стресса и поддержания гомеостаза. В поведенческих исследованиях было показано, что β-эндорфин высвобождается посредством объемной передачи в желудочковую систему в ответ на различные стимулы, в частности на новые стимулы . [5]

Формирование и структура

β-Эндорфин содержится в нейронах гипоталамуса , а также гипофиза . Он получен из β-липотропина , который вырабатывается в гипофизе из более крупного пептидного предшественника, проопиомеланокортина (POMC). [6] ПОМК расщепляется на два нейропептида: адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин. [7] Образование β-эндорфина является результатом расщепления С-концевой области β-липотропина, в результате чего образуется нейропептид из 31 аминокислоты с альфа-спиральной вторичной структурой. Однако POMC также приводит к образованию других пептидных гормонов, включая α- и γ- меланоцитстимулирующий гормон (MSH), образующихся в результате внутриклеточной обработки внутренними ферментами, известными как прогормон-конвертазы .

Важным фактором, отличающим β-эндорфин от других эндогенных опиоидов, является его высокое сродство и длительное воздействие на µ-опиоидные рецепторы . [6] Структура β-эндорфина частично объясняет это его устойчивостью к протеолитическим ферментам , поскольку его вторичная структура делает его менее уязвимым для деградации. [6]

На этой диаграмме показано образование β-эндорфина из гена проопиомеланокортина в гипофизе. Части второго и третьего экзона этого гена составляют белок проопиомеланокортин. Расщепление С-конца этого белка приводит к образованию β-липотропина, который затем снова расщепляется с образованием β-эндорфина. Белок проопиомеланокортин также является предшественником других нейропептидов и гормонов, таких как адренокортикотропный гормон.
Скелетная диаграмма, показывающая аминокислотную последовательность бета-эндорфина с помеченной каждой аминокислотой.

Функция и эффекты

Говорят, что функция β-эндорфина делится на две основные категории: локальную функцию и глобальную функцию. Глобальная функция β-эндорфина связана со снижением телесного стресса и поддержанием гомеостаза, что приводит к уменьшению боли, эффектам вознаграждения и поведенческой стабильности. β-эндорфин в глобальных путях диффундирует в различные части тела через спинномозговую жидкость в спинном мозге, позволяя высвобождению β-эндорфина воздействовать на периферическую нервную систему. Локализованная функция β-эндорфина приводит к высвобождению β-эндорфина в различных областях мозга, таких как миндалевидное тело или гипоталамус. [5] Двумя основными методами использования β-эндорфина в организме являются периферическое гормональное действие [8] и нейрорегуляция. β-эндорфин и другие энкефалины часто высвобождаются вместе с АКТГ для модуляции функционирования гормональной системы. Нейрорегуляция с помощью β-эндорфина происходит посредством вмешательства в функцию другого нейропептида либо путем прямого ингибирования высвобождения нейропептида, либо путем индукции сигнального каскада, который снижает эффекты нейропептида. [7]

Опиоидный агонист

β-эндорфин — агонист опиоидных рецепторов ; он преимущественно связывается с мю-опиоидным рецептором . [1] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он служит основным эндогенным лигандом для мю-опиоидного рецептора , [1] [9] того же рецептора, которому химические вещества, извлеченные из опия , такие как морфин , получают свои обезболивающие свойства. β-эндорфин обладает самым высоким сродством связывания с мю-опиоидным рецептором среди всех эндогенных опиоидов. [1] [6] [9] Опиоидные рецепторы представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком , так что при связывании β-эндорфина или другого опиоида в клетке индуцируется сигнальный каскад. [10] Однако ацетилирование N-конца β-эндорфина инактивирует нейропептид, предотвращая его связывание с рецептором. [6] Опиоидные рецепторы распределены по всей центральной нервной системе и в периферических тканях нервного и неневрального происхождения. Они также расположены в высоких концентрациях в околоводопроводном сером слое , голубом пятне и ростральном вентромедиальном мозговом веществе . [11]

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VDCC) представляют собой важные мембранные белки, которые опосредуют деполяризацию нейронов и играют важную роль в стимулировании высвобождения нейротрансмиттеров. Когда молекулы эндорфина связываются с опиоидными рецепторами, G-белки активируются и диссоциируют на составляющие их субъединицы Gα и Gβγ. Субъединица Gβγ связывается с внутриклеточной петлей между двумя трансмембранными спиралями VDCC. Когда субъединица связывается с потенциал-зависимым кальциевым каналом, она производит потенциал-зависимый блок, который ингибирует канал, предотвращая поток ионов кальция в нейрон. В клеточную мембрану также встроен связанный с G-белком калиевый канал, выпрямляющий внутрь . Когда молекула Gβγ или Gα(GTP) связывается с С-концом калиевого канала, она становится активной, и ионы калия выкачиваются из нейрона. [12] [13] Активация калиевого канала и последующая деактивация кальциевого канала вызывает гиперполяризацию мембраны . Это когда происходит изменение потенциала мембраны, так что он становится более отрицательным. Уменьшение количества ионов кальция приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов, поскольку кальций необходим для возникновения этого события. [14] Это означает, что нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество Р, не могут высвобождаться из пресинаптических окончаний нейронов. Эти нейротрансмиттеры жизненно важны для передачи боли, а поскольку β-эндорфин снижает высвобождение этих веществ, возникает сильный обезболивающий эффект.

Контроль над болью

β-Эндорфин в первую очередь изучался на предмет его влияния на ноцицепцию (т.е. восприятие боли ). β-эндорфин модулирует восприятие боли как в центральной, так и в периферической нервной системе . Когда воспринимается боль, болевые рецепторы ( ноцицепторы ) посылают сигналы в дорсальный рог спинного мозга , а затем в гипоталамус посредством высвобождения нейропептида , называемого веществом Р. [7] [5] [15] [16] В периферической нервной системе этот сигнал вызывает рекрутирование Т-лимфоцитов , лейкоцитов иммунной системы, в область, где ощущалась боль. [16] Т-лимфоциты высвобождают β-эндорфин в этой локализованной области, что позволяет ему связываться с опиоидными рецепторами, вызывая прямое ингибирование вещества P. [16] [17] В центральной нервной системе β-эндорфин связывается с опиоидными рецепторами в дорсальный корешок и тормозит высвобождение вещества Р в спинном мозге, уменьшая количество возбуждающих болевых сигналов, посылаемых в головной мозг. [16] [15] Гипоталамус реагирует на болевой сигнал, высвобождая β-эндорфин через периакведуктальную серую сеть, которая в основном ингибирует высвобождение ГАМК , нейромедиатора , который предотвращает высвобождение дофамина . [7] [15] Таким образом, ингибирование высвобождения ГАМК β-эндорфином позволяет увеличить высвобождение дофамина, что частично способствует обезболивающему эффекту β-эндорфина. [7] [15] Сочетание этих путей уменьшает ощущение боли, позволяя организму остановить болевой импульс после его отправки.

β-Эндорфин имеет примерно в 18–33 раза большую анальгетическую эффективность, чем морфин , [18], хотя его гормональный эффект зависит от вида. [8]

Упражнение

Выброс β-эндорфина в ответ на физические упражнения известен и изучается по крайней мере с 1980-х годов. [19] Исследования показали, что концентрации эндогенных опиоидов в сыворотке крови, в частности β-эндорфина и β-липотропина , увеличиваются в ответ как на интенсивные физические нагрузки, так и на тренировки. [19] Выброс β-эндорфина во время тренировки связан с явлением, широко известным в популярной культуре как « эйфория бегуна» . [20]

Солнечный лучик

Есть свидетельства того, что β-эндорфин высвобождается в ответ на ультрафиолетовое излучение , будь то пребывание на солнце или искусственный загар. [21] Считается, что это способствует развитию зависимости среди тех, кто чрезмерно загорает и пользуется искусственным загаром, несмотря на риски для здоровья.

Механизм действия

β-Эндорфин действует как агонист, который связывается с различными типами рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), особенно с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Рецепторы отвечают за супраспинальную аналгезию. [ нужна медицинская ссылка ]

История

β-Эндорфин был обнаружен в экстрактах гипофиза верблюда CH Li и Дэвидом Чунгом. [22] Первичная структура β-эндорфина была неосознанно определена 10 лет назад, когда Ли и его коллеги анализировали последовательность другого нейропептида, вырабатываемого в гипофизе, γ-липотропина . Они заметили, что С-концевая область этого нейропептида аналогична таковой у некоторых энкефалинов , что позволяет предположить, что она может иметь аналогичную функцию с этими нейропептидами. С-концевая последовательность γ-липотропина оказалась первичной последовательностью β-эндорфина. [6]

Рекомендации

  1. ^ abcdefg Маленка RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 7: Нейропептиды». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 184, 190, 192. ISBN. 978-0-07-148127-4. Опиоидные пептиды
    β-эндорфин (также гормон гипофиза) ...
    Опиоидные пептиды кодируются тремя различными генами. Эти предшественники включают POMC, из которого происходят опиоидный пептид β-эндорфин и несколько неопиоидных пептидов, как обсуждалось ранее; проэнкефалин, из которого получают мет-энкефалин и лей-энкефалин; и продинорфин, который является предшественником динорфина и родственных пептидов. Хотя опиоидные пептиды происходят от разных предшественников, они имеют значительную идентичность аминокислотной последовательности. В частности, все хорошо проверенные эндогенные опиоиды содержат одни и те же четыре N-концевые аминокислоты (Tyr-Gly-Gly-Phe), за которыми следуют либо Met, либо Leu... Среди эндогенных опиоидных пептидов β-эндорфин преимущественно связывается с μ рецепторы. ... Общие последовательности опиоидных пептидов. Хотя их длина варьируется от пяти аминокислот (энкефалины) до 31 аминокислоты (β-эндорфин), показанные здесь эндогенные опиоидные пептиды содержат общую N-концевую последовательность, за которой следует либо Met, либо Leu.
  2. ^ Ли Ю, Лефевер М.Р., Мутху Д., Бидлак Дж.М., Бильски Э.Дж., Полт Р. (февраль 2012 г.). «Опиоидные гликопептидные анальгетики, полученные из эндогенных энкефалинов и эндорфинов». Будущая медицинская химия . 4 (2). Таблица 1: Эндогенные опиоидные пептиды. дои : 10.4155/fmc.11.195. ПМК 3306179 . ПМИД  22300099. 
  3. ^ Пилоцци А, Карро С, Хуан X (декабрь 2020 г.). «Роль β-эндорфина в стрессе, поведении, нейровоспалении и энергетическом метаболизме мозга». Международный журнал молекулярных наук . 22 (1): 338. doi : 10.3390/ijms22010338 . ПМЦ 7796446 . ПМИД  33396962. 
  4. ^ ДБГЕТ
  5. ^ abc Veening JG, Barendregt HP (январь 2015 г.). «Эффекты бета-эндорфина: модификация изменения состояния». Жидкости и барьеры ЦНС . 12 :3. дои : 10.1186/2045-8118-12-3 . ПМЦ 4429837 . ПМИД  25879522. 
  6. ^ abcdef Смит Д.Г. (май 2016 г.). «60 ЛЕТ POMC: липотропин и бета-эндорфин: перспектива». Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (4): Т13-25. дои : 10.1530/JME-16-0033 . ПМИД  26903509.
  7. ^ abcde Dalayeun JF, Norès JM, Bergal S (1993). «Физиология бета-эндорфинов. Крупный план и обзор литературы». Биомедицина и фармакотерапия . 47 (8): 311–20. дои : 10.1016/0753-3322(93)90080-5. ПМИД  7520295.
  8. ^ ab Фоли К.М., Куридес И.А., Интурриси CE, Кайко РФ, Зарулис К.Г., Познер Дж.Б., Хоуд Р.В., Ли CH (октябрь 1979 г.). «Бета-эндорфин: обезболивающее и гормональное действие на человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (10): 5377–81. Бибкод : 1979PNAS...76.5377F. дои : 10.1073/pnas.76.10.5377 . ПМК 413146 . ПМИД  291954. 
  9. ^ ab Borsodi A, Caló G, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Cox BM, Devi LA, Evans C, Henderson G, Höllt V, Kieffer B, Kitchen I, Kreek MJ, Лю-Чен LY, Менье JC, Портогезе PS, Шиппенберг Т.С., Саймон Э.Дж., Толл Л., Трейнор Дж.Р., Уэда Х., Вонг Ю.Х. (15 марта 2017 г.). «Опиоидные рецепторы: μ-рецептор». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 26 мая 2017 г. Основные эндогенные агонисты (человеческие) β-эндорфин (POMC, P01189), [Met]энкефалин (PENK, P01210), [Leu]энкефалин (PENK, P01210) ... Комментарии: β-эндорфин является наиболее эффективным эндогенным лигандом.

  10. ^ Ливингстон К.Э., Трейнор-младший (2018). «Аллостерия опиоидных рецепторов: модуляция с помощью низкомолекулярных лигандов». Британский журнал фармакологии . 175 (14): 2846–2856. дои : 10.1111/bph.13823. ПМК 6016636 . ПМИД  28419415. 
  11. ^ Аль-Хасани Р., Бручас М.Р. (декабрь 2011 г.). «Молекулярные механизмы передачи сигналов и поведения, зависящих от опиоидных рецепторов». Анестезиология . 115 (6): 1363–81. дои : 10.1097/ALN.0b013e318238bba6. ПМЦ 3698859 . ПМИД  22020140. 
  12. ^ Ямада М., Инанобе А., Курачи Ю. (декабрь 1998 г.). «Регуляция G-белком каналов ионов калия». Фармакологические обзоры . 50 (4): 723–60. ПМИД  9860808.
  13. ^ Реувени Э., Слезинджер П.А., Инглезе Дж., Моралес Дж.М., Иньигес-Люхи Х.А., Лефковиц Р.Дж., Борн HR, Ян Ю.Н., Ян Л.И. (июль 1994 г.). «Активация клонированного мускаринового калиевого канала субъединицами βγ G-белка». Природа . 370 (6485): 143–146. Бибкод : 1994Natur.370..143R. дои : 10.1038/370143a0. PMID  8022483. S2CID  4345632.
  14. ^ Костен Т.Р., Джордж Т.П. (июль 2002 г.). «Нейробиология опиоидной зависимости: значение для лечения». Перспективы науки и практики . 1 (1): 13–20. дои : 10.1151/spp021113. ПМК 2851054 . ПМИД  18567959. 
  15. ^ abcd Спроус-Блюм А.С., Смит Г., Сугай Д., Парса Ф.Д. (март 2010 г.). «Понимание эндорфинов и их важности в лечении боли». Гавайский медицинский журнал . 69 (3): 70–1. ПМК 3104618 . ПМИД  20397507. 
  16. ^ abcd Луан Ю.Х., Ван Д., Юй Q, Чай XQ (февраль 2017 г.). «Действие β-эндорфина и нестероидных противовоспалительных препаратов и возможное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на β-эндорфин». Журнал клинической анестезии . 37 : 123–128. doi : 10.1016/j.jclinane.2016.12.016. ПМИД  28235500.
  17. ^ Плейн Л.М., Риттнер Х.Л. (2018). «Опиоиды и иммунная система – друг или враг». Британский журнал фармакологии . 175 (14): 2717–2725. дои : 10.1111/bph.13750. ПМК 6016673 . ПМИД  28213891. 
  18. ^ Ло Х.Х. , Ценг Л.Ф., Вэй Э, Ли Ч. (август 1976 г.). «Бета-эндорфин является мощным анальгетиком». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (8): 2895–8. Бибкод : 1976PNAS...73.2895L. дои : 10.1073/pnas.73.8.2895 . ПМК 430793 . ПМИД  8780. 
  19. ^ аб Харбер В.Дж., Саттон-младший (март – апрель 1984 г.). «Эндорфины и физические упражнения». Спортивная медицина . 1 (2): 154–71. дои : 10.2165/00007256-198401020-00004. PMID  6091217. S2CID  6435497.
  20. ^ Голдберг Дж. (19 февраля 2014 г.). «Упражнения и депрессия». ВебМД . Проверено 14 июля 2014 г.
  21. ^ «Пристрастие к Солнцу». hms.harvard.edu . 19 июня 2014 года . Проверено 29 августа 2023 г.
  22. ^ Ли Ч., Чунг Д. (апрель 1976 г.). «Выделение и структура унтриаконтапептида с опиатной активностью из гипофиза верблюда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (4): 1145–8. Бибкод : 1976PNAS...73.1145L. дои : 10.1073/pnas.73.4.1145 . ПМК 430217 . ПМИД  1063395. 

Внешние ссылки