stringtranslate.com

Рецептор фолликулостимулирующего гормона

Рецептор фолликулостимулирующего гормона или рецептор ФСГ ( FSHR ) — это трансмембранный рецептор , который взаимодействует с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR). Его активация необходима для гормонального функционирования ФСГ. FSHR находятся в яичниках , яичках и матке .

Ген FSHR

Ген FSHR находится на хромосоме 2 p21 у людей. Последовательность гена FSHR состоит из около 2080 нуклеотидов . [5]

Структура рецептора

Структура из семи трансмембранных α-спиралей рецептора, связанного с G-белком, такого как FSHR

FSHR состоит из 695 аминокислот и имеет молекулярную массу около 76 кДа. [5] Как и другие GPCR, рецептор FSH обладает семью трансмембранными доменами или трансмембранными спиралями .

Связывание лиганда и передача сигнала

При первоначальном связывании с LRR-областью FSHR, FSH изменяет свою конформацию, образуя новый карман. Затем FSHR вставляет свой сульфотирозин из петли шарнира в карманы и активирует 7-спиральный трансмембранный домен. [6] Это событие приводит к трансдукции сигнала , который активирует белок Gs , связанный с рецептором изнутри. При присоединении FSH рецептор изменяет конформацию и, таким образом, механически активирует белок G, который отсоединяется от рецептора и активирует систему цАМФ . [9] [10]

Считается, что молекула рецептора существует в конформационном равновесии между активным и неактивным состояниями. Связывание ФСГ с рецептором смещает равновесие между активными и неактивными рецепторами. ФСГ и агонисты ФСГ смещают равновесие в пользу активных состояний; антагонисты ФСГ смещают равновесие в пользу неактивных состояний.

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка Gs (который активируется рецептором ФСГ) через аденилатциклазу и циклический АМФ (цАМФ). [9] [10]

Эти протеинкиназы присутствуют в виде тетрамеров с двумя регуляторными единицами и двумя каталитическими единицами. При связывании цАМФ с регуляторными единицами каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, что приводит к физиологическому действию. Циклические АМФ-регуляторные димеры разрушаются фосфодиэстеразой и высвобождают 5'АМФ. ДНК в ядре клетки связывается с фосфорилированными белками через элемент ответа циклического АМФ (CRE), что приводит к активации генов . [5]

Сигнал усиливается за счет участия цАМФ и последующего фосфорилирования. Процесс модифицируется простагландинами . Другие клеточные регуляторы, которые участвуют, - это внутриклеточная концентрация кальция, модифицируемая фосфолипазой , азотной кислотой и другими факторами роста.

Рецептор ФСГ также может активировать киназы, регулируемые внеклеточным сигналом (ERK). [11] По механизму обратной связи эти активированные киназы фосфорилируют рецептор.

Действие

В яичнике рецептор ФСГ необходим для развития фолликулов и экспрессируется на гранулезных клетках . [5]

У мужчин рецептор ФСГ был идентифицирован на клетках Сертоли , которые имеют решающее значение для сперматогенеза . [12]

FSHR экспрессируется во время лютеиновой фазы в секреторном эндометрии матки. [13]

Рецептор ФСГ селективно экспрессируется на поверхности кровеносных сосудов широкого спектра канцерогенных опухолей. [14]

Регуляция рецепторов

Повышение регуляции

Повышение регуляции относится к увеличению количества рецепторных участков на мембране. Эстроген повышает регуляцию рецепторных участков ФСГ. В свою очередь, ФСГ стимулирует клетки гранулезы для выработки эстрогенов . Эта синергическая активность эстрогена и ФСГ обеспечивает рост и развитие фолликулов в яичнике. [ необходима цитата ]

Десенсибилизация

FSHR становятся десенсибилизированными при воздействии FSH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этой понижающей регуляции является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами . [15] Этот процесс расцепляет белок Gs от FSHR. Другой способ десенсибилизации — расцепить регуляторные и каталитические единицы системы цАМФ. [ необходима цитата ]

Понижение регуляции

Downregulation относится к уменьшению количества рецепторных участков. Это может быть достигнуто путем метаболизации связанных участков FSHR. Связанный комплекс FSH-рецептор переносится латеральной миграцией в «покрытую ямку», где такие единицы концентрируются и затем стабилизируются каркасом клатринов . Отщепленная покрытая ямка интернализуется и разрушается лизосомами . Белки могут метаболизироваться или рецептор может быть переработан.

Модуляторы

Антитела к FSHR могут влиять на активность FSHR.

Аномалии ФСГ

У некоторых пациентов с синдромом гиперстимуляции яичников могут быть мутации в гене FSHR, что делает их более чувствительными к стимуляции гонадотропином. [16]

Женщины с дисгенезией гонад 46 XX испытывают первичную аменорею с гипергонадотропным гипогонадизмом . Существуют формы дисгенезии гонад 46 xx, при которых были зарегистрированы аномалии в рецепторе ФСГ, и считается, что они являются причиной гипогонадизма. [17]

Полиморфизм может влиять на популяции рецепторов ФСГ и приводить к более слабым реакциям у бесплодных женщин, получающих препараты ФСГ для ЭКО . [18]

Альтернативный сплайсинг гена FSHR может быть связан с недостаточностью фертильности у мужчин [19]

Лиганды

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) является агонистом ФСГР.

Были разработаны низкомолекулярные положительные аллостерические модуляторы FSHR. [20]

История

Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за «открытие G-белков и роли этих белков в передаче сигналов в клетках». [21] [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000170820 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032937 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология». Endocrine Reviews . 18 (6): 739–73. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID  9408742.
  6. ^ ab Jiang X, Liu H, Chen X, Chen PH, Fischer D, Sriraman V и др. (июль 2012 г.). «Структура фолликулостимулирующего гормона в комплексе со всем эктодоменом его рецептора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (31): 12491–6. Bibcode : 2012PNAS..10912491J. doi : 10.1073/pnas.1206643109 . PMC 3411987. PMID  22802634 . 
  7. ^ Costagliola S, Panneels V, Bonomi M, Koch J, Many MC, Smits G и др. (февраль 2002 г.). «Сульфатирование тирозина необходимо для распознавания агониста рецепторами гликопротеиновых гормонов». The EMBO Journal . 21 (4): 504–13. doi :10.1093/emboj/21.4.504. PMC 125869. PMID  11847099 . 
  8. ^ Jiang X, Dias JA, He X (январь 2014). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание сигнализации». Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424–51. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID  24001578.
  9. ^ ab De Pascali F, Tréfier A, Landomiel F, Bozon V, Bruneau G, Yvinec R, et al. (2018). «Follicle-Stimulating Hormone Receptor: Advances and Remaining Challenges». International Review of Cell and Molecular Biology . 338 : 1–58. arXiv : 1808.01965 . doi : 10.1016/bs.ircmb.2018.02.001. ISBN 978-0-12-813772-7. PMID  29699689.
  10. ^ ab Casarini L, Crépieux P (2019). "Молекулярные механизмы действия ФСГ". Frontiers in Endocrinology . 10 : 305. doi : 10.3389/fendo.2019.00305 . hdl : 11380/1181065 . PMID  31139153.
  11. ^ Piketty V, Kara E, Guillou F, Reiter E, Crepieux P (2006). «Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует внеклеточное сигнально-регулируемое фосфорилирование киназы независимо от интернализации рецепторов ФСГ, опосредованной бета-аррестином и динамином». Репродуктивная биология и эндокринология . 4 : 33. doi : 10.1186/1477-7827-4-33 . PMC 1524777. PMID  16787538. 
  12. ^ Асатиани К, Громолл Дж, Эккардштейн СВ, Цицманн М, Нишлаг Э, Симони М (июнь 2002 г.). «Распределение и функция генетических вариантов рецептора ФСГ у нормальных мужчин». Andrologia . 34 (3): 172–6. doi : 10.1046/j.1439-0272.2002.00493.x . PMID  12059813. S2CID  21090038.
  13. ^ La Marca A, Carducci Artenisio A, Stabile G, Rivasi F, Volpe A (декабрь 2005 г.). «Доказательства циклозависимой экспрессии рецептора фолликулостимулирующего гормона в эндометрии человека». Гинекологическая эндокринология . 21 (6): 303–6. doi :10.1080/09513590500402756. PMID  16390776. S2CID  24690912.
  14. ^ Radu A, Pichon C, Camparo P, Antoine M, Allory Y, Couvelard A и др. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия рецептора фолликулостимулирующего гормона в кровеносных сосудах опухоли». The New England Journal of Medicine . 363 (17): 1621–30. doi : 10.1056/NEJMoa1001283 . PMID  20961245.
  15. ^ Manna PR, Pakarainen P, Rannikko AS, Huhtaniemi IT (ноябрь 1998 г.). «Механизмы десенсибилизации действия фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в линии клеток гранулезы мышей, стабильно трансфицированных рецептором ФСГ человека, комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислотой». Молекулярная и клеточная эндокринология . 146 (1–2): 163–176. doi :10.1016/S0303-7207(98)00156-7. PMID  10022774.
  16. ^ Delbaere A, Smits G, De Leener A, Costagliola S, Vassart G (апрель 2005 г.). «Понимание синдрома гиперстимуляции яичников». Endocrine . 26 (3): 285–90. doi :10.1385/ENDO:26:3:285. PMID  16034183. S2CID  7607365.
  17. ^ Айттомяки К., Лусена Дж.Л., Пакаринен П., Систонен П., Тапанайнен Дж., Громолл Дж. и др. (сентябрь 1995 г.). «Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников». Клетка . 82 (6): 959–68. дои : 10.1016/0092-8674(95)90275-9 . PMID  7553856. S2CID  14748261.
  18. ^ Loutradis D, Patsoula E, Minas V, Koussidis GA, Antsaklis A, Michalas S, et al. (апрель 2006 г.). «Полиморфизмы гена рецептора ФСГ играют роль в различном ответе яичников на стимуляцию у пациентов, входящих в программы ЭКО/ИКСИ-ПЭТ». Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 23 (4): 177–84. doi :10.1007/s10815-005-9015-z. PMC 3454958. PMID  16758348 . 
  19. ^ Song GJ, Park YS, Lee YS, Lee CC, Kang IS (март 2002 г.). «Альтернативно сплайсированные варианты гена рецептора фолликулостимулирующего гормона в яичках бесплодных мужчин». Fertility and Sterility . 77 (3): 499–504. doi : 10.1016/s0015-0282(01)03221-6 . PMID  11872202.
  20. ^ Nataraja S, Yu H, Guner J, Palmer S (2020). «Открытие и доклиническая разработка перорально активных малых молекул, которые демонстрируют высокоселективный агонизм рецепторов фолликулостимулирующего гормона». Front Pharmacol . 11 : 602593. doi : 10.3389/fphar.2020.602593 . PMC 7845544. PMID  33519465 . 
  21. ^ Гилман АГ (1994). «G-белки и регуляция аденилатциклазы». Нобелевская лекция .
  22. ^ Родбелл М. (1994). «Трансдукция сигнала: эволюция идеи». Нобелевская лекция .