stringtranslate.com

Простагландин

Е 1 – Алпростадил
I 2 - Простациклин

Простагландины ( ПГ ) представляют собой группу физиологически активных липидных соединений, называемых эйкозаноидами [1] , обладающих разнообразными гормоноподобными эффектами у животных. Простагландины обнаружены почти во всех тканях человека и других животных. Они получаются ферментативно из жирной кислоты арахидоновой кислоты . [2] Каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и производными жирных кислот класса простаноидов .

Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. В некоторых случаях один и тот же простагландин может оказывать разное и даже противоположное действие на разные ткани. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и ингибировать ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептора , с которым связывается простагландин. Они действуют как аутокринные или паракринные факторы, клетки-мишени которых находятся в непосредственной близости от места их секреции . Простагландины отличаются от эндокринных гормонов тем, что они вырабатываются не в определенном месте, а во многих местах человеческого тела.

Простагландины являются мощными сосудорасширяющими средствами местного действия и ингибируют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в расширении сосудов простагландины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования тромбов, а также регулирования сокращения гладкой мышечной ткани. [3] И наоборот, тромбоксаны (продуцируемые клетками тромбоцитов) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании тромбов ( тромбоз ).

Конкретные простагландины обозначаются буквой, обозначающей тип кольцевой структуры, за которой следует число, указывающее количество двойных связей в углеводородной структуре. Например, простагландин E 1 имеет аббревиатуру PGE 1 , а простагландин I 2 имеет аббревиатуру PGI 2 .

История и название

Систематические исследования простагландинов начались в 1930 году, когда Курцрок и Либ обнаружили, что семенная жидкость человека вызывает либо стимуляцию, либо расслабление полосок изолированной человеческой матки. Они отметили любопытное открытие: матка пациенток, у которых прошла успешная беременность, реагировала на жидкость расслаблением, тогда как матка бесплодных женщин реагировала сокращением на добавление этой семенной жидкости. [4] Название «простагландин» происходит от названия предстательной железы , выбранного, когда простагландин был впервые выделен из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером , [5] и независимо ирландско-английским физиологом Морисом Уолтером Голдблаттом (1895–1967). . [6] [7] [8] Считалось, что простагландины являются частью секрета простаты, и в конечном итоге было обнаружено, что они производятся семенными пузырьками . Позже было показано, что простагландины секретируются и многими другими тканями и что они выполняют разнообразные функции. О первом полном синтезе простагландина F 2α и простагландина E 2 сообщил Э. Дж. Кори в 1969 году [9] , за это достижение он был удостоен Премии Японии в 1989 году.

В 1971 году было установлено, что аспириноподобные препараты способны ингибировать синтез простагландинов. Биохимики Суне К. Бергстрем , Бенгт И. Самуэльссон и Джон Р. Вейн совместно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1982 года за исследования простагландинов. [ нужна цитата ]

Биохимия

Биосинтез

Биосинтез эйкозаноидов

Простагландины обнаруживаются в большинстве тканей и органов. Их продуцируют практически все ядросодержащие клетки. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые действуют на тромбоциты , эндотелий , маточные и тучные клетки . Они синтезируются в клетке из жирных кислот арахидоновой кислоты . [2]

Арахидоновая кислота создается из диацилглицерина посредством фосфолипазы-А 2 , а затем переносится либо на циклооксигеназный , либо на липоксигеназный путь . Циклооксигеназный путь продуцирует тромбоксан , простациклин и простагландин D, E и F. Альтернативно, ферментный путь липоксигеназы активен в лейкоцитах и ​​макрофагах и синтезирует лейкотриены . [ нужна цитата ]

Высвобождение простагландинов из клетки

Первоначально считалось, что простагландины покидают клетки путем пассивной диффузии из-за их высокой липофильности. Открытие переносчика простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточное поглощение простагландина, продемонстрировало, что сама по себе диффузия не может объяснить проникновение простагландина через клеточную мембрану. Также было показано, что высвобождение простагландина опосредовано специфическим транспортером, а именно белком 4 множественной лекарственной устойчивости (MRP4, ABCC4), членом суперсемейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров . Является ли MRP4 единственным транспортером, высвобождающим простагландины из клеток, до сих пор неясно. [ нужна цитата ]

Циклооксигеназы

Простагландины производятся в результате последовательной оксигенации арахидоновой кислоты, ДГЛК или ЭПК циклооксигеназами ( ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и терминальными синтазами простагландинов. Классическая догма такова:

Однако, хотя ЦОГ-1 и ЦОГ-2 расположены в кровеносных сосудах , желудке и почках , уровни простагландинов повышаются за счет ЦОГ-2 при воспалении и росте .

Синтаза простагландина Е

Простагландин E 2 (PGE 2 ) — наиболее распространенный простагландин [10] — образуется в результате действия синтаз простагландина E на простагландин H 2 ( простагландин H2 , PGH 2 ). Идентифицировано несколько синтаз простагландина E. На сегодняшний день микросомальная (названная мизопростолом ) простагландин Е-синтаза-1 выступает в качестве ключевого фермента в образовании PGE 2 . [ нужна цитата ]

Другие терминальные синтазы простагландинов

Были идентифицированы терминальные синтазы простагландинов, ответственные за образование других простагландинов. Например, гематопоэтические и липокалин- синтазы простагландина D (hPGDS и lPGDS) ответственны за образование PGD2 из PGH2 . Аналогичным образом, простациклин (PGI 2 )синтаза (PGIS) превращает PGH 2 в PGI 2 . Также была идентифицирована тромбоксансинтаза ( TxAS ). Синтаза простагландин-F (PGFS) катализирует образование 9α,11β-PGF 2α,β из PGD 2 и PGF 2α из PGH 2 в присутствии НАДФН. Недавно этот фермент был кристаллизован в комплексе с PGD 2 [11] и биматопростом [12] (синтетический аналог PGF 2α ).

Функции

В настоящее время известно десять рецепторов простагландинов на различных типах клеток. Простагландины лигируют подсемейство семитрансмембранных рецепторов клеточной поверхности, рецепторов, связанных с G-белком . Эти рецепторы называются DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 и TP, что соответствует рецептору, который лигирует соответствующий простагландин (например, рецепторы DP1-2 связываются с PGD2 ).

Разнообразие рецепторов означает, что простагландины действуют на множество клеток и оказывают широкий спектр эффектов, таких как:

Типы

Ниже приводится сравнение различных типов простагландинов, включая простагландин I 2 (простациклин; PGI 2 ), простагландин D 2 (PGD 2 ), простагландин E 2 (PGE 2 ) и простагландин F 2α (PGF 2α ). [18]

Роль в фармакологии

Торможение

Примерами антагонистов простагландинов являются:

Клиническое использование

Синтетические простагландины применяют:

Синтез

Оригинальный синтез простагландинов F2α и E2 показан ниже. Он включает реакцию Дильса-Альдера, которая устанавливает относительную стереохимию трех смежных стереоцентров на циклопентановом ядре простагландина. [31]

Дильс-Альдер в полном синтезе простагландина F2α Э. Дж. Кори
Дильс-Альдер в полном синтезе простагландина F2α Э. Дж. Кори

Стимуляторы простагландинов

Воздействие холода и ВМС могут увеличить выработку простагландинов. [32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Синтез и метаболизм эйкозаноидов: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, липоксины». themedicalbiochemistrypage.org . Проверено 21 сентября 2018 г.
  2. ^ аб Риччиотти Э, Фитцджеральд Г.А. (май 2011 г.). «Простагландины и воспаление». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449. ПМК 3081099 . ПМИД  21508345. 
  3. ^ Нельсон РФ (2005). Введение в поведенческую эндокринологию (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 100. ИСБН 0-87893-617-3.
  4. ^ Курзрок, Рафаэль; Либ, Чарльз К. (1930). «Биохимические исследования спермы человека. II. Действие спермы на матку человека». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 28 (3): 268. дои : 10.3181/00379727-28-5265. S2CID  85374636.
  5. ^ Фон Эйлер США (1935). «Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets» [О специфическом веществе, снижающем кровяное давление, из секретов простаты и семенных пузырьков человека]. Венская клиническая больница . 14 (33): 1182–1183. дои : 10.1007/BF01778029. S2CID  38622866.
  6. ^ Голдблатт MW (май 1935 г.). «Свойства семенной плазмы человека». Журнал физиологии . 84 (2): 208–18. doi : 10.1113/jphysicalol.1935.sp003269. ПМК 1394818 . ПМИД  16994667. 
  7. ^ Рубинштейн, Уильям Д.; Джоллес, Майкл А.; Рубинштейн, Хиллари Л., ред. (2011). «Голдблатт, Морис Уолтер». Словарь Пэлгрейва англо-еврейской истории . Бейзингсток, Англия: Пэлгрейв Макмиллан. п. 333. ИСБН 978-0-230-30466-6.
  8. ^ РСФС (3 июня 1967 г.). «Уведомления о некрологе: М.В. Голдблатт». Британский медицинский журнал . 2 (5552): 644. doi :10.1136/bmj.2.5552.644. S2CID  220151673.
  9. ^ Николау К.К. , Соренсен Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм, Германия: VCH. п. 65. ИСБН 3-527-29284-5.
  10. ^ Ke J, Ян Y, Че Q, Цзян Ф, Ван Х, Чэнь Z, Чжу М, Тонг Х, Чжан Х, Ян X, Ван X, Ван F, Лю Y, Дай C, Ван X (сентябрь 2016 г.). «Простагландин E2 (PGE2) способствует пролиферации и инвазии за счет повышения активности SUMO-1 через рецептор EP4 при раке эндометрия». Биология опухолей . 37 (9): 12203–12211. дои : 10.1007/s13277-016-5087-x. ПМК 5080328 . PMID  27230680. Простагландин E2 (PGE2) является наиболее распространенным простаноидом в организме человека. 
  11. ^ Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Такусагава Ф. (март 2004 г.). «Кристаллическая структура синтазы простагландина F человека (AKR1C3)». Биохимия . 43 (8): 2188–98. дои : 10.1021/bi036046x. ПМИД  14979715.
  12. ^ Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Вудворд Д.Ф., Такусагава Ф. (февраль 2006 г.). «Образование простагландина F2-альфа из простагландина H2 с помощью синтазы простагландина F (PGFS): кристаллическая структура PGFS, содержащего биматопрост». Биохимия . 45 (7): 1987–96. дои : 10.1021/bi051861t. ПМИД  16475787.
  13. ^ «Гормональный и феромональный контроль нереста золотых рыбок (доступна загрузка в формате PDF)» . Исследовательские ворота . Проверено 4 февраля 2017 г.
  14. ^ Летаби А., Дакитт К., Фаркуар С. (январь 2013 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства при обильных менструальных кровотечениях». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD000400. дои : 10.1002/14651858.CD000400.pub3. ПМИД  23440779.
  15. ^ Райт, Джейсон и Соланж Вятт. Вашингтонское руководство по выживанию в акушерстве и гинекологии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2003. ISBN 0-7817-4363-X [ нужна страница ] 
  16. ^ Харель З. (декабрь 2006 г.). «Дисменорея у подростков и молодых людей: этиология и лечение». Журнал детской и подростковой гинекологии . 19 (6): 363–71. дои : 10.1016/j.jpag.2006.09.001. ПМИД  17174824.
  17. ^ Бофилл Родригес, М; Летаби, А; Фаркуар, К. (19 сентября 2019 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства при обильных менструальных кровотечениях». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (9): CD000400. дои : 10.1002/14651858.CD000400.pub4. ПМК 6751587 . ПМИД  31535715. 
  18. ^ Морено JJ (февраль 2017 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного гомеостаза эпителия кишечника». Европейский журнал фармакологии . 796 : 7–19. дои : 10.1016/j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  19. ^ ab Rang HP (2003). Фармакология (5-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 234. ИСБН 0-443-07145-4.
  20. ^ Фабр Дж. Э., Нгуен М., Атиракул К., Коггинс К., Макниш Дж. Д., Остин С., Париз Л. К., Фитцджеральд Г. А., Коффман Т. М., Коллер Б. Х. (март 2001 г.). «Активация мышиного рецептора EP3 для PGE2 ингибирует выработку цАМФ и способствует агрегации тромбоцитов». Журнал клинических исследований . 107 (5): 603–10. дои : 10.1172/JCI10881. ЧВК 199422 . ПМИД  11238561. 
  21. ^ Гросс С., Тилли П., Хентч Д., Вонеш Дж.Л., Фабр Дж.Э. (февраль 2007 г.). «Продуцируемый сосудистой стенкой простагландин E2 усугубляет артериальный тромбоз и атеротромбоз через рецепторы EP3 тромбоцитов». Журнал экспериментальной медицины . 204 (2): 311–20. дои : 10.1084/jem.20061617. ПМК 2118736 . ПМИД  17242161. 
  22. ^ Стромберга, Зейн; Чесс-Вильямс, Расс; Моро, Кристиан (23 июня 2020 г.). «Простагландин E2 и F2альфа модулируют уротелий мочевого пузыря, собственную пластинку и сократимость детрузора через рецептор FP». Границы в физиологии . 11 : 705. doi : 10.3389/fphys.2020.00705 . ПМЦ 7344237 . ПМИД  32714206. 
  23. ^ Джоши, Шайлендра; Орнштейн, Юджин; Янг, Уильям Л. (2010). «Кровоток головного и спинного мозга». Нейроанестезия Коттрелла и Янга . стр. 17–59. дои : 10.1016/B978-0-323-05908-4.10007-7. ISBN 978-0-323-05908-4.
  24. ^ Киронска-Рудек А, Кий А, Качара П, Творжидло А, Напиорковски М, Сидорик К; и другие. (2021). «Экзогенные витамины К оказывают противовоспалительное действие, не связанное с их ролью субстратов для синтеза эндогенного МК-4 в клеточной линии мышиных макрофагов». Клетки . 10 (7): 1571. doi : 10.3390/cells10071571 . ПМЦ 8303864 . ПМИД  34206530. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Косихара Ю., Хоши К., Шираки М. (1993). «Витамин K2 (менатетренон) ингибирует синтез простагландинов в культивируемых человеческих остеобластоподобных периостальных клетках путем ингибирования активности простагландин H-синтазы». Биохим Фармакол . 46 (8): 1355–62. дои : 10.1016/0006-2952(93)90099-i. ПМИД  8240383.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Кришнан А.В., Шринивас С., Фельдман Д. (2009). «Подавление синтеза и действия простагландинов способствует благотворному воздействию кальцитриола при раке простаты». Дерматоэндокринол . 1 (1): 7–11. дои : 10.4161/дерм.1.1.7106. ПМК 2715203 . ПМИД  20046582. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  27. ^ «Рекомендации ВОЗ по индукции родов». Книжная полка NCBI . Проверено 15 июля 2020 г. Индукция родов определяется как процесс искусственной стимуляции матки для начала родов (1). Обычно ее проводят путем введения беременной женщине окситоцина или простагландинов или путем разрыва околоплодных оболочек вручную.
  28. ^ Ранняя реабилитация полового члена Medscape помогает уменьшить позднюю трудноизлечимую ЭД
  29. ^ Вил, Дэвид; Майлз, Сара; Брэмли, Салли; Мьюир, Гордон; Ходсолл, Джон (2015). «Я нормальный? Систематический обзор и построение номограмм длины и окружности вялого и эрегированного полового члена у 15 521 мужчин». БЖУ Интернешнл . 115 (6): 978–986. дои : 10.1111/bju.13010 . ПМИД  25487360.
  30. ^ Лабонд, MS, DVM, Джерри. «Репродуктивные и педиатрические расстройства птиц» (PDF) . Мичиганская ветеринарно-медицинская ассоциация. Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2008 г. Проверено 26 января 2008 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  31. ^ Кори, Э.Дж.; Вайншенкер, Нью-Мексико; Шааф, ТК; Хубер, В. (1969). «Стереоконтролируемый синтез простагландинов F-2a и E-2 (dl)». Журнал Американского химического общества . 91 (20): 5675–7. дои : 10.1021/ja01048a062. ПМИД  5808505.
  32. ^ Мэри Энн Кода-Кимбл (2007). Справочник по прикладной терапии (8-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1104. ИСБН 978-0-7817-9026-0.

Внешние ссылки