Ридделлиин — это химическое соединение, классифицируемое как пирролизидиновый алкалоид . Впервые он был выделен из Senecio riddellii [1] и также встречается в различных растениях, включая Jacobaea vulgaris , Senecio vulgaris и другие растения рода Senecio .
Ридделлиин может быть обнаружен в качестве загрязняющей примеси в таких продуктах, как мясо, зерновые, семена, молоко, травяной чай и мед. [2]
Предполагается, что ридделлиин является канцерогеном. [3] Он включен в список канцерогенов группы 2B по классификации Международного агентства по изучению рака (МАИР) и включен в отчет Национальной токсикологической программы о канцерогенах , в котором перечислены химические вещества, «известно или обоснованно предполагаемые как вызывающие рак у людей». [4]
Ридделлиин — это встречающийся в природе пирролизидиновый алкалоид , класс соединений, встречающихся в пастбищных растениях родов Crotalaria , Amsinckia и Senecio . [5] Он состоит из макроциклического диэфира ретронецина (ненасыщенного спирта ) и ридделлиевой кислоты (кислородсодержащей, разветвленной, дикарбоновой кислоты). [ 5 ] Ридделлиин представляет собой бесцветное или почти белое кристаллическое твердое вещество при комнатной температуре и имеет температуру плавления от 197° до 198 °C. [6] Он растворим в хлороформе , ацетоне и этаноле и умеренно растворим в воде. В твердом виде он стабилен при комнатной температуре в рассеянном свете в течение 12 месяцев или дольше. [5] Спиртовые и водные растворы ридделлиина стабильны при комнатной температуре, если защищены от света. Он выделяет токсичные пары оксида азота при нагревании до разложения.
Ридделлиин естественным образом вырабатывается различными растениями рода Senecio . В частности, вид Senecio riddellii (обычно называемый крестовником Ридделла) может приписывать до 18% своего общего веса ридделлиину и его N-оксидному аналогу, ридделлиин N-оксиду. [7]
Как и другие пирролизидиновые алкалоиды , синтез ридделлиина включает превращение орнитина и аргинина в ретронецин . Прослеженный синтез показывает, что аргинин (или его предшественник орнитин) превращается в путресцин , который затем превращается в гомоспермидин. Затем гомоспермидин окисляется до диальдегидамина, который подвергается внутримолекулярной реакции Манниха с образованием трахелантамидина. Трахелантамидин превращается в супидин, конечный промежуточный продукт для получения ретронецина. Затем ретронецин реагирует с ридделловой кислотой с образованием ридделлиина. [8]
Химический синтез ридделлиина пока не разработан.
Сам по себе ридделлиин нетоксичен; его метаболизм в печени способствует его токсичности. Ридделлиин может гидролизоваться в печени в ридделлиин N-оксид, который, как и ридделлиин, не является токсичным веществом. Этот путь считается детоксицирующей реакцией. С другой стороны, ридделлиин может быть дегидратирован цитохромом P450 с образованием дегидроридделлиина. Из этого цитотоксического промежуточного продукта возникают два возможных пути, оба из которых производят схожие опухолеобразующие ДНК-аддукты . Ни один из путей не был доказан как более преобладающий механизм.
Первый механизм включает в себя движение электронов внутримолекулярно для разрыва эфирной связи. Это создает карбокатион , который может связываться с основанием ДНК ковалентно. Гидролизуя остаток риделловой кислоты из исходной молекулы, полученный дегидропирролизин (DHP) может связываться с другим основанием ДНК, что вводит ковалентную сшивку . [9]
Второй механизм включает гидролиз риделловой кислоты для получения дегидропирролизина (DHP). Гидролизуя обе гидроксильные группы, присоединенные к углероду 3 и 8 DHP, полученный карбокатион может связываться с двумя основаниями ДНК, производя еще один сшитый ДНК-аддукт. [9]
В обоих случаях ковалентно связанная молекула DHP может быть дополнительно модифицирована для индуцирования более прочной ковалентной связи . На сегодняшний день было обнаружено 8 ДНК-аддуктов, полученных из DHP, все из которых способствуют онкогенности ридделлиина. [9]
Ридделлиин выделяется из растений, выращиваемых на западе США , и является прототипом генотоксичных пирролизидиновых алкалоидов (ПА) . Воздействие ПА на человека происходит через потребление растительных пищевых добавок , включая окопник , и через загрязненные продукты животноводства (например, молоко ). [10] ПА, вероятно, являются наиболее распространенными растительными компонентами, которые отравляют домашний скот, диких животных и людей во всем мире. [11]
Было показано, что ридделлиин имеет явные доказательства канцерогенной активности у самцов и самок крыс, но не было проведено никаких исследований воздействия ридделлиина на людей. [5] Были случаи отравления людей из-за приема ПА . Эти случаи включают следующие инциденты:
У крыс, которым через зонд вводили ридделлиин, набор ДНК- аддуктов дегидроретронецина (DHS) в ДНК печени может служить биомаркерами опухолеобразования, вызванного ридделлиином и родственными пирролизидиновыми алкалоидами . [12]
У людей наблюдалось острое окклюзионное заболевание вен печени после употребления растительного препарата, содержащего ридделлиин. [13]
В системе in vitro воздействие ридделлиина вызвало обмен сестринскими хроматидами в лимфоцитах человека , перекрестное связывание ДНК-белок в эпителиальных клетках почек быка и генные мутации у бактерий. [13]
Данные о канцерогенности ридделлиина для человека отсутствуют, однако на основании экспериментальных исследований на животных ридделлиин классифицируется как соединение Группы 2B , что означает, что он, возможно, канцерогенен для человека. [13]
Ридделлиин токсичен для животных, причем наиболее распространенным способом воздействия является прием внутрь . В частности, ридделлиин оказывает канцерогенное действие на крыс и мышей. У крыс пероральное введение ридделлиина привело к увеличению гемангиосарком в печени , клеточных карцином и/или аденом в печени и мононуклеарной клеточной лейкемии . [13] У мышей пероральное введение ридделлиина привело к гемангиосаркомам в печени у самцов и к бронхоальвеолярным аденомам и карциномам у самок. [13] Кроме того, во время 5- и 30-дневного исследования, в котором крысам и мышам принудительно вводили ридделлиин, наблюдался незапланированный синтез ДНК в культивируемых гепатоцитах как у самцов, так и у самок крыс и мышей. [14]
Известно также, что ридделлиин нарушает цикл течки у грызунов. [13]
Также было отмечено, что ридделлиин увеличивает мутации в эндотелиальных клетках печени крыс. В одном исследовании наблюдалась характерная трансверсия азотистых оснований G:C в T:A, при которой количество T:A было увеличено с 9% в контрольной группе до 17% у крыс, получавших ридделлиин. Напротив, переход G:C→A:T, основная мутация у контрольных крыс, составлявшая 54% всех мутаций , был снижен до 40% мутаций у крыс, получавших ридделлиин, в том же исследовании. Эти результаты свидетельствуют о том, что относительно высокая мутагенность ридделлиина в эндотелиальных клетках печени крыс может быть частично ответственна за опухолеобразующую специфичность этого агента. [11]
Токсичность также наблюдалась у бактерий , в частности бактерий Salmonella S. Typhimurium . При воздействии ридделлиина бактериальная клетка содержит множество мутаций в генетических штаммах. [5]
Клинические признаки отравления животных включают неврологические , желудочно-кишечные ( диарея ) и гематологические (высокий уровень аммиака в крови , гемолиз ) эффекты. Часто наблюдается асцит . Молинье и др. (1991) сообщили, что телята, которых кормили Senecio riddellii, содержащим только ридделлиин и его N-оксид , в течение 20 дней показали потерю веса, признаки депрессии , снижение потребления корма, атаксию задних конечностей , асцит и отек перед смертью. [15]
Микроскопическое исследование выявило гепатоцеллюлярный некроз и коллапс долек , увеличение количества фибробластов и коллагена , портальный отек , анизокариоз ядер гепатоцитов с некоторой цитомегалией и пролиферацию желчных протоков . [5]
Первое зарегистрированное выделение «ридделлина» было сделано Ричардом Х. Ф. Манске, химиком из Национальной исследовательской лаборатории в Оттаве , Онтарио , Канада . Это было сделано 13 декабря 1938 года и опубликовано в 17-м томе, разделе B в Canadian Journal of Research , в январе 1939 года. [6]
Формула была подтверждена, а структура добавлена Роджером Адамсом , К. Э. Хэмлином-младшим, К. Ф. Елинеком и Р. Ф. Филлипсом в Журнале Американского химического общества в 1942 году. [1]
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )