СТК11

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Серин/треониновая киназа 11 (STK11), также известная как киназа печени B1 (LKB1) или антиген карциномы почек NY-REN-19, представляет собой протеинкиназу , которая у человека кодируется геном STK11 . ^[5]

Выражение

Обработка тестостероном и ДГТ мышиных 3T3-L1 или адипоцитов SGBS человека в течение 24 часов значительно снижала экспрессию мРНК LKB1 через андрогенный рецептор и, следовательно, снижала активацию AMPK путем фосфорилирования. Напротив, лечение 17β-эстрадиолом увеличивало мРНК LKB1, эффект, опосредованный рецептором эстрогена альфа . ^[6]

Однако в ER-положительной клеточной линии рака молочной железы MCF-7 эстрадиол вызывал дозозависимое снижение транскрипта LKB1 и экспрессии белка, что приводило к значительному снижению фосфорилирования целевой AMPK LKB1. ERα связывается с промотором STK11 лиганд-независимым образом, и это взаимодействие снижается в присутствии эстрадиола. Более того, активность промотора STK11 значительно снижается в присутствии эстрадиола. ^[7]

Функция

Ген STK11/LKB1 , который кодирует члена семейства серин/треониновых киназ , регулирует полярность клеток и действует как супрессор опухоли.

LKB1 представляет собой первичную киназу, расположенную выше аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы ( AMPK ), необходимого элемента клеточного метаболизма , который необходим для поддержания энергетического гомеостаза . Теперь ясно, что LKB1 оказывает свой эффект подавления роста путем активации группы из примерно 14 других киназ, включая AMPK и AMPK-родственные киназы. Активация AMPK с помощью LKB1 подавляет рост и пролиферацию при нехватке энергии и питательных веществ. Активация AMPK-родственных киназ с помощью LKB1 играет жизненно важную роль в поддержании полярности клеток, тем самым ингибируя нежелательное расширение опухолевых клеток. В результате текущих исследований вырисовывается картина, согласно которой потеря LKB1 приводит к дезорганизации полярности клеток и облегчает рост опухоли в энергетически неблагоприятных условиях. ^{[ нужна ссылка ]} Исследование на крысах показало, что экспрессия LKB1 повышается в кардиомиоцитах после рождения и что обилие LKB1 отрицательно коррелирует с пролиферацией неонатальных кардиомиоцитов крыс. ^[8]

Потеря активности LKB1 связана с высокоагрессивным HER2+ раком молочной железы. ^{[9] Мыши} HER2/neu были созданы с учетом потери экспрессии Lkb1 в молочной железе , что привело к уменьшению латентного периода онкогенеза . У этих мышей развились опухоли молочной железы , которые были высоко метаболическими и гиперактивными в отношении MTOR . Доклинические исследования, в которых одновременно были нацелены на mTOR и метаболизм с помощью AZD8055 (ингибитор mTORC1 и mTORC2 ) и 2-DG , соответственно, ингибировали образование опухолей молочной железы. ^[10] Функция митохондрий. На контрольных мышах, у которых не было опухолей молочной железы, обработка AZD8055/2-DG не влияла.

Мутанты с каталитическим дефицитом LKB1, обнаруженные при синдроме Пейтца-Егерса, активируют экспрессию циклина D1 посредством рекрутирования отвечающих элементов в промоторе онкогена . Мутанты с каталитическим дефицитом LKB1 обладают онкогенными свойствами. ^[11]

Клиническое значение

Обнаружена по меньшей мере 51 мутация этого гена, вызывающая заболевание. ^[12] Зародышевые мутации в этом гене связаны с синдромом Пейтца-Егерса, аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся ростом полипов в желудочно-кишечном тракте, пигментированных пятен на коже и во рту и других новообразований . ^{[13] [14] [15]} Однако было обнаружено, что ген LKB1 мутирует при раке легких спорадического происхождения, преимущественно аденокарциномах. ^[16] Кроме того, более поздние исследования выявили большое количество соматических мутаций гена LKB1 , которые присутствуют при раке шейки матки, молочной железы, ^[9] кишечника, яичек, поджелудочной железы и кожи. ^{[17] [18]}

LKB1 считается потенциальной мишенью для индукции регенерации сердца после травмы, поскольку регенеративный потенциал кардиомиоцитов у взрослых млекопитающих ограничен. Нокдаун Lkb1 в кардиомиоцитах крысы подавлял фосфорилирование AMPK и активировал Yes-ассоциированный белок, что впоследствии способствовало пролиферации кардиомиоцитов. ^[19]

Активация

LKB1 активируется аллостерически путем связывания с псевдокиназой STRAD и адаптерным белком MO25 . Гетеротримерный комплекс LKB1-STRAD-MO25 представляет собой биологически активную единицу, которая способна фосфорилировать и активировать AMPK и по меньшей мере 12 других киназ, принадлежащих к семейству AMPK-родственных киназ. Несколько новых изоформ сплайсинга STRADα, которые по-разному влияют на активность LKB1, сборку комплекса, субклеточную локализацию LKB1 и активацию LKB1-зависимого пути AMPK. ^[20]

Состав

Кристаллическая структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 была выяснена с помощью рентгеновской кристаллографии [ ^21] и выявила механизм аллостерической активации LKB1. LKB1 имеет структуру, типичную для других протеинкиназ , с двумя (маленькими и большими) долями по обе стороны от лигандного АТФ -связывающего кармана. STRAD и MO25 вместе сотрудничают для продвижения активной конформации LKB1. Петля активации LKB1 , критический элемент в процессе активации киназы , удерживается на месте с помощью MO25 , что объясняет огромное увеличение активности LKB1 в присутствии STRAD и MO25 .

Варианты сращивания

Были обнаружены и охарактеризованы альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга этого гена. Существует две основные изоформы сплайсинга , обозначаемые как длинная LKB1 (LKB1 _L ) и короткая LKB1 (LKB1 _S ). Короткий вариант LKB1 преимущественно встречается в семенниках .

Взаимодействия

Было показано, что STK11 взаимодействует с:

• CDC37 , ^[22]
• * ФЮН ^[23]
• ХСП90АА1 ^[22]
• ЛИК5 ^{[24] [25]}
• СМАРКА4 ^[26]
• СОЭ1 ^[27]

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000118046 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Дженн Д.Э., Рейманн Х., Незу Дж., Фридель В., Лофф С., Йешке Р. и др. (январь 1998 г.). «Синдром Пейтца-Егерса вызван мутациями новой серин-треониновой киназы». Природная генетика . 18 (1): 38–43. дои : 10.1038/ng0198-38. PMID  9425897. S2CID  28986057.
6. Макиннес К.Дж., Браун К.А., Голод Н.И., Симпсон Э.Р. (июль 2012 г.). «Регуляция экспрессии LKB1 половыми гормонами в адипоцитах». Международный журнал ожирения . 36 (7): 982–5. дои : 10.1038/ijo.2011.172 . ПМИД  21876548.
7. Браун К.А., Макиннес К.Дж., Такаги К., Оно К., Хунгер Н.И., Ван Л. и др. (ноябрь 2011 г.). «Экспрессия LKB1 ингибируется эстрадиолом-17β в клетках MCF-7». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 127 (3–5): 439–43. дои : 10.1016/j.jsbmb.2011.06.005. PMID  21689749. S2CID  25221068.
8. Цюй С, Ляо Q, Ю С, Чен Ю, Ло Х, Ся X, Хэ D, Сюй Z, Хосе П.А., Ли Z, Ван WE (25 мая 2022 г.). «Подавление LKB1 способствует регенерации кардиомиоцитов через ось LKB1-AMPK-YAP». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (5): 772–783. дои : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. ПМЦ 9519156 . PMID  35490365. S2CID  248465561. 
9. Андраде-Виейра Р., Сюй З, Колп П., Мариньяни, Пенсильвания (22 февраля 2013 г.). «Потеря экспрессии LKB1 снижает латентный период ErbB2-опосредованного онкогенеза молочной железы, способствуя изменениям в метаболических путях». ПЛОС ОДИН . 8 (2): e56567. Бибкод : 2013PLoSO...856567A. дои : 10.1371/journal.pone.0056567 . ПМЦ 3579833 . ПМИД  23451056. 
10. Андраде-Виейра Р., Гоген Д., Bentley HA, Bowen CV, Мариньяни PA (декабрь 2014 г.). «Доклиническое исследование комбинаций лекарств, которые уменьшают бремя рака молочной железы из-за аберрантного mTOR и метаболизма, которому способствует потеря LKB1». Онкотаргет . 5 (24): 12738–52. doi : 10.18632/oncotarget.2818. ПМК 4350354 . ПМИД  25436981. 
11. Скотт К.Д., Нат-Сейн С., Агнью, доктор медицины, Мариньяни, Пенсильвания (июнь 2007 г.). «Мутанты с каталитическим дефицитом LKB1 усиливают экспрессию циклина D1». Исследования рака . 67 (12): 5622–7. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0762 . ПМИД  17575127.
12. Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней». Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S. дои : 10.1038/s41598-019-54976-4. ПМК 6901466 . ПМИД  31819097. 
13. Хемминки А., Томлинсон И., Марки Д., Ярвинен Х., Систонен П., Бьоркквист AM и др. (январь 1997 г.). «Локус восприимчивости к синдрому Пейтца-Егерса до 19p с использованием сравнительной геномной гибридизации и целевого анализа сцепления». Природная генетика . 15 (1): 87–90. дои : 10.1038/ng0197-87. PMID  8988175. S2CID  8978401.
14. Хемминки А., Марки Д., Томлинсон И., Авизиените Е., Рот С., Лукола А. и др. (январь 1998 г.). «Ген серин/треониновой киназы, дефектный при синдроме Пейтца-Егерса». Природа . 391 (6663): 184–7. Бибкод : 1998Natur.391..184H. дои : 10.1038/34432. PMID  9428765. S2CID  4400728.
15. Скотт Р., Крукс Р., Мелдрам С. (октябрь 2008 г.). «Символ гена: STK11. Болезнь: синдром Пейтца-Егерса». Генетика человека . 124 (3): 300. doi :10.1007/s00439-008-0551-3. ПМИД  18846624.
16. Санчес-Сеспедес М., Паррелла П., Эстеллер М., Номото С., Тринк Б., Энглс Дж.М. и др. (июль 2002 г.). «Инактивация LKB1/STK11 является частым явлением при аденокарциномах легких». Исследования рака . 62 (13): 3659–62. ПМИД  12097271.
17. Санчес-Сеспедес М (декабрь 2007 г.). «Роль гена LKB1 в развитии рака человека, помимо синдрома Пейтца-Егерса». Онкоген . 26 (57): 7825–32. дои : 10.1038/sj.onc.1210594 . ПМИД  17599048.
18. «Распределение соматических мутаций в STK11». Каталог соматических мутаций при раке . Кампус Wellcome Trust Genome, Хинкстон, Кембридж. Архивировано из оригинала 2 апреля 2012 г. Проверено 11 ноября 2009 г.
19. Цюй С, Ляо Q, Ю С, Чен Ю, Ло Х, Ся X, Хэ D, Сюй Z, Хосе П.А., Ли Z, Ван WE (25 мая 2022 г.). «Подавление LKB1 способствует регенерации кардиомиоцитов через ось LKB1-AMPK-YAP». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (5): 772–783. дои : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. ПМЦ 9519156 . PMID  35490365. S2CID  248465561. 
20. Мариньяни П.А., Скотт К.Д., Багнуло Р., Кэнноне Д., Феррари Э., Стелла А. и др. (октябрь 2007 г.). «Новые сплайсинговые изоформы STRADalpha по-разному влияют на активность LKB1, сборку комплекса и субклеточную локализацию». Биология и терапия рака . 6 (10): 1627–31. дои : 10.4161/cbt.6.10.4787 . ПМИД  17921699.
21. PDB : 2WTK ; Зекирай Э., Филиппи Б.М., Дик М., Алесси Д.Р., ван Алтен Д.М. (декабрь 2009 г.). «Структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 раскрывает аллостерический механизм активации киназы». Наука . 326 (5960): 1707–11. Бибкод : 2009Sci...326.1707Z. дои : 10.1126/science.1178377. ПМК 3518268 . ПМИД  19892943. 
22. Будо Дж., Дик М., Лоулор М.А., Моррис Н.А., Алесси Д.Р. (март 2003 г.). «Белок теплового шока 90 и Cdc37 взаимодействуют с LKB1 и регулируют его стабильность». Биохимический журнал . 370 (Часть 3): 849–57. дои : 10.1042/BJ20021813. ПМЦ 1223241 . ПМИД  12489981. 
23. Ямада Э, Басти CC (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия домена Fyn SH3 с богатым пролином мотивом в киназы печени B1 приводит к активации AMP-активируемой протеинкиназы». ПЛОС ОДИН . 9 (2): e89604. Бибкод : 2014PLoSO...989604Y. дои : 10.1371/journal.pone.0089604 . ПМЦ 3934923 . ПМИД  24586906. 
24. Будо Дж., Скотт Дж.В., Реста Н., Дик М., Килох А., Командер Д. и др. (декабрь 2004 г.). «Анализ комплекса ЛКБ1-СТРАД-МО25». Журнал клеточной науки . 117 (Часть 26): 6365–75. дои : 10.1242/jcs.01571 . ПМИД  15561763.
25. Баас А.Ф., Будо Дж., Сапкота Г.П., Смит Л., Медема Р., Моррис Н.А. и др. (июнь 2003 г.). «Активация киназы-супрессора опухоли LKB1 STE20-подобной псевдокиназой STRAD». Журнал ЭМБО . 22 (12): 3062–72. дои : 10.1093/emboj/cdg292. ПМК 162144 . ПМИД  12805220. 
26. Мариньяни П.А., Канаи Ф., Карпентер К.Л. (август 2001 г.). «LKB1 связывается с Brg1 и необходим для остановки роста, вызванной Brg1». Журнал биологической химии . 276 (35): 32415–8. дои : 10.1074/jbc.C100207200 . ПМИД  11445556.
27. Нат-Сайн С., Мариньяни, Пенсильвания (июнь 2009 г.). «Каталитическая активность LKB1 способствует передаче альфа-сигналов рецептора эстрогена». Молекулярная биология клетки . 20 (11): 2785–95. doi : 10.1091/mbc.e08-11-1138. ПМЦ 2688557 . ПМИД  19369417. 

дальнейшее чтение

• Ю Ли, Чунг, округ Колумбия, Юань Дж (июль 2002 г.). «LKB1 — главный супрессор опухолей тонкой кишки и за ее пределами». Обзоры природы. Рак . 2 (7): 529–35. дои : 10.1038/nrc843. PMID  12094239. S2CID  43512220.
• Баас А.Ф., Смит Л., Клеверс Х. (июнь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли LKB1: PARtaker в клеточной полярности». Тенденции в клеточной биологии . 14 (6): 312–9. дои : 10.1016/j.tcb.2004.04.001. ПМИД  15183188.
• Катаджисто П., Валлениус Т., Ваахтомери К., Экман Н., Удд Л., Тиайнен М., Мякеля Т.П. (январь 2007 г.). «Киназа-супрессор опухоли LKB1 при заболеваниях человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1775 (1): 63–75. дои : 10.1016/j.bbcan.2006.08.003. ПМИД  17010524.
• Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД  8889548.
• Бигнелл Г.Р., Барфут Р., Сил С., Коллинз Н., Уоррен В., Страттон М.Р. (апрель 1998 г.). «Низкая частота соматических мутаций в гене синдрома LKB1/Пейтца-Егерса при спорадическом раке молочной железы». Исследования рака . 58 (7): 1384–6. ПМИД  9537235.
• Накагава Х., Кояма К., Миёси Ю., Андо Х., Баба С., Вататани М. и др. (август 1998 г.). «Девять новых зародышевых мутаций STK11 в десяти семьях с синдромом Пейтца-Егерса». Генетика человека . 103 (2): 168–72. дои : 10.1007/s004390050801. PMID  9760200. S2CID  23986504.
• Мехенни Х., Гериг С., Незу Дж., Оку А., Шимане М., Россье С. и др. (декабрь 1998 г.). «Потеря активности киназы LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса и доказательства гетерогенности аллелей и локусов». Американский журнал генетики человека . 63 (6): 1641–50. дои : 10.1086/302159. ПМЦ  1377635 . ПМИД  9837816.
• Гульдберг П., Тор Стратен П., Аренкиель В., Серемет Т., Киркин А.Ф., Цойтен Дж. (март 1999 г.). «Соматическая мутация гена синдрома Пейтца-Егерса, LKB1/STK11, при злокачественной меланоме». Онкоген . 18 (9): 1777–80. дои : 10.1038/sj.onc.1202486 . ПМИД  10208439.
• Су Г.Х., Хрубан Р.Х., Бансал Р.К., Бова Г.С., Тан Д.Д., Шехер М.К. и др. (июнь 1999 г.). «Зародышевые и соматические мутации гена Пейтца-Егерса STK11/LKB1 при раке поджелудочной железы и желчных путей». Американский журнал патологии . 154 (6): 1835–40. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65440-5. ПМК  1866632 . ПМИД  10362809.
• Вестерман А.М., Энтиус М.М., Боор П.П., Кул Р., де Баар Э., Офферхаус Г.Дж. и др. (1999). «Новые мутации в гене LKB1/STK11 в голландских семьях Пейтц-Егерс». Человеческая мутация . 13 (6): 476–81. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<476::AID-HUMU7>3.0.CO;2-2 . PMID  10408777. S2CID  27714949.
• Сканлан М.Дж., Гордан Дж.Д., Уильямсон Б., Стокерт Э., Бандер Н.Х., Джонджинил В. и др. (ноябрь 1999 г.). «Антигены, распознаваемые аутологичными антителами у пациентов с почечно-клеточным раком». Международный журнал рака . 83 (4): 456–64. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5 . ПМИД  10508479.
• Коллинз С.П., Реома Дж.Л., Гамм Д.М., Улер М.Д. (февраль 2000 г.). «LKB1, новая серин/треониновая протеинкиназа и потенциальный супрессор опухоли, фосфорилируется цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA) и пренилируется in vivo». Биохимический журнал . 345, часть 3 (3): 673–80. дои : 10.1042/0264-6021:3450673. ПМЦ  1220803 . ПМИД  10642527.
• Сапкота Г.П., Килох А., Лискано Дж.М., Лейн С., Артур Дж.С., Уильямс М.Р. и др. (июнь 2001 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы, мутировавшей при раковом синдроме Пейтца-Егерса, LKB1/STK11, по Ser431 с помощью p90(RSK) и цАМФ-зависимой протеинкиназы, но не ее фарнезилирование по Cys(433), необходимо для LKB1 для подавления роста клеток. ". Журнал биологической химии . 276 (22): 19469–82. дои : 10.1074/jbc.M009953200 . ПМИД  11297520.
• Каруман П., Гозани О., Одзе Р.Д., Чжоу XC, Чжу Х., Шоу Р. и др. (июнь 2001 г.). «Продукт гена Пейтца-Егера LKB1 является медиатором p53-зависимой гибели клеток». Молекулярная клетка . 7 (6): 1307–19. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00258-1 . ПМИД  11430832.
• Карретеро Дж., Медина П.П., Пио Р., Монтуэнга Л.М., Санчес-Сеспедес М. (май 2004 г.). «Новые и естественные клеточные линии рака легких, нокаутные по гену-супрессору опухоли LKB1/STK11». Онкоген . 23 (22): 4037–40. дои : 10.1038/sj.onc.1207502 . hdl : 10171/18813 . ПМИД  15021901.
• Абед А.А., Гюнтер К., Краус С., Хоэнбергер В., Баллхаузен В.Г. (ноябрь 2001 г.). «Скрининг мутаций на уровне РНК гена STK11/LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса выявляет сложные аномалии сплайсинга и новую изоформу мРНК (STK11 c.597 (знак вставки) 598insIVS4)». Человеческая мутация . 18 (5): 397–410. дои : 10.1002/humu.1211 . PMID  11668633. S2CID  39255354.
• Сато Н., Рости С., Янсен М., Фукусима Н., Уэки Т., Йео С.Дж. и др. (декабрь 2001 г.). «Инактивация гена Пейтца-Егерса STK11/LKB1 при внутрипротоковых папиллярно-муцинозных новообразованиях поджелудочной железы». Американский журнал патологии . 159 (6): 2017–22. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63053-2. ПМК  1850608 . ПМИД  11733352.

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Пейтца-Егерса
• Записи OMIM о синдроме Пейтца-Егерса

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .