Синдром Андерсена-Тавила , также называемый синдромом Андерсена и синдромом удлиненного интервала QT 7 , является редким генетическим заболеванием, поражающим несколько частей тела. Три преобладающих признака синдрома Андерсена-Тавила включают нарушения электрической функции сердца, характеризующиеся аномалией, видимой на электрокардиограмме ( удлиненный интервал QT ) и склонностью к аномальным сердечным ритмам , физические характеристики, включая низко расположенные уши и маленькую нижнюю челюсть , а также прерывистые периоды мышечной слабости, известные как гипокалиемический периодический паралич . [1]
Синдром Андерсена–Тавила наследуется по аутосомно-доминантному типу. В большинстве случаев он вызван мутацией в гене KCNJ2 , который кодирует ионный канал , который транспортирует калий из клеток сердечной мышцы . Аритмии, наблюдаемые при этом состоянии, можно лечить флекаинидом или бета-блокаторами , но иногда может потребоваться имплантируемый дефибриллятор . Периодический паралич можно лечить ингибиторами карбоангидразы, такими как ацетазоламид . Это состояние встречается очень редко и, по оценкам, поражает одного человека из миллиона. Три группы признаков, наблюдаемых при этом состоянии, были впервые описаны в 1971 году Эллен Андерсен , и значительный вклад в его понимание внес Раби Тавил.
Синдром Андерсена-Тавила классически включает три группы признаков: аномальную электрическую функцию сердца, гипокалиемический периодический паралич и характерные физические признаки, хотя у некоторых из затронутых лиц не будут проявляться все аспекты этого состояния. [2]
Синдром Андерсена-Тавила влияет на сердце, удлиняя интервал QT , меру того, сколько времени требуется сердцу, чтобы расслабиться после каждого сердечного удара. Это, как и в других формах синдрома удлиненного QT, может привести к аномальным сердечным ритмам, таким как желудочковая эктопия или желудочковая тахикардия, вызывающая сердцебиение . [2] Желудочковая тахикардия, наблюдаемая при синдроме Андерсена-Тавила, часто принимает форму, известную как двунаправленная желудочковая тахикардия. Аритмии, наблюдаемые в связи с этим состоянием, могут вызвать внезапную сердечную смерть, но риск этого ниже, чем при других формах синдрома удлиненного QT. [1]
Физические аномалии, связанные с синдромом Андерсена-Тавила, обычно затрагивают голову, лицо, конечности и позвоночник. Аномалии головы и лица включают необычно маленькую нижнюю челюсть ( микрогнатию ), низко посаженные уши, широко расставленные глаза ( гипертелоризм ), широкий лоб и переносицу, высокое арочное или расщелинное небо и длинную узкую голову ( скафоцефалию ). [3] Аномалии конечностей и позвоночника включают аномальное искривление пальцев, особенно пятого пальца ( клинодактилию ), сращенные пальцы рук или ног ( синдактилию ), низкий рост и искривленный позвоночник ( сколиоз ). [3]
Третьей ключевой особенностью синдрома Андерсена-Тавила является перемежающаяся мышечная слабость. Она может длиться от нескольких секунд до нескольких минут, но в некоторых случаях может длиться несколько дней подряд. Слабость часто возникает в те моменты, когда уровень калия в крови ниже нормы ( гипокалиемия ), и называется гипокалиемическим периодическим параличом. Однако эта слабость может возникать и в те моменты, когда уровень калия нормальный, вызванная другими факторами, включая физические упражнения, холод или даже менструацию. [3]
Синдром Андерсена–Тавила — генетическое заболевание, которое в большинстве случаев вызвано мутациями в гене KCNJ2 . Это состояние часто наследуется от родителя аутосомно -доминантным способом, но может возникнуть из-за новой генетической мутации у пораженного человека. [3]
Описаны два типа синдрома Андерсена–Тавила, различающиеся по генетической аномалии, которая обнаруживается. Тип 1 синдрома Андерсена–Тавила, на который приходится около 60% случаев, вызван мутациями в гене KCNJ2 . [4] При типе 2 синдрома Андерсена–Тавила, на который приходится около 40% случаев, мутация KCNJ2 не идентифицирована. Мутации в родственном гене, кодирующем аналогичный калиевый ионный канал, KCNJ5 , были идентифицированы у некоторых из тех, у кого тип 2 синдрома Андерсена–Тавила, но во многих случаях генетическая мутация не обнаружена. [1]
Белок, вырабатываемый геном KCNJ2, образует ионный канал , который транспортирует ионы калия в мышечные клетки . Этот специфический канал (внутренний выпрямительный калиевый канал Kir2.1 ) переносит калиевый ток, известный как I K1 , который отвечает за установку мембранного потенциала покоя мышечных клеток и, следовательно, имеет решающее значение для поддержания нормальных функций скелетных и сердечных мышц . [3] Патогенные мутации в гене KCNJ2 изменяют обычную структуру и функцию калиевых каналов или препятствуют правильной вставке каналов в клеточную мембрану. Многие мутации не позволяют молекуле PIP2 связываться с каналами и эффективно регулировать их активность. Эти изменения нарушают поток ионов калия, что приводит к периодическому параличу и аномальным сердечным ритмам, характерным для синдрома Андерсена-Тавила. [4]
Синдром Андерсена-Тавила увеличивает риск аномальных сердечных ритмов, нарушая электрические сигналы, которые используются для координации отдельных сердечных клеток . Генетическая мутация нарушает ионный канал, отвечающий за поток калия, снижая ток / K1 . Это продлевает сердечный потенциал действия — характерный рисунок изменений напряжения на клеточной мембране, которые происходят с каждым ударом сердца, и деполяризует покоящийся мембранный потенциал сердечных и скелетных мышечных клеток . [3]
Сердечные и скелетные мышечные клетки, когда расслаблены, имеют меньше положительно заряженных ионов на внутренней стороне их клеточной мембраны , чем на внешней стороне, что называется их поляризацией мембран. [5] Основной ионный ток, ответственный за поддержание этой полярности, - это / K1 , и уменьшение этого тока приводит к меньшей полярности в состоянии покоя или деполяризованному мембранному потенциалу покоя. Когда эти клетки сокращаются , положительно заряженные ионы, такие как натрий и кальций, поступают в клетку через ионные каналы, деполяризуя или обращая эту полярность. После того, как сокращение произошло, клетка восстанавливает свою полярность (или реполяризуется), позволяя положительно заряженным ионам, таким как калий, покидать клетку, восстанавливая мембрану в ее расслабленном, поляризованном состоянии. [5] Генетическая мутация, обнаруженная у людей с болезнью Андерсена-Тавила, уменьшает поток калия, замедляя скорость реполяризации, что можно увидеть в отдельных клетках сердечной мышцы как более длинный потенциал действия и на поверхностной ЭКГ как удлиненный интервал QT. [3]
Пролонгированные потенциалы действия могут приводить к аритмиям посредством нескольких потенциальных механизмов. Частая желудочковая эктопия и двунаправленная ЖТ, типичные для синдрома Андерсена-Тавила, инициируются триггерным ударом в форме постдеполяризации . Ранние постдеполяризации, происходящие до того, как клетка полностью реполяризуется, возникают из-за реактивации кальциевых и натриевых каналов, которые обычно инактивируются до следующего сердечного сокращения. [6] При правильных условиях реактивация этих токов может вызвать дальнейшую деполяризацию клетки, чему способствует натрий-кальциевый обменник . [6] Ранние постдеполяризации могут происходить как единичные события, но могут происходить неоднократно, приводя к множественным быстрым активациям клетки. [6] Отсроченные постдеполяризации, происходящие после завершения реполяризации, возникают из-за спонтанного высвобождения кальция из внутриклеточного хранилища кальция, известного как саркоплазматический ретикулум . Этот высвобожденный кальций затем покидает клетку через натрий-кальциевый обменник в обмен на натрий, создавая чистый входящий ток и деполяризуя клеточную мембрану. [6] Если этот кратковременный входящий ток достаточно велик, запускается преждевременный потенциал действия.
Мышечная слабость, наблюдаемая у людей с синдромом Андерсена-Тавила, возникает из-за деполяризации покоящегося мембранного потенциала, вызванной снижением / K1 . [3] Деполяризованный покоящийся мембранный потенциал означает, что натриевые каналы, которые отвечают за инициирование потенциалов действия, не способны полностью восстановиться после инактивации, что приводит к менее возбудимой мембране и менее сильному сокращению мышц. [3]
Механизмы, лежащие в основе скелетных аномалий, наблюдаемых при синдроме Андерсена-Тавила, до конца не изучены. Возможные причины включают нарушение функции остеокластов , клеток, регулирующих рост костей, или нарушение каскада сигналов костного морфогенетического белка . [3]
Синдром Андерсена-Тавила обычно диагностируется на основании симптомов, результатов обследования и результатов электрокардиограммы . [ 3] Были предложены клинические диагностические критерии, которые предполагают, что диагноз может быть поставлен, если выполняются два из следующих четырех критериев: (1) периодический паралич; (2) желудочковые аритмии (частые желудочковые эктопические сокращения или желудочковая тахикардия), удлиненный интервал QT при коррекции по частоте и/или выраженная волна U; (3) по крайней мере две из следующих дисморфических черт: низко посаженные уши, широко посаженные глаза, маленькая нижняя челюсть, клинодактилия пятого пальца и синдактилия; и (4) член семьи с подтвержденным синдромом Андерсена-Тавила. [3]
Генетическое тестирование может быть использовано для определения конкретной мутации у пораженного человека, которая, если она будет обнаружена, может помочь в скрининге членов семьи. [3] Другие исследования, которые могут быть полезны для постановки диагноза, включают амбулаторный мониторинг ЭКГ для оценки аритмии, измерение уровня калия в крови на исходном уровне и в периоды слабости, а также измерение функции щитовидной железы . [7]
Дифференциальная диагностика удлиненного интервала QT включает другие формы синдрома удлиненного интервала QT, такие как синдром Романо–Уорда , при котором поражается только электрическая активность сердца без вовлечения других органов; синдром Джервелла и Ланге–Нильсена, при котором удлиненный интервал QT сочетается с врожденной глухотой ; и синдром Тимоти , при котором удлиненный интервал QT сочетается с аномалиями в структуре сердца, в дополнение к расстройству аутистического спектра . [8] Частая желудочковая эктопия и двунаправленная желудочковая тахикардия, наблюдаемые при синдроме Андерсена–Тавила, могут также возникать при катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии . [2]
Периодическая слабость, наблюдаемая при синдроме Андерсена-Тавила, также встречается при других формах периодического паралича – гипокалиемическом периодическом параличе, гиперкалиемическом периодическом параличе и врожденной парамиотонии . [7]
Как генетическое заболевание, синдром Андерсена-Тавила неизлечим. Однако многие симптомы Андерсена-Тавила, такие как потеря сознания из-за аномального сердечного ритма или периодический паралич, можно успешно лечить с помощью лекарств или имплантируемых устройств. Редкость заболевания означает, что многие из этих методов лечения основаны на консенсусном мнении, поскольку слишком мало пациентов, чтобы провести адекватно обоснованные клинические испытания . [3]
Следует избегать приема лекарств, которые еще больше удлиняют интервал QT, таких как соталол и амиодарон, поскольку эти препараты могут способствовать нарушению сердечного ритма. [3] Списки лекарств, связанных с удлинением интервала QT, можно найти в Интернете . [9] Также следует избегать приема лекарств, которые снижают уровень калия в крови, таких как диуретики, такие как фуросемид и бендрофлуметиазид, поскольку они могут ухудшить тенденцию к периодическому параличу и аритмиям. [3] И наоборот, калийсодержащие добавки для повышения уровня калия в крови могут быть полезны. [3] Очень напряженные или соревновательные виды спорта следует избегать, поскольку они могут увеличить риск аритмий, хотя следует поощрять легкие упражнения. [8]
Как и в случае других форм синдрома удлиненного интервала QT, которые предрасполагают людей к опасным нарушениям сердечного ритма, риск аритмий можно снизить, принимая бета-блокаторы, такие как пропранолол , которые блокируют воздействие адреналина на сердце. [3] Другие антиаритмические препараты, такие как флекаинид и верапамил, также могут быть полезны. [3] Тем, кто находится в группе наибольшего риска рецидивирующих аритмий, например, тем, у кого уже была остановка сердца , может помочь имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор — небольшое устройство, имплантируемое под кожу, которое может обнаруживать опасные аритмии и автоматически лечить их с помощью небольшого электрического разряда . [3]
Периодический паралич можно облегчить, принимая ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид . [3]
Синдром Андерсена-Тавила встречается очень редко, и по состоянию на 2013 год в медицинской литературе было описано около 200 случаев. [3] По оценкам, это состояние поражает одного человека из 1 000 000. [3]
Хотя описание этого состояния, вероятно, было сделано Кляйном в 1963 году, [3] синдром Андерсена–Тавила назван в честь Эллен Андерсен , которая описала триаду симптомов в 1971 году, [10] и Раби Тавиля, который внес значительный вклад в понимание этого состояния в 1994 году. [11] [12]