Синдром Криглера–Наджара

Редкое наследственное заболевание, влияющее на метаболизм билирубина.

Medical condition

Синдром Криглера-Наджара — редкое наследственное заболевание, влияющее на метаболизм билирубина , химического вещества, образующегося при распаде гема в эритроцитах. Заболевание приводит к форме негемолитической желтухи , которая приводит к высокому уровню неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждению мозга у младенцев . Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ежегодная заболеваемость оценивается в 1 на 1 000 000. ^[1]

Этот синдром делится на типы I и II, причем последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа, наряду с синдромом Жильбера , синдромом Дубина–Джонсона и синдромом Ротора , составляют пять известных наследственных дефектов метаболизма билирубина. В отличие от синдрома Жильбера, известно лишь несколько случаев синдрома Криглера–Наджара. ^{[ необходима цитата ]}

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы синдрома Криглера-Наджара включают желтуху, диарею, рвоту, лихорадку, спутанность сознания, невнятную речь, затрудненное глотание, изменение походки, пошатывание, частые падения и судороги. ^[2]

Причина

Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронатглюкуронозилтрансферазу ( UGT1A1 ). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более растворим в воде и выводится с желчью. ^{[3] [4] [5] [6]}

Диагноз

Тип I

Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорождений), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать и другие редкие заболевания). Наследование аутосомно - рецессивное .

Интенсивная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется сывороточным билирубином, обычно выше 345 мкмоль/л [20 мг/дл] ​​(диапазон 310–755 мкмоль/л [18–44 мг/дл]) (тогда как референтный диапазон для общего билирубина составляет 2–14 мкмоль/л [0,1–0,8 мг/дл]).

В печеночной ткани не обнаруживается экспрессия UDP-глюкуронозилтрансферазы 1-A1 . Следовательно, нет ответа на лечение фенобарбиталом , ^[7] который вызывает индукцию фермента CYP450 . У большинства пациентов (тип IA) есть мутация в одном из общих экзонов (от 2 до 5) и есть трудности с конъюгацией нескольких дополнительных субстратов (нескольких лекарств и ксенобиотиков ). У меньшего процента пациентов (тип IB) есть мутации, ограниченные специфичным для билирубина экзоном A1; их дефект конъюгации в основном ограничен самим билирубином.

До появления фототерапии эти дети умирали от ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) или доживали до раннего взрослого возраста с явными неврологическими нарушениями. Сегодня терапия включает

• обменные переливания крови в раннем неонатальном периоде
• 12 часов/день фототерапии
• ингибиторы гем-оксигеназы для уменьшения временного ухудшения гипербилирубинемии (хотя эффект препарата со временем снижается)
• оральный фосфат и карбонат кальция для образования комплексов с билирубином в кишечнике
• трансплантация печени до начала повреждения головного мозга и до того, как фототерапия станет неэффективной в более позднем возрасте

Тип II

Тип наследования синдрома Криглера-Наджара I и II типа является аутосомно -рецессивным . ^[8]

Однако тип II отличается от типа I по ряду различных аспектов:

• Уровень билирубина обычно ниже 345 мкмоль/л [20 мг/дл] ​​(диапазон 100–430 мкмоль/л [6–24 мг/дл]; таким образом, иногда может происходить наложение), и некоторые случаи обнаруживаются только в более позднем возрасте.
• Из-за более низкого уровня билирубина в сыворотке крови ядерная желтуха при II типе встречается редко.
• Желчь пигментирована, а не бледная, как при типе I, или темная, как в норме, а моноконъюгаты составляют самую большую фракцию желчных конъюгатов.
• Уровень UGT1A1 снижен, но поддается обнаружению (обычно <10% от нормы) из-за мутаций одной пары оснований .
• Таким образом, лечение фенобарбиталом эффективно, как правило, со снижением уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это может быть использовано, наряду с этими другими факторами, для дифференциации типа I и типа II.

Дифференциальная диагностика

Желтуха новорожденных может развиться на фоне сепсиса , гипоксии , гипогликемии , гипотиреоза , гипертрофического пилоростеноза , галактоземии , фруктоземии и т. д.

Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:

• увеличение производства
  • гемолиз (например, гемолитическая болезнь новорожденных , наследственный сфероцитоз , серповидноклеточная анемия )
  • неэффективный эритропоэз
  • массивный некроз тканей или большие гематомы
• уменьшенный клиренс
  • вызванный наркотиками
  • физиологическая желтуха новорожденных и недоношенность
  • заболевания печени, такие как запущенный гепатит или цирроз
  • желтуха грудного молока и синдром Люси-Дрисколла
  • Синдром Криглера–Наджара и синдром Жильбера

При синдроме Криглера-Наджара и синдроме Жильбера обычные печеночные пробы в норме, и гистология печени обычно тоже в норме. Признаков гемолиза не наблюдается. Случаи, вызванные лекарственными средствами, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Физиологическая неонатальная желтуха может достигать пика при 85–170 мкмоль/л и снижаться до нормальных концентраций взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.

Уход

Для лечения используют плазмаферез и фототерапию. Трансплантация печени является излечивающей. ^[1]

Исследовать

Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время изучает лечение синдрома Криглера-Наджара с помощью одного из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был обнаружен на ранних стадиях клинического испытания фазы 1/2. ^[9]

Одна 10-летняя девочка с синдромом Криглера-Наджара I типа успешно прошла лечение с помощью трансплантации клеток печени . ^[10]

Гомозиготная крыса Ганна , у которой отсутствует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (UDPGT), является животной моделью для изучения синдрома Криглера-Наджара. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия для Криглера-Наджара является теоретическим вариантом, который изучается. ^[11]

Эпоним

Состояние названо в честь Джона Филдинга Криглера (1919 – 13 мая 2018), американского педиатра, и Виктора Ассада Наджара (1914–2002), ливанско-американского педиатра. ^{[12] [13]}

Ссылки

1. ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. "Orphanet: синдром Криглера-Наджара". www.orpha.net . Получено 10.03.2021 .{{cite web}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
2. «Симптомы и лечение синдрома Криглера-Наджара». Детская больница Питтсбурга . Медицинский центр Питтсбургского университета. 2023. Получено 17 июня 2023 г.
3. Бхандари, Дж.; Тада, ПК; Шах, М.; Ядав, Д. (2024). «Синдром Криглера-Найяра». СтатПерлс. ПМИД  32965842.
4. «Синдром Криглера-Найяра: MedlinePlus Genetics».
5. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22949-crigler-najjar-syndrome .
6. «Синдром Криглера-Наджара — симптомы, причины, лечение | НОРД».
7. Jansen PL (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера–Найяра». European Journal of Pediatrics . 158 (Suppl 2): ​​S89–S94. doi :10.1007/PL00014330. PMID  10603107. S2CID  24242888.
8. Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/.
9. "AT342 – Синдром Криглера-Наджара – Audentes Therapeutics". www.audentestx.com . Архивировано из оригинала 2019-02-11 . Получено 2019-03-09 .
10. Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR, Warkentin PI, Dorko K, Sauter BV, Strom SC (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера–Наджара I типа с помощью трансплантации гепатоцитов». The New England Journal of Medicine . 338 (20): 1422–6. doi : 10.1056/NEJM199805143382004 . PMID  9580649.
11. Toietta G, Mane VP, Norona WS, Finegold MJ, Ng P, Mcdonagh AF, Beaudet AL, Lee B (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крыс Ганна с помощью однократной инъекции аденовирусного вектора, зависящего от помощника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (11): 3930–5. Bibcode : 2005PNAS..102.3930T. doi : 10.1073/pnas.0500930102 . PMC 554836. PMID  15753292 . 
12. Crigler JF Jr, Najjar VA (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новая клиническая сущность». Американский журнал детских болезней . 83 (2): 259–60. ISSN  0096-8994. PMID  14884759.
13. synd/86 в Кто это назвал?

Внешние ссылки

• Синдром Криглера-Наджара, тип 1 в Отделении редких заболеваний NIH
• Синдром Криглера-Наджара, тип 2 в Отделении редких заболеваний NIH