stringtranslate.com

Стауроспорин

Стауроспорин (антибиотик AM-2282 или STS) — это натуральный продукт, первоначально выделенный в 1977 году из бактерии Streptomyces staurosporeus . [1] Это был первый из более чем 50 алкалоидов , которые, как было обнаружено, разделяют этот тип бис-индольной химической структуры. Химическая структура стауроспорина была выяснена с помощью рентгеновской кристаллографии в 1994 году. [2]

Было обнаружено, что стауроспорин обладает биологической активностью, варьирующейся от противогрибковой до антигипертензивной. [3] Интерес к этим видам активности привел к масштабным исследованиям в области химии и биологии и открытию потенциала для лечения рака.

Биологическая активность

Основная биологическая активность стауроспорина заключается в ингибировании протеинкиназ посредством предотвращения связывания АТФ с киназой. Это достигается за счет более сильного сродства стауроспорина к участку связывания АТФ на киназе. Стауроспорин является прототипическим ингибитором АТФ-конкурентной киназы, поскольку он связывается со многими киназами с высоким сродством, хотя и с небольшой селективностью. [ 4] Структурный анализ киназных карманов показал, что атомы основной цепи, которые сохраняются в своих относительных положениях к стауроспорину, способствуют беспорядочности стауроспорина. [5] Это отсутствие специфичности исключает его клиническое использование, но делает его ценным исследовательским инструментом. В исследованиях стауроспорин используется для индукции апоптоза . Механизм того, как он опосредует это, не совсем понятен. Было обнаружено, что одним из способов, которым стауроспорин вызывает апоптоз, является активация каспазы-3 . [6] При более низкой концентрации, в зависимости от типа клеток, стауроспорин вызывает специфические эффекты клеточного цикла, останавливая клетки либо в фазе G 1 , либо в фазе G 2 клеточного цикла. [7]

Химическая семья

Стауроспорин является индолокарбазолом . Он принадлежит к наиболее часто выделяемой группе индолокарбазолов: индоло(2,3-a)карбазолы. Из них стауроспорин попадает в наиболее распространенную подгруппу, называемую индоло(2,3-a)пиррол(3,4-c)карбазолы. Они делятся на два класса - галогенированные (хлорированные) и негалогенированные. Галогенированные индоло(2,3-a)пиррол(3,4-c)карбазолы имеют полностью окисленный углерод C-7 только с одним азотом индола, содержащим β-гликозидную связь, в то время как негалогенированные индоло(2,3-a)пиррол(3,4-c)карбазолы имеют как гликозилированные азоты индола, так и полностью восстановленный углерод C-7. Стауроспорин относится к негалогенированному классу. [8]

Стауроспорин является предшественником нового ингибитора протеинкиназы мидостаурина (PKC412). [9] [10] Помимо мидостаурина, стауроспорин также используется в качестве исходного материала в коммерческом синтезе K252c (также называемого агликоном стауроспорина). В естественном биосинтетическом пути K252c является предшественником стауроспорина.

Структура индоло[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазола

Синтез стауроспорина

Биосинтез

Биосинтез стауроспорина начинается с аминокислоты L-триптофана в его цвиттерионной форме. Триптофан преобразуется в имин ферментом StaO, который является оксидазой L-аминокислот (которая может зависеть от FAD). На имин действует StaD, образуя нехарактеризованный промежуточный продукт, предположительно являющийся продуктом димеризации между 2 молекулами имина. Хромопирроловая кислота — это молекула, образованная из этого промежуточного продукта после потери VioE (используется в биосинтезе виолацеина — натурального продукта, образованного из точки разветвления в этом пути, который также расходится, образуя ребеккамицин . Происходит арильная связь, которая, как полагают, катализируется ферментом цитохрома P 450 , с образованием ароматической кольцевой системы. [8]

Стауроспорин 2

За этим следует нуклеофильная атака между азотами индола, приводящая к циклизации, а затем декарбоксилированию, при содействии StaC исключительно образуя агликон стауроспорина или K252c. Глюкоза трансформируется в NTP-L-ристоамин с помощью StaA/B/E/J/I/K, который затем добавляется к агликону стауроспорина на 1 индольном N с помощью StaG. Фермент StaN переориентирует сахар, присоединяя его ко 2-му азоту индола в неблагоприятную конформацию, образуя промежуточный O-деметил-N-деметил-стауроспорин. Наконец, O-метилирование 4'-амина с помощью StaMA и N-метилирование 3'-гидрокси с помощью StaMB приводит к образованию стауроспорина. [8]

Исследования в области доклинического применения

При инкапсуляции в липосомальную наночастицу стауроспорин, как показано, подавляет опухоли in vivo в мышиной модели без токсических побочных эффектов, которые запрещают его использование в качестве противоракового препарата с высокой апоптотической активностью. Исследователи из UC San Diego Moores Cancer Center разрабатывают платформенную технологию высокой эффективности загрузки препарата путем манипулирования pH-средой клеток. При инъекции в модель глиобластомы мышей , как обнаружено, стауроспорин накапливается в основном в опухоли с помощью флуоресцентного подтверждения, и мыши не страдали потерей веса по сравнению с контрольными мышами, которым вводили свободное соединение, что является показателем сниженной токсичности. [11] [12]

Список соединений, тесно связанных со стауроспорином

Ссылки

  1. ^ Омура С., Ивай И., Хирано А., Накагава А., Авая Дж., Цучья Х. и др. (апрель 1977 г.). «Новый алкалоид AM-2282 происхождения Streptomyces. Таксономия, ферментация, изоляция и предварительная характеристика». Журнал антибиотиков . 30 (4): 275–282. doi : 10.7164/antibiotics.30.275 . PMID  863788.
  2. ^ Фунато Н., Такаянаги Х., Конда Ю., Тода Ю., Харигая Ю., Омура С. (1994). «Абсолютная конфигурация стауроспорина по данным рентгеноструктурного анализа». Тетраэдр Летт . 35 (8): 1251–1254. дои : 10.1016/0040-4039(94)88036-0.
  3. ^ Rüegg UT, Burgess GM (июнь 1989). «Стауроспорин, K-252 и UCN-01: мощные, но неспецифические ингибиторы протеинкиназ». Trends in Pharmacological Sciences . 10 (6): 218–20. doi :10.1016/0165-6147(89)90263-0. PMID  2672462.
  4. ^ Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT и др. (январь 2008 г.). «Количественный анализ селективности ингибиторов киназы». Nature Biotechnology . 26 (1): 127–132. doi :10.1038/nbt1358. PMID  18183025. S2CID  205273598.
  5. ^ Tanramluk D, Schreyer A, Pitt WR, Blundell TL (июль 2009 г.). «О происхождении селективности и промискуитета ингибиторов ферментов: исследование связывания протеинкиназы со стауроспорином». Chemical Biology & Drug Design . 74 (1): 16–24. doi :10.1111/j.1747-0285.2009.00832.x. PMC 2737611 . PMID  19519740. 
  6. ^ Че Х.Дж., Кан Дж.С., Бён Дж.О., Хан К.С., Ким ДУ, О СМ и др. (октябрь 2000 г.). «Молекулярный механизм стауроспорин-индуцированного апоптоза в остеобластах». Фармакологические исследования . 42 (4): 373–381. дои : 10.1006/phrs.2000.0700. ПМИД  10987998.
  7. ^ Bruno S, Ardelt B, Skierski JS, Traganos F, Darzynkiewicz Z (январь 1992 г.). «Различные эффекты стауроспорина, ингибитора протеинкиназ, на клеточный цикл и структуру хроматина нормальных и лейкозных лимфоцитов». Cancer Research . 52 (2): 470–473. PMID  1728418.
  8. ^ abc Райан КС (2008). "Структурные исследования биосинтетических ферментов ребеккамицина, стауроспорина и виолацеина" (PDF) . Кандидатская диссертация . Массачусетский технологический институт. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-03-14.
  9. ^ Midostaurin Архивировано 01.09.2014 на странице продукта Wayback Machine , Fermentek
  10. ^ Wang Y, Yin OQ, Graf P, Kisicki JC, Schran H (июнь 2008 г.). «Фармакокинетика мидостаурина в зависимости от дозы и времени у пациентов с сахарным диабетом». Журнал клинической фармакологии . 48 (6): 763–775. doi :10.1177/0091270008318006. PMID  18508951. S2CID  26657407.
  11. ↑ Пресс-релиз (21 октября 2013 г.). «Исследование определяет безопасную систему доставки сложных, но высокоэффективных противораковых соединений». Система здравоохранения Калифорнийского университета в Сан-Диего . Получено 27 октября 2013 г.
  12. ^ Муктаварам Р., Цзян П., Саклеча Р., Симберг Д., Бхарати ИС., Номура Н. и др. (2013). «Высокоэффективная липосомальная инкапсуляция ингибитора тирозинкиназы приводит к улучшению токсичности in vivo и профиля ответа опухоли». Международный журнал наномедицины . 8 (1): 3991–4006. doi : 10.2147/IJN.S51949 . PMC 3808212. PMID  24174874 .