stringtranslate.com

Сын Севенлесса

В клеточной сигнализации Сын Севенлесса ( SOS ) относится к набору генов, кодирующих факторы обмена гуаниновых нуклеотидов , которые действуют на подсемейство Ras малых ГТФаз .

История и название

Ген был так назван, потому что было обнаружено, что белок Sos, который он кодирует, действует ниже гена sevenless в Drosophila melanogaster в пути киназы Ras/MAP . [1] Когда ген sevenless мутирует или иным образом нарушается в процессе развития чувствительного к ультрафиолетовому свету сложного глаза мухи , седьмой, центральный фоторецептор (R7) каждого омматидия не формируется. [2] [3] Аналогичным образом, ортологи Sos у млекопитающих , SOS1 и SOS2, функционируют ниже многих рецепторов факторов роста и адгезии.

Функция

Ras-GTPases действуют как молекулярные переключатели, которые связываются с нижестоящими эффекторами, такими как протеинкиназа c-Raf , и локализуют их на мембране, что приводит к их активации. Ras-GTPases считаются неактивными при связывании с гуанозиндифосфатом (GDP) и активными при связывании с гуанозинтрифосфатом (GTP). Как следует из названия, Ras-GTPases обладают внутренней ферментативной активностью, которая гидролизует GTP до GDP и фосфата. Таким образом, при связывании с GTP продолжительность активности Ras-GTPase зависит от скорости гидролиза. SOS (и другие факторы обмена гуаниновых нуклеотидов) действуют, связывая Ras-GTPases и заставляя их высвобождать связанный с ними нуклеотид (обычно GDP). После высвобождения из SOS Ras-GTPase быстро связывает свежий гуаниновый нуклеотид из цитозоля. Поскольку GTP примерно в десять раз больше, чем GDP в цитозоле , это обычно приводит к активации Ras. Нормальная скорость активности каталитической ГТФазы Ras (гидролиз ГТФ) может быть увеличена белками семейства RasGAP , которые связываются с Ras и увеличивают его каталитическую скорость в тысячу раз, по сути, увеличивая скорость инактивации Ras.

Генетические заболевания, связанные с SOS1

Недавно было обнаружено, что доминирующие мутантные аллели SOS1 вызывают синдром Нунан [4] и наследственный фиброматоз десен типа 1. [5] Также было показано, что синдром Нунан вызывается мутациями в генах KRAS и PTPN11 . [6] Общей чертой этих генов является то, что все их продукты были сильно вовлечены в качестве положительных регуляторов пути передачи сигнала киназы Ras/MAP . Поэтому считается, что нарушение регуляции этого пути во время развития ответственно за многие клинические признаки этого синдрома. [7]

Мутации синдрома Нунан в SOS1 распределены в кластерах, расположенных по всей кодирующей области SOS1. Биохимически было показано, что эти мутации аналогичным образом влияют на аберрантную активацию каталитического домена по отношению к Ras-GTPases. Это можно объяснить тем, что белок SOS1 принимает автоингибированную конформацию, зависящую от множественных междоменных взаимодействий, которые кооперируются для блокирования доступа каталитического ядра SOS1 к его мишеням Ras-GTPase. [8] Таким образом, мутации, вызывающие синдром Нунан, по-видимому, нарушают внутримолекулярные взаимодействия, необходимые для автоингибирования SOS1. Таким образом, считается, что эти мутации создают аллели SOS1 , кодирующие гиперактивированные и дисрегулируемые варианты белка.

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Ссылки

  1. ^ Rogge RD, Karlovitch CA, Banerjee U (январь 1991 г.). «Генетическое препарирование пути развития нервной системы: сын sevenless функций ниже sevenless и рецептора EGF тирозинкиназ». Cell . 64 (1): 39–48. doi :10.1016/0092-8674(91)90207-F. PMID  1846090. S2CID  34466759.
  2. ^ Simon MA, Dodson GS, Rubin GM (апрель 1993 г.). «Белок SH3-SH2-SH3 необходим для активации p21Ras1 и связывается с белками sevenless и Sos in vitro». Cell . 73 (1): 169–77. doi :10.1016/0092-8674(93)90169-Q. PMID  8462097. S2CID  38668180.
  3. ^ Нимнуал А, Бар-Саги Д (август 2002 г.). «Две шляпы SOS». Sci. STKE . 2002 (145): PE36. doi :10.1126/stke.2002.145.pe36. PMID  12177507. S2CID  43828427.
  4. ^ Робертс А.Э., Араки Т., Суонсон К.Д., Монтгомери К.Т., Ширипо Т.А., Джоши В.А., Ли Л., Ясин Ю., Тамбурино А.М., Нил Б.Г., Кучерлапати Р.С. (январь 2007 г.). «Зародышевые мутации SOS1, приводящие к увеличению функции, вызывают синдром Нунан». Нат. Жене . 39 (1): 70–4. дои : 10.1038/ng1926. PMID  17143285. S2CID  10222262.
  5. ^ Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, Hart PS, Cooper M, Marazita ML, Marks JM, Cortelli JR, Pallos D (апрель 2002 г.). «Мутация в гене SOS1 вызывает наследственный фиброматоз десен типа 1». Am. J. Hum. Genet . 70 (4): 943–54. doi :10.1086/339689. PMC 379122 . PMID  11868160. 
  6. ^ Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S, Kalidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD (декабрь 2001 г.). «Мутации в PTPN11, кодирующем белок тирозинфосфатазу SHP-2, вызывают синдром Нунан». Nat. Genet . 29 (4): 465–8. doi :10.1038/ng772. PMID  11704759. S2CID  14627986.
  7. ^ Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (март 2006 г.). «Остановки на пути RAS при генетических заболеваниях человека». Nat. Med . 12 (3): 283–5. doi :10.1038/nm0306-283. PMID  16520774. S2CID  6989331.
  8. ^ Зондерманн Х., Суассон С.М., Бойкевич С., Ян СС, Бар-Саги Д., Куриян Дж. (октябрь 2004 г.). «Структурный анализ аутоингибирования в активаторе Ras Son of Sevenless». Клетка . 119 (3): 393–405. дои : 10.1016/j.cell.2004.10.005 . PMID  15507210. S2CID  14786628.

Внешние ссылки