stringtranslate.com

Тауопатия

Тауопатии — это класс нейродегенеративных заболеваний , характеризующихся агрегацией аномального тау-белка . [1] Гиперфосфорилирование тау-белков приводит к их диссоциации от микротрубочек и образованию нерастворимых агрегатов, называемых нейрофибриллярными клубками . [2] Были описаны различные нейропатологические фенотипы на основе анатомических областей и типов клеток, а также уникальных изоформ тау, составляющих эти отложения. Обозначение «первичная тауопатия» присваивается расстройствам, преобладающим признаком которых является отложение тау-белка. В качестве альтернативы заболевания, проявляющие патологии тау, приписываемые различным и разнообразным основным причинам, называются «вторичными тауопатиями». Некоторые нейропатологические фенотипы, связанные с тау-белком, — это болезнь Альцгеймера , лобно-височная деменция , прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальная дегенерация . [1]

Тау-белок

Белок тау , также называемый тубулин-ассоциированной единицей или микротрубочково-ассоциированным белком тау (MAPT), представляет собой белок, ассоциированный с микротрубочками , который способствует полимеризации и стабилизации в микротрубочки путем связывания с тубулином. Варианты изоформ тау , охватывающие от 352 до 441 аминокислот, возникают в результате альтернативного сплайсинга экзонов 2, 3 и 10 в гене MAPT. Шесть изоформ различаются включением и исключением вставок из 29 или 58 аминокислот в N-концевом домене. Кроме того, изоформы классифицируются на основе наличия либо трех (изоформы 3R тау), либо четырех (изоформы 4R тау) тандемных повторных последовательностей, каждая из которых состоит из 31 или 32 аминокислот. [3]

Биомаркеры

Нейровизуализация

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — один из типов биомаркеров , способных определять повышенные уровни тау у пациентов с болезнью Альцгеймера. ПЭТ — отличный инструмент, который может дополнять информацию, например, о регионах с более высокой нейропатологической нагрузкой, чем другие. Но он должен быть приемлемым и иметь больше положительных результатов, чем отрицательных, таких как воздействие радиоактивности. [4]

Биожидкость

Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) представляет собой потенциальный путь для разработки биомаркеров тауопатий. Существенные данные о биомаркерах СМЖ доступны для болезни Альцгеймера (БА), фокусируясь на измерениях, связанных с общими и фосфорилированными формами тау и белка бета-амилоида (Aβ). Повышенный уровень тау в СМЖ и сниженный уровень Aβ представляют собой характерную сигнатуру СМЖ при БА, что позволяет проводить дифференциацию от контрольной группы. [5] Эта сигнатура также может помочь в различении атипичных форм патологии БА, связанных с клинической лобно-височной деменцией (ЛВД), от форм с фоновой патологией лобно-височной долевой дегенерации (ЛВД)-тау. [6]

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) клинически характеризуется прогрессирующим снижением памяти и когнитивных функций, что приводит к тяжелой деменции. Микроскопически БА определяется по наличию двух типов нерастворимых волокнистых материалов: (1) внеклеточного амилоидного (Aβ) белка, образующего сенильные бляшки, и (2) внутриклеточных нейрофибриллярных поражений (NFL), состоящих из аномально и гиперфосфорилированного тау-белка. Хотя БА не считается строго прототипической таупатией, поскольку патология тау сосуществует с отложением белка Aβ, «гипотеза амилоидного каскада» утверждает, что накопление Aβ является основным фактором, движущим патогенез БА. [7] [8] Тем не менее, нейрофибриллярные поражения БА были первыми, которые подверглись ультраструктурному и биохимическому анализу, тем самым заложив основу для углубленных исследований отложения тау-белка при различных тауопатиях. [9]

Нейропатологические фенотипы

Лобно-височная деменция

Лобно-височная деменция является частью разнообразного спектра расстройств, клинически отмеченных дисфункцией лобных и височных долей, которые в совокупности называются лобно-височной долевой дегенерацией (ФВД). Основные гистологические характеристики включают глубокую потерю нейронов, увеличенные нейроны и характерные сферические аргирофильные включения, известные как тельца Пика (ТП). Эти ТП в основном состоят из гиперфосфорилированного тау-белка, причем тау-белок представлен в виде двух основных полос в 60 и 64 кДа и переменной второстепенной полосы в 69 кДа. Нитевидные отложения тау в нервных клетках в основном состоят из изоформ 3R-тау. [10]

Прогрессирующий надъядерный паралич

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПСП) является типом тауопатии, но причина его пока не обнаружена. При ПСП необычное фосфорилирование тау-белка приводит к разрушению жизненно важных белковых нитей в нервных клетках, явление, называемое «нейрофибриллярной» дегенерацией. Типичными симптомами ПСП являются аномальная речь, нарушение равновесия и сверхкогнитивные нарушения и нарушения памяти. Как и КБД, ПСП также классифицируется как 4R-тауопатия, и из-за этого ПСП часто выбирают для испытаний на предмет антитау-терапии. [11] [12]

Кортикобазальная дегенерация

Кортикобазальная дегенерация (КБД) является все более признаваемым нейродегенеративным расстройством, характеризующимся как двигательной, так и когнитивной дисфункцией. В пораженных областях гистологическое исследование выявляет выраженную потерю нейронов, сопровождающуюся спонгиозом и глиозом, кортикальными баллонными клетками и заметной внутрицитоплазматической нитевидной патологией тау как в глиальных, так и в нейрональных клетках. Биохимически отличительный профиль тау в случаях КБД проявляется в виде заметного дублета тау при 64 и 68 кДа, который идентифицируется по-разному. Эти полосы в основном состоят из гиперфосфорилированных изоформ тау 4R, что приводит к классификации КБД как таупатии 4R. [13]

Тау-терапия

В настоящее время не существует специальных методов лечения тауопатий. До сих пор предпринимались попытки воздействовать на нейротрансмиттерные нарушения, чтобы облегчить симптомы заболевания. Для болезни Альцгеймера специальное лечение затруднено, поскольку патологические изменения происходят на ранних стадиях по сравнению с проявлением симптомов. [14] Несмотря на то, что в настоящее время не существует методов лечения тауопатий, существуют методы лечения, которые могут облегчить симптомы. Логопедия может быть полезна при симптомах афазии, таких симптомах, как депрессия и апатия, часто связанных с фармацевтическими препаратами. Для физических проблем физиотерапия оказалась полезной для расширения двигательной функции у пациентов. [15]

Другие заболевания

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Kovacs, Gabor G. (2018). «Тауопатиии». В Gabor G. Kovacs; Ирина Алафузофф (ред.). Справочник по клинической неврологии, том 145. Справочник по клинической неврологии. стр. 355–368. doi :10.1016/B978-0-12-802395-2.00025-0. ISBN 978-0-12-802395-2. PMID  28987182.
  2. ^ Goedert M, Spillantini MG (май 2017). «Распространение агрегатов тау». Molecular Brain . 10 (1): 18. doi : 10.1186/s13041-017-0298-7 . PMC 5450399. PMID  28558799 . 
  3. ^ Goedert, M.; Spillantini, MG; Jakes, R.; Rutherford, D.; Crowther, RA (октябрь 1989 г.). «Множественные изоформы белка тау, ассоциированного с микротрубочками человека: последовательности и локализация в нейрофибриллярных клубках болезни Альцгеймера». Neuron . 3 (4): 519–526. doi :10.1016/0896-6273(89)90210-9. PMID  2484340.
  4. ^ Молони, Кристина М.; Лабузан, Сидни А.; Крук, Джулия Э.; Сиддики, Хабиба; Кастанедес-Кейси, Моника; Лахнер, Кристиан; Петерсен, Рональд К.; Дуара, Ранджан; Графф-Рэдфорд, Нил Р.; Диксон, Деннис В.; Мильке, Мишель М.; Мюррей, Мелисса Э. (март 2023 г.). «Фосфорилированные участки тау, которые повышены в биомаркерах жидкости болезни Альцгеймера, визуализируются на ранних уровнях зрелости нейрофибриллярных клубков в посмертном мозге». Alzheimer's & Dementia . 19 (3): 1029–1040. doi :10.1002/alz.12749. ISSN  1552-5260. PMC 9895127 . PMID  35920592. 
  5. ^ Шоу, Лесли М.; Вандерстихеле, Хьюго; Кнапик-Чайка, Малгожата; Кларк, Кристофер М.; Айсен, Пол С.; Петерсен, Рональд К.; Бленноу, Кай; Соарес, Холли; Саймон, Адам; Левчук, Петр; Дин, Роберт; Симерс, Эрик; Поттер, Уильям; Ли, Вирджиния, штат Миссури; Трояновский, Джон К. (апрель 2009 г.). «Сигнатура биомаркера спинномозговой жидкости у субъектов нейровизуализации при болезни Альцгеймера». Анналы неврологии . 65 (4): 403–413. дои : 10.1002/ана.21610. ПМК 2696350 . ПМИД  19296504. 
  6. ^ Ирвин, Дэвид Дж.; Макмиллан, Кори Т.; Толедо, Джон Б.; Арнольд, Стивен Э.; Шоу, Лесли М.; Ван, Ли-Сан; Ван Дирлин, Вивианна; Ли, Вирджиния М.-Й.; Трояновски, Джон К.; Гроссман, Мюррей (1 августа 2012 г.). «Сравнение уровней тау и Aβ 1-42 в спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера и лобно-височной дегенерации с использованием 2 аналитических платформ». Архивы неврологии . 69 (8): 1018–1025. doi :10.1001/archneurol.2012.26. PMC 3528180. PMID  22490326 . 
  7. ^ Харди, Джон; Селко, Деннис Дж. (19 июля 2002 г.). «Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии». Science . 297 (5580): 353–356. doi :10.1126/science.1072994. PMID  12130773.
  8. ^ Нуссбаум, Роберт Л.; Эллис, Кристофер Э. (3 апреля 2003 г.). «Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона». New England Journal of Medicine . 348 (14): 1356–1364. doi :10.1056/NEJM2003ra020003. PMID  12672864.
  9. ^ Tolnay, Markus; Probst, Alphonse (июнь 2003 г.). «Нейропатологический спектр нейродегенеративных тауопатий». IUBMB Life . 55 (6): 299–305. doi :10.1080/1521654032000114348. PMID  12938731.
  10. ^ Tolnay, Markus; Probst, Alphonse (июнь 2003 г.). «Нейропатологический спектр нейродегенеративных тауопатий». IUBMB Life . 55 (6): 299–305. doi :10.1080/1521654032000114348. PMID  12938731.
  11. ^ Кофлин, Дэвид Г.; Литван, Ирен (апрель 2020 г.). «Прогрессирующий надъядерный паралич: достижения в диагностике и лечении». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 73 : 105–116. doi : 10.1016/j.parkreldis.2020.04.014. PMC 7462164. PMID  32487421 . 
  12. ^ "Прогрессирующий надъядерный паралич - симптомы, причины, лечение | NORD". rarediseases.org .
  13. ^ Tolnay, Markus; Probst, Alphonse (июнь 2003 г.). «Нейропатологический спектр нейродегенеративных тауопатий». IUBMB Life . 55 (6): 299–305. doi :10.1080/1521654032000114348. PMID  12938731.
  14. ^ Хан, Сахил; Барве, Каляни Х.; Кумар, Маушми С. (2020). «Последние достижения в патогенезе, диагностике и лечении болезни Альцгеймера». Current Neuropharmacology . 18 (11): 1106–1125. doi :10.2174/1570159X18666200528142429. PMC 7709159. PMID  32484110 . 
  15. ^ Орр, Миранда Э.; Салливан, А. Кэмпбелл; Фрост, Бесс (июль 2017 г.). «Краткий обзор тауопатии: причины, последствия и терапевтические стратегии». Тенденции в фармакологических науках . 38 (7): 637–648. doi :10.1016/j.tips.2017.03.011. PMC 5476494. PMID  28455089. 
  16. ^ Санта-Мария I, Хаггиаги A, Лю X, Вассершайд J, Нельсон PT, Дьюар K, Кларк LN, Крэри JF (ноябрь 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Acta Neuropathologica . 124 (5): 693–704. doi :10.1007/s00401-012-1017-1. PMC 3608475 . PMID  22802095. 
  17. ^ Jellinger KA, Attems J (февраль 2007 г.). «Деменция с преобладанием нейрофибриллярных клубков: сравнение с классической болезнью Альцгеймера». Acta Neuropathologica . 113 (2): 107–17. doi :10.1007/s00401-006-0156-7. PMID  17089134. S2CID  5655388.
  18. ^ McKee AC, Cairns NJ, Dickson DW, Folkerth RD, Keene CD, Litvan I, Perl DP, Stein TD, Vonsattel JP, Stewart W, Tripodis Y, Crary JF, Bieniek KF, Dams-O'Connor K, Alvarez VE, Gordon WA (январь 2016 г.). «Первое консенсусное совещание NINDS/NIBIB по определению нейропатологических критериев диагностики хронической травматической энцефалопатии» (PDF) . Acta Neuropathologica . 131 (1): 75–86. doi :10.1007/s00401-015-1515-z. PMC 4698281 . PMID  26667418. 
  19. ^ Roberts GW (1988). «Иммуноцитохимия нейрофибриллярных клубков при деменции бокса и болезни Альцгеймера: доказательства общего генеза». Lancet . 2 (8626–8627): 1456–8. doi :10.1016/S0140-6736(88)90934-8. PMID  2904573. S2CID  32662671.
  20. ^ Williams DR, Lees AJ (март 2009). «Прогрессирующий надъядерный паралич: клинико-патологические концепции и диагностические проблемы». The Lancet. Неврология . 8 (3): 270–9. doi :10.1016/S1474-4422(09)70042-0. PMID  19233037. S2CID  1417930.
  21. ^ Tolnay, Markus; Probst, Alphonse (июнь 2003 г.). «Нейропатологический спектр нейродегенеративных тауопатий». IUBMB Life . 55 (6): 299–305. doi :10.1080/1521654032000114348. PMID  12938731.
  22. ^ Selkoe DJ, Podlisny MB (2002). «Расшифровка генетической основы болезни Альцгеймера». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 3 : 67–99. doi : 10.1146/annurev.genom.3.022502.103022 . PMID  12142353.
  23. ^ Darwich NF, Phan JM и др. (2020). «Аутосомно-доминантная мутация гипоморфа VCP ухудшает дезагрегацию PHF-tau». Science . 370 (6519): eaay8826. doi :10.1126/science.aay8826. PMC 7818661 . PMID  33004675. 
  24. ^ Hof PR, Nimchinsky EA, Buée-Scherrer V, Buée L, Nasrallah J, Hottinger AF, Purohit DP, Loerzel AJ, Steele JC, Delacourte A (1994). «Комплекс амиотрофического бокового склероза/паркинсонизма-деменция Гуама: количественная невропатология, иммуногистохимический анализ нейрональной уязвимости и сравнение с родственными нейродегенеративными расстройствами». Acta Neuropathologica . 88 (5): 397–404. doi :10.1007/BF00389490. PMID  7847067. S2CID  2821768.
  25. ^ Brat DJ, Gearing M, Goldthwaite PT, Wainer BH, Burger PC (июнь 2001 г.). «Невропатология, связанная с тау, в опухолях ганглиозных клеток увеличивается с возрастом пациента, но, по-видимому, не связана с генотипом ApoE». Neuropathology and Applied Neurobiology . 27 (3): 197–205. doi :10.1046/j.1365-2990.2001.00311.x. PMID  11489139. S2CID  36482221.
  26. ^ Halper J, Scheithauer BW, Okazaki H, Laws ER (июль 1986 г.). «Менингиоангиоматоз: отчет о шести случаях с особым акцентом на возникновение нейрофибриллярных клубков». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 45 (4): 426–46. doi :10.1097/00005072-198607000-00005. PMID  3088216. S2CID  663552.
  27. ^ Paula-Barbosa MM, Brito R, Silva CA, Faria R, Cruz C (ноябрь 1979 г.). «Нейрофибриллярные изменения в коре головного мозга у пациента с подострым склерозирующим панэнцефалитом (SSPE)». Acta Neuropathologica . 48 (2): 157–60. doi :10.1007/BF00691159. PMID  506699. S2CID  36105401.
  28. ^ Вишневски К, Джервис ГА, Морец РЦ, Вишневски ХМ (март 1979). «Нейрофибриллярные клубки Альцгеймера при заболеваниях, отличных от сенильной и пресенильной деменции». Annals of Neurology . 5 (3): 288–94. doi :10.1002/ana.410050311. PMID  156000. S2CID  25649751.

Внешние ссылки