stringtranslate.com

Теория старения, связанная с повреждением ДНК

Теория старения, связанная с повреждением ДНК, предполагает, что старение является следствием невосстановимого накопления естественных повреждений ДНК . Повреждение в данном контексте представляет собой изменение ДНК, имеющее аномальную структуру. Хотя повреждение как митохондриальной , так и ядерной ДНК может способствовать старению, ядерная ДНК является основным предметом этого анализа. Повреждение ядерной ДНК может способствовать старению либо косвенно (путем усиления апоптоза или клеточного старения ), либо напрямую (путем усиления клеточной дисфункции). [1] [2] [3] [4]

Несколько обзорных статей показали, что недостаточная репарация ДНК, приводящая к большему накоплению повреждений ДНК, вызывает преждевременное старение; и что усиленная репарация ДНК способствует увеличению продолжительности жизни, например, [5] [6] Мышиные модели синдромов вырезания-восстановления нуклеотидов обнаруживают поразительную корреляцию между степенью нарушения конкретных путей репарации ДНК и тяжестью ускоренного старения, что убедительно указывает на причинно-следственная связь. [7] Исследования человеческой популяции показывают, что однонуклеотидные полиморфизмы в генах репарации ДНК, вызывающие усиление их экспрессии, коррелируют с увеличением продолжительности жизни. [8] Ломбард и др. составил длинный список мутационных моделей мышей с патологическими признаками преждевременного старения, вызванными различными дефектами репарации ДНК. [9] Фрейтас и де Магальяйнс представили всесторонний обзор и оценку теории старения, основанной на повреждении ДНК, включая подробный анализ многих форм доказательств, связывающих повреждение ДНК со старением. [2] В качестве примера они описали исследование, показывающее, что у долгожителей в возрасте от 100 до 107 лет наблюдались более высокие уровни двух ферментов репарации ДНК, PARP1 и Ku70 , чем у пожилых людей в возрасте от 69 до 75 лет в целом. [10] [2] Их анализ подтвердил гипотезу о том, что улучшение восстановления ДНК приводит к увеличению продолжительности жизни. В целом они пришли к выводу, что, хотя сложность реакции на повреждение ДНК остается понятной лишь частично, идея о том, что накопление повреждений ДНК с возрастом является основной причиной старения, остается интуитивной и мощной. [2]

У людей и других млекопитающих повреждение ДНК происходит часто, и для компенсации этого появились процессы восстановления ДНК . [11] По оценкам, сделанным на мышах, повреждения ДНК происходят в среднем от 25 до 115 раз в минуту в каждой клетке , или примерно от 36 000 до 160 000 на клетку в день. [12] Некоторые повреждения ДНК могут оставаться в любой клетке, несмотря на действие процессов репарации. Накопление невосстановленных повреждений ДНК более распространено в определенных типах клеток, особенно в нереплицирующихся или медленно реплицирующихся клетках, таких как клетки головного мозга, скелетных и сердечных мышц. [13]

Повреждения и мутации ДНК

8-гидроксидезоксигуанозин

Чтобы понять теорию старения, связанную с повреждением ДНК, важно различать повреждение ДНК и мутацию — два основных типа ошибок, которые происходят в ДНК. Повреждения и мутации принципиально различны. Повреждение ДНК — это любая физическая аномалия в ДНК, такая как одно- и двухцепочечные разрывы, остатки 8-гидроксидезоксигуанозина и аддукты полициклических ароматических углеводородов . Повреждение ДНК может быть распознано ферментами и, таким образом, может быть правильно восстановлено с использованием комплементарной неповрежденной цепи ДНК в качестве матрицы или неповрежденной последовательности в гомологичной хромосоме, если она доступна для копирования. Если в клетке сохраняется повреждение ДНК, транскрипция гена может быть предотвращена и, таким образом, также будет заблокирована трансляция в белок. Репликация также может быть заблокирована и/или клетка может погибнуть. Описания снижения функции, характерного для старения и связанного с накоплением повреждений ДНК, описаны в следующем разделе.

В отличие от повреждения ДНК, мутация представляет собой изменение базовой последовательности ДНК. Мутация не может быть распознана ферментами, если изменение оснований присутствует в обеих цепях ДНК, и, следовательно, мутация не может быть исправлена. На клеточном уровне мутации могут вызывать изменения в функции и регуляции белков. Мутации реплицируются при репликации клетки. В популяции клеток частота появления мутантных клеток будет увеличиваться или уменьшаться в зависимости от влияния мутации на способность клетки выживать и размножаться. Хотя повреждения ДНК и мутации явно отличаются друг от друга, они связаны между собой, поскольку повреждения ДНК часто вызывают ошибки синтеза ДНК во время репликации или репарации, и эти ошибки являются основным источником мутаций.

Учитывая эти свойства повреждений и мутаций ДНК, можно видеть, что повреждения ДНК представляют собой особую проблему в неделящихся или медленно делящихся клетках , где невосстановленные повреждения имеют тенденцию накапливаться с течением времени. С другой стороны, в быстро делящихся клетках невосстановленные повреждения ДНК, которые не убивают клетку путем блокирования репликации, будут иметь тенденцию вызывать ошибки репликации и, следовательно, мутацию. Подавляющее большинство мутаций, которые не являются нейтральными по своему эффекту, вредны для выживания клетки. Таким образом, в популяции клеток, включающей ткань с реплицирующими клетками, мутантные клетки будут иметь тенденцию к потере. Однако нечастые мутации, обеспечивающие преимущество в выживании, будут иметь тенденцию к клональной экспансии за счет соседних клеток в ткани. Это преимущество для клетки невыгодно для всего организма, поскольку такие мутантные клетки могут вызывать рак . Таким образом, повреждения ДНК в часто делящихся клетках, поскольку они приводят к мутациям, являются основной причиной рака. Напротив, повреждения ДНК в редко делящихся клетках, вероятно, являются основной причиной старения.

Первым, кто предположил, что повреждение ДНК, в отличие от мутации, является основной причиной старения, был Александер в 1967 году. [14] К началу 1980-х годов в литературе появилась значительная экспериментальная поддержка этой идеи. [15] К началу 1990-х годов экспериментальная поддержка этой идеи была существенной, и более того, становилось все более очевидным, что окислительное повреждение ДНК, в частности, является основной причиной старения. [16] [17] [13] [18] [19]

В серии статей с 1970 по 1977 год П.В. Нарасимх Ачарья, доктор философии. (1924–1993) выдвинули теорию и представили доказательства того, что клетки подвергаются «непоправимому повреждению ДНК», при котором перекрестные связи ДНК возникают, когда оба нормальных процесса восстановления клеток терпят неудачу и апоптоз клеток не происходит. В частности, Ачарья отметил, что двухцепочечные разрывы и «поперечные связи, соединяющие обе цепи в одной и той же точке, являются непоправимыми, поскольку ни одна цепь не может служить шаблоном для восстановления. Клетка погибнет в следующем митозе или, в некоторых редких случаях, мутировать». [20] [21] [22] [23] [24]

Возрастное накопление повреждений ДНК и изменения экспрессии генов

В тканях, состоящих из нереплицирующихся или редко реплицирующихся клеток, повреждение ДНК может накапливаться с возрастом и приводить либо к потере клеток, либо, в выживших клетках, к потере экспрессии генов. Накопленные повреждения ДНК обычно измеряются напрямую. Многочисленные исследования такого типа показали, что окислительное повреждение ДНК особенно важно. [25] Потеря экспрессии специфических генов может быть обнаружена как на уровне мРНК, так и на уровне белка.

Другой формой возрастных изменений экспрессии генов является повышенная транскрипционная изменчивость, которая была обнаружена сначала в избранной панели генов в клетках сердца [26] , а совсем недавно - во всех транскриптомах иммунных клеток [27] и поджелудочной железы человека. клетки. [28]

Мозг

Мозг взрослого человека состоит в основном из терминально дифференцированных неделящихся нейронов. Многие из заметных особенностей старения отражают снижение функции нейронов. Накопление повреждений ДНК с возрастом в мозге млекопитающих было зарегистрировано в период с 1971 по 2008 год как минимум в 29 исследованиях. [29] Это повреждение ДНК включает окисленный нуклеозид 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-dG), одно- и двухцепочечные разрывы , перекрестные связи ДНК-белок и аддукты малонового диальдегида (обзор у Бернштейна и др. [29 ] ] ). Сообщалось об увеличении повреждения ДНК с возрастом в мозге мышей, крыс, песчанок, кроликов, собак и человека. [13]

Руттен и др. [30] показали, что с возрастом в мозге мышей накапливаются однонитевые разрывы . У молодых 4-дневных крыс на нейрон приходится около 3000 однонитевых разрывов и 156 двухцепочечных разрывов, тогда как у крыс старше 2 лет уровень повреждения увеличивается примерно до 7400 однонитевых разрывов и 600 двухцепочечных разрывов на нейрон. . [31] Сен и др. [32] показали, что с возрастом накапливаются повреждения ДНК, блокирующие полимеразную цепную реакцию в мозге крыс. Суэйн и Рао наблюдали заметное увеличение нескольких типов повреждений ДНК в мозге стареющих крыс, включая одноцепочечные разрывы, двухцепочечные разрывы и модифицированные основания (8-OHdG и урацил). [33] Вольф и др. [34] также показали, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в мозге крыс с возрастом. Аналогичным образом было показано, что по мере возраста людей от 48 до 97 лет 8-OHdG накапливается в мозгу. [35]

Лу и др. [36] изучали транскрипционные профили лобной коры человека в возрасте от 26 до 106 лет. Это привело к идентификации набора генов, экспрессия которых изменилась после 40 лет. Эти гены играют центральную роль в синаптической пластичности, везикулярном транспорте и функции митохондрий. В мозге промоторы генов со сниженной экспрессией заметно увеличивают повреждение ДНК. [36] В культивируемых нейронах человека промоторы этих генов избирательно повреждаются окислительным стрессом . Таким образом, Лу и др. [36] пришли к выводу, что повреждение ДНК может снизить экспрессию избирательно уязвимых генов, участвующих в обучении, памяти и выживании нейронов, запуская программу старения мозга, которая начинается в раннем возрасте.

Мышцы

Мышечная сила и выносливость для длительных физических усилий ухудшаются с возрастом у людей и других видов. Скелетные мышцы представляют собой ткань, состоящую в основном из многоядерных миофибрилл, элементов, возникающих в результате слияния одноядерных миобластов. О накоплении повреждений ДНК с возрастом в мышцах млекопитающих сообщалось как минимум в 18 исследованиях, начиная с 1971 года. [29] Hamilton et al. [37] сообщили, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в сердце и скелетных мышцах (а также в головном мозге, почках и печени) как у мышей, так и у крыс с возрастом. У людей сообщалось об увеличении уровня 8-OHdG с возрастом в скелетных мышцах. [38] Каталаза — это фермент, который удаляет перекись водорода, активную форму кислорода, и тем самым ограничивает окислительное повреждение ДНК. У мышей, когда экспрессия каталазы увеличивается, особенно в митохондриях, окислительное повреждение ДНК (8-OHdG) в скелетных мышцах уменьшается, а продолжительность жизни увеличивается примерно на 20%. [39] [40] Эти данные свидетельствуют о том, что митохондрии являются важным источником окислительных повреждений, способствующих старению.

Синтез белка и его деградация снижаются с возрастом в скелетных и сердечных мышцах, как и следовало ожидать, поскольку повреждение ДНК блокирует транскрипцию генов. В 2005 году Пец и др. [41] обнаружили многочисленные изменения в экспрессии белков в скелетных мышцах крыс с возрастом, включая более низкие уровни нескольких белков, связанных с миозином и актином. Сила генерируется в поперечно-полосатой мышце за счет взаимодействия между толстыми нитями миозина и тонкими нитями актина.

Печень

Гепатоциты печени обычно не делятся и кажутся окончательно дифференцированными, но сохраняют способность пролиферировать при повреждении. С возрастом масса печени уменьшается, кровоток снижается, нарушается обмен веществ, возникают изменения микроциркуляции. По крайней мере, в 21 исследовании сообщалось об увеличении повреждений ДНК в печени с возрастом. [29] Например, Хелбок и др. [42] подсчитали, что устойчивый уровень окислительных изменений оснований ДНК увеличился с 24 000 на клетку в печени молодых крыс до 66 000 на клетку в печени старых крыс.

Через один или два месяца после индукции двухцепочечных разрывов ДНК в печени молодых мышей у мышей наблюдались множественные симптомы старения, аналогичные тем, которые наблюдались в необработанной печени контрольных мышей нормального возраста. [43]

Почка

Изменения в почках с возрастом включают снижение как почечного кровотока, так и скорости клубочковой фильтрации, а также ухудшение способности концентрировать мочу и сохранять натрий и воду. Повреждения ДНК, особенно окислительные повреждения ДНК, увеличиваются с возрастом (по крайней мере, 8 исследований). [29] Например, Хашимото и др. [44] показали, что 8-OHdG накапливается в ДНК почек крыс с возрастом.

Долгоживущие стволовые клетки

Тканеспецифические стволовые клетки производят дифференцированные клетки посредством ряда все более детерминированных промежуточных продуктов-предшественников. В кроветворении (образовании клеток крови) процесс начинается с долговременных гемопоэтических стволовых клеток, которые самообновляются, а также производят клетки-потомки, которые при дальнейшей репликации проходят ряд стадий, приводящих к дифференцированным клеткам, не имеющим способности к самообновлению. У мышей нарушения репарации ДНК, по-видимому, ограничивают способность гемопоэтических стволовых клеток пролиферировать и самообновляться с возрастом. [45] Шарплесс и Депиньо рассмотрели доказательства того, что гемопоэтические стволовые клетки, а также стволовые клетки в других тканях подвергаются естественному старению. [46] Они предположили, что стволовые клетки стареют, отчасти, в результате повреждения ДНК. Повреждение ДНК может запускать сигнальные пути, такие как апоптоз, которые способствуют истощению запасов стволовых клеток. Это наблюдалось в нескольких случаях ускоренного старения и может происходить и при нормальном старении. [47]

Ключевым аспектом выпадения волос с возрастом является старение волосяного фолликула. [48] ​​Обычно обновление волосяных фолликулов поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, происходит из-за повреждения ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. [49]

Мутационные теории старения

Другая теория гласит, что мутация, в отличие от повреждения ДНК, является основной причиной старения. Сравнение частоты соматических мутаций у нескольких видов млекопитающих показало, что общее количество накопленных мутаций в конце жизни было примерно одинаковым в широком диапазоне продолжительностей жизни. [50] Авторы утверждают, что эта сильная взаимосвязь между частотой соматических мутаций и продолжительностью жизни у разных видов млекопитающих предполагает, что эволюция может ограничивать частоту соматических мутаций, возможно, за счет отбора, действующего на разные пути восстановления ДНК. [ нужна цитата ]

Как обсуждалось выше, мутации имеют тенденцию возникать в часто реплицирующихся клетках в результате ошибок синтеза ДНК, когда ДНК-матрица повреждена, и могут привести к раку. Однако у мышей с возрастом не наблюдается увеличения мутаций в мозге. [51] [52] [53] Мыши с дефектом гена (Pms2), который обычно исправляет ошибки спаривания оснований в ДНК, имеют примерно в 100 раз повышенную частоту мутаций во всех тканях, но, по-видимому, не стареют быстрее. [54] С другой стороны, мыши, дефектные в одном конкретном пути восстановления ДНК, демонстрируют явное преждевременное старение, но не имеют повышенных мутаций. [55]

Одна из вариаций идеи о том, что мутации являются основой старения, получившая большое внимание, заключается в том, что причиной старения являются мутации именно в митохондриальной ДНК. Несколько исследований показали, что с возрастом в митохондриальной ДНК в редко реплицирующихся клетках накапливаются мутации. ДНК-полимераза гамма — фермент, реплицирующий митохондриальную ДНК. Мышь-мутант с дефектом этой ДНК-полимеразы способна лишь неточно реплицировать свою митохондриальную ДНК, поэтому она несет в себе в 500 раз большее мутационное бремя, чем нормальные мыши. У этих мышей не было явных признаков быстрого ускоренного старения. [56] В целом, наблюдения, обсуждаемые в этом разделе, показывают, что мутации не являются основной причиной старения.

Диетические ограничения

У грызунов ограничение калорий замедляет старение и продлевает продолжительность жизни. По крайней мере, 4 исследования показали, что ограничение калорий снижает повреждение 8-OHdG в различных органах грызунов. Одно из этих исследований показало, что ограничение калорий снижает накопление 8-OHdG с возрастом в мозге, сердце и скелетных мышцах крыс, а также в мозге, сердце, почках и печени мышей. [37] Совсем недавно Wolf et al. [34] показали, что ограничение диеты снижает накопление 8-OHdG с возрастом в мозге, сердце, скелетных мышцах и печени крыс. Таким образом, уменьшение окислительного повреждения ДНК связано с замедлением темпов старения и увеличением продолжительности жизни.

Наследственные дефекты, вызывающие преждевременное старение

Если повреждение ДНК является основной причиной старения, можно было бы ожидать, что люди с наследственными дефектами способности восстанавливать повреждения ДНК будут стареть более быстрыми темпами, чем люди без такого дефекта. Известны многочисленные примеры редких наследственных заболеваний с дефектами репарации ДНК. Некоторые из них демонстрируют множество ярких особенностей преждевременного старения, а другие имеют меньше таких признаков. Пожалуй, наиболее яркими состояниями преждевременного старения являются синдром Вернера (средняя продолжительность жизни 47 лет), прогерия Хачинсона-Гилфорда (средняя продолжительность жизни 13 лет) и синдром Кокейна (средняя продолжительность жизни 13 лет).

Синдром Вернера возникает из-за наследственного дефекта фермента (геликазы и экзонуклеазы), который участвует в репарации оснований ДНК (см., например, Harrigan et al. [57] ).

Прогерия Хачинсона-Гилфорда возникает из-за дефекта белка ламина А, который образует каркас внутри ядра клетки для организации хроматина и необходим для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. [58] Ламины А-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в процессах репарации ДНК, связанных с соединением негомологичных концов и гомологичной рекомбинацией . [59] Мышиные клетки, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации и более чувствительны к агентам, повреждающим ДНК. [60]

Синдром Кокейна возникает из-за дефекта белка, необходимого для процесса репарации, эксцизионной репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией, которая может устранять повреждения, особенно окислительные повреждения ДНК, которые блокируют транскрипцию. [61]

В дополнение к этим трем состояниям, несколько других человеческих синдромов, которые также имеют дефектную репарацию ДНК, демонстрируют некоторые особенности преждевременного старения. К ним относятся атаксия-телеангиэктазия , синдром Неймегена , некоторые подгруппы пигментной ксеродермии , трихотиодистрофия , анемия Фанкони , синдром Блума и синдром Ротмунда-Томсона .

Ку связан с ДНК

Помимо наследственных синдромов человека, экспериментальные мышиные модели с генетическими дефектами репарации ДНК демонстрируют признаки преждевременного старения и снижения продолжительности жизни (например, ссылки [62] [63] [64] ). В частности, мутантные мыши с дефектом Ku70 или Ku80 или двойные мутантные мыши, дефицитные как по Ku70, так и по Ku80, демонстрируют раннее старение. [65] Средняя продолжительность жизни трех мутантных линий мышей была схожа друг с другом и составляла около 37 недель по сравнению со 108 неделями для контроля дикого типа. Было исследовано шесть специфических признаков старения, и было обнаружено, что три мутантные мыши проявляют те же признаки старения, что и контрольные мыши, но в гораздо более раннем возрасте. Заболеваемость раком у мутантных мышей не увеличивалась. Ku70 и Ku80 образуют гетеродимерный белок Ku, необходимый для пути негомологичного соединения концов (NHEJ) репарации ДНК, активный при восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. Это предполагает важную роль NHEJ в обеспечении долголетия.

Дефекты в репарации ДНК вызывают признаки преждевременного старения

Многие авторы отмечают связь между дефектами реакции на повреждение ДНК и преждевременным старением (см., например, [66] [67] [68] [69] ). Если белка репарации ДНК недостаточно, невосстановленные повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. [70] Такие накопленные повреждения ДНК, по-видимому, вызывают признаки преждевременного старения ( сегментарную прогерию ). В таблице 1 перечислены 18 белков репарации ДНК, дефицит которых вызывает многочисленные признаки преждевременного старения.

Усиление восстановления ДНК и увеличение продолжительности жизни

В таблице 2 перечислены белки репарации ДНК, повышенная экспрессия которых связана с увеличением продолжительности жизни.

Продолжительность жизни у разных видов млекопитающих

Способность к репарации ДНК

Исследования, сравнивающие способность к репарации ДНК у разных видов млекопитающих, показали, что способность к репарации коррелирует с продолжительностью жизни. Первоначальное исследование этого типа, проведенное Хартом и Сетлоу [113] , показало, что способность фибробластов кожи семи видов млекопитающих выполнять репарацию ДНК после воздействия агента, повреждающего ДНК, коррелирует с продолжительностью жизни вида. Изученными видами были землеройка, мышь, крыса, хомяк, корова, слон и человек. Это первоначальное исследование стимулировало множество дополнительных исследований с участием самых разных видов млекопитающих, и корреляция между способностью к восстановлению и продолжительностью жизни в целом подтвердилась. В одном из недавних исследований Burkle et al. [114] изучали уровень особого фермента, поли-АДФ-рибозо-полимеразы , который участвует в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. Они обнаружили, что продолжительность жизни 13 видов млекопитающих коррелирует с активностью этого фермента.

Сравнивали транскриптомы репарации ДНК печени человека, голого землекопа и мыши . [115] Максимальная продолжительность жизни человека, голого землекопа и мыши составляет соответственно ~120, 30 и 3 года. У долгоживущих видов, людей и голых землекопов, гены репарации ДНК, включая основные гены в нескольких путях репарации ДНК, экспрессируются на более высоком уровне, чем у мышей. Кроме того, несколько путей восстановления ДНК у людей и голых землекопов были активизированы по сравнению с мышами. Эти данные свидетельствуют о том, что усиление репарации ДНК способствует увеличению продолжительности жизни.

За последнее десятилетие ряд работ показал, что базовый состав митохондриальной ДНК (мтДНК) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни видов животных. [116] [117] [118] [119] Считается, что базовый состав митохондриальной ДНК отражает различную скорость мутаций, специфичную для ее нуклеотидов (гуанин, цитозин, тимидин и аденин) (т.е. накопление гуанина в митохондриальной ДНК животного). обусловлено низкой частотой мутаций гуанина в митохондриях этого вида).

Накопление повреждений ДНК

Скорость накопления повреждений ДНК (двухнитевых разрывов) в лейкоцитах дельфинов , коз , северных оленей , американских фламинго и белоголовых сипов сравнивали с продолжительностью жизни особей этих разных видов. [120] Было обнаружено, что виды с более продолжительной продолжительностью жизни имеют более медленное накопление повреждений ДНК, что согласуется с теорией старения, связанной с повреждением ДНК. [120] У здоровых людей после 50 лет количество эндогенных одно- и двухцепочечных разрывов ДНК увеличивается линейно, а другие формы повреждения ДНК также увеличиваются с возрастом в мононуклеарных клетках крови. [121] Кроме того, после 50 лет способность к репарации ДНК снижается с возрастом [121] .

долгожители

Лимфобластоидные клеточные линии, полученные из образцов крови людей, проживших более 100 лет ( долгожителей ), имеют значительно более высокую активность белка репарации ДНК поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), чем клеточные линии более молодых людей (от 20 до 70 лет). [122] [ ненадежный медицинский источник? ] Лимфоцитарные клетки долгожителей обладают характеристиками, типичными для клеток молодых людей, как по способности запускать механизм репарации после сублетального окислительного повреждения ДНК H 2 O 2 , так и по способности PARP . [10] [123]

Менопауза

С возрастом у женщин снижается репродуктивная способность, что приводит к менопаузе . Это снижение связано с уменьшением количества фолликулов яичников . Хотя в середине беременности в яичниках человека присутствует от 6 до 7 миллионов ооцитов , [124] только около 500 (около 0,05%) из них овулируют , а остальные теряются. Снижение резерва яичников, по-видимому, происходит с возрастающей скоростью [125] [124] и приводит к почти полному истощению резерва примерно к 51 году. Поскольку овариальный резерв и фертильность снижаются с возрастом, происходит параллельное увеличение при невынашивании беременности и мейотических ошибках, приводящих к хромосомным аномальным зачатиям.

BRCA1 и BRCA2  представляют собой гомологичные гены рекомбинационной репарации. Роль снижения репарации двухцепочечного разрыва ДНК (DSB) опосредованной АТМ ДНК в старении ооцитов была впервые предложена Кутлуком Октаем, доктором медицинских наук, на основании его наблюдений о том, что женщины с мутациями BRCA производят меньше ооцитов в ответ на восстановление стимуляции яичников. [126] [127] [128] Его лаборатория дополнительно изучила эту гипотезу и дала объяснение снижению овариального резерва с возрастом. [129] Они показали, что с возрастом у женщин в ДНК их примордиальных фолликулов накапливаются двухцепочечные разрывы . Примордиальные фолликулы представляют собой незрелые первичные ооциты, окруженные одним слоем гранулезных клеток . В ооцитах присутствует ферментная система, которая обычно точно восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК. Эта система репарации называется гомологичной рекомбинационной репарацией, и она особенно активна во время мейоза . Титус и др. [129] из лаборатории Октая также показали, что экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинационной репарации ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 и ATM ), снижается в ооцитах с возрастом. Это возрастное снижение способности восстанавливать двухцепочечные повреждения может объяснять накопление этих повреждений, что затем, вероятно, способствует снижению овариального резерва, как далее объяснили Туран и Октай. [130]

У женщин с наследственной мутацией в гене репарации ДНК BRCA1 наступает преждевременная менопауза [131] , что позволяет предположить, что естественные повреждения ДНК в ооцитах у этих женщин восстанавливаются менее эффективно, и эта неэффективность приводит к ранней репродуктивной неудаче. Геномные данные примерно 70 000 женщин были проанализированы для выявления вариаций кодирования белков, связанных с возрастом естественной менопаузы. [132] Анализ путей выявил основную связь с генами реакции на повреждение ДНК, особенно с теми, которые экспрессируются во время мейоза и включая общий кодирующий вариант гена BRCA1 .

Атеросклероз

Наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых проблем является хронологическое старение . Несколько исследовательских групп рассмотрели доказательства ключевой роли повреждения ДНК в старении сосудов. [133] [134] [135]

Атеросклеротическая бляшка содержит гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги и эндотелиальные клетки , которые, как было обнаружено, накапливают 8-oxoG , распространенный тип окислительного повреждения ДНК. [136] В атеросклеротических бляшках также увеличивается количество разрывов нитей ДНК, что связывает повреждение ДНК с образованием бляшек. [136]

Синдром Вернера (WS), состояние преждевременного старения у людей, вызвано генетическим дефектом геликазы RecQ , которая участвует в нескольких процессах восстановления ДНК . У пациентов с WS развивается значительное количество атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и аорте . [134] Эти данные связывают чрезмерное невосстановленное повреждение ДНК с преждевременным старением и ранним развитием атеросклеротических бляшек.

Повреждение ДНК и эпигенетические часы

Эндогенные, естественные повреждения ДНК встречаются часто, и у людей они включают в среднем около 10 000 окислительных повреждений в день и 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [см. Повреждение ДНК (естественное происхождение) ].

В нескольких обзорах [137, 138, 139] обобщены доказательства того, что фермент метилирования DNMT1 рекрутируется в места окислительного повреждения ДНК. Привлечение DNMT1 приводит к метилированию ДНК на промоторах генов, что ингибирует транскрипцию во время репарации. Кроме того, в обзоре 2018 г. [137] описано вовлечение DNMT1 во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Локализация DNMT1 приводит к усилению метилирования ДНК вблизи места рекомбинационной репарации, что связано с изменением экспрессии репарированного гена. Как правило, гиперметилированные промоторы, связанные с репарацией, восстанавливаются до прежнего уровня метилирования после завершения репарации ДНК. Однако эти обзоры также показывают, что временное привлечение эпигенетических модификаторов может иногда приводить к последующим стабильным эпигенетическим изменениям и молчанию генов после завершения репарации ДНК.

В ДНК человека и мыши цитозин, за которым следует гуанин (CpG), является наименее частым динуклеотидом , составляя менее 1% всех динуклеотидов (см. Подавление CG ). В большинстве CpG-сайтов цитозин метилируется с образованием 5 -метилцитозина . Как указано в статье Сайт CpG , у млекопитающих от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы. Однако у позвоночных есть CpG-островки длиной от 300 до 3000 пар оснований с вкраплениями последовательностей ДНК, которые значительно отклоняются от среднего геномного паттерна из-за того, что они богаты CpG. Эти CpG-островки преимущественно неметилированы. [140] У человека около 70% промоторов , расположенных вблизи сайта начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG (см. Островки CpG в промоторах ). Если изначально неметилированные сайты CpG на CpG-островке становятся в значительной степени метилированными, это вызывает стабильное молчание ассоциированного гена.

У людей после достижения взрослой жизни и в ходе последующего старения большинство последовательностей CpG медленно теряют метилирование (так называемый эпигенетический дрейф). Однако CpG-островки, которые контролируют промоторы, имеют тенденцию к метилированию с возрастом. [141] Увеличение метилирования CpG-островков в промоторных регионах коррелирует с возрастом и используется для создания эпигенетических часов (см. статью «Эпигенетические часы »).

Возможно, существует некоторая связь между эпигенетическими часами и эпигенетическими изменениями, накапливающимися после репарации ДНК. Как невосстановленные повреждения ДНК, накопленные с возрастом, так и накопленное метилирование CpG-островков заставляют замолчать гены, в которых они возникают, мешают экспрессии белков и способствуют фенотипу старения .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бест, BP (2009). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения» (PDF) . Исследования омоложения . 12 (3): 199–208. CiteSeerX  10.1.1.318.738 . дои : 10.1089/rej.2009.0847. PMID  19594328. Архивировано из оригинала (PDF) 15 ноября 2017 г. Проверено 4 августа 2009 г.
  2. ^ abcd Фрейтас А.А., де Магальяйнс JP (2011). «Обзор и оценка теории старения, связанной с повреждением ДНК». Мутационные исследования . 728 (1–2): 12–22. Бибкод : 2011MRRMR.728...12F. doi :10.1016/j.mrrev.2011.05.001. ПМИД  21600302.
  3. ^ Бурханс WC, Вайнбергер М (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение». Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–7556. дои : 10.1093/nar/gkm1059. ПМК 2190710 . ПМИД  18055498. 
  4. ^ Оу HL, Шумахер Б (2018). «Реакция на повреждение ДНК и р53 в процессе старения». Кровь . 131 (5): 488–495. doi : 10.1182/blood-2017-07-746396. ПМК 6839964 . ПМИД  29141944. 
  5. ^ Видж, Дж. (2021). «От повреждения ДНК до мутаций: все дороги ведут к старению». Обзоры исследований старения . 68 : 101316. doi : 10.1016/j.arr.2021.101316. ПМЦ 10018438 . ПМИД  33711511. 
  6. ^ Нидернхофер, ЖЖ; Гуркар, Австралия; Ван, Ю.; Видж, Дж.; Хоймейкерс JHJ; Роббинс, П.Д. (2018). «Ядерная геномная нестабильность и старение». Ежегодный обзор биохимии . 87 : 295–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-012239 . PMID  29925262. S2CID  49343005.
  7. ^ Hoeijmakers JH (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». Н. англ. Дж. Мед . 361 (15): 1475–85. дои : 10.1056/NEJMra0804615. ПМИД  19812404.
  8. ^ Чо М, Су Ю (2014). «Поддержание генома и долголетие человека». Курс. Мнение. Жене. Дев . 26 : 105–15. дои :10.1016/j.gde.2014.07.002. ПМК 4254320 . ПМИД  25151201. 
  9. ^ Ломбард Д.Б., Чуа К.Ф., Мостославский Р., Франко С., Гостисса М., Альт Ф.В. (2005). «Восстановление ДНК, стабильность генома и старение». Клетка . 120 (4): 497–512. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.028 . PMID  15734682. S2CID  18469405.
  10. ^ ab Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). «Репарация окислительных повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в иммортализованных вирусом Эпштейна-Барра клетках B-лимфоцитов молодых людей, пожилых людей и долгожителей». Омоложение Рес . 10 (2): 191–204. дои : 10.1089/rej.2006.0514. ПМИД  17518695.
  11. ^ Каранджавала З.Е., Либер М.Р. Повреждение ДНК и старение. Разработчик старения мехов. Июнь 2004 г.; 125(6): 405-16. дои: 10.1016/j.mad.2004.04.003. ПМИД 15272504
  12. ^ Виленчик, М.М.; Кнудсон, АГ (май 2000 г.). «Обратное влияние мощности дозы радиации на соматические и зародышевые мутации, а также степень повреждения ДНК». Proc Natl Acad Sci США . 97 (10): 5381–6. Бибкод : 2000PNAS...97.5381V. дои : 10.1073/pnas.090099497 . ПМК 25837 . ПМИД  10792040. 
  13. ^ abc Холмс GE, Бернштейн C, Бернштейн H (сентябрь 1992 г.). «Окислительные и другие повреждения ДНК как основа старения: обзор». Мутат Рес . 275 (3–6): 305–15. дои : 10.1016/0921-8734(92)90034-м. ПМИД  1383772.
  14. ^ Александр, П. (1967). Роль повреждений ДНК в процессах, приводящих к старению мышей . Symp Soc Exp Biol . Том. 21. С. 29–50. ПМИД  4860956.
  15. ^ Генслер, HL; Бернштейн, Х. (сентябрь 1981 г.). «Повреждение ДНК как основная причина старения». Q Преподобный Биол . 56 (3): 279–303. дои : 10.1086/412317. PMID  7031747. S2CID  20822805.
  16. ^ Бернштейн, К.; Бернштейн, Х. (1991). Старение, пол и восстановление ДНК. Сан-Диего: Академическая пресса. ISBN 978-0120928606.
  17. ^ Эймс, Б.Н.; Голд, Л.С. (1991). «Эндогенные мутагены и причины старения и рака». Мутационные исследования/Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 250 (1–2): 3–16. Бибкод : 1991MRFMM.250....3A. дои : 10.1016/0027-5107(91)90157-j. ПМИД  1944345.
  18. ^ Рао, КС; Леб, Луизиана (сентябрь 1992 г.). «Повреждение и восстановление ДНК в мозге: связь со старением». Исследования мутаций/старение ДНК . 275 (3–6): 317–329. дои : 10.1016/0921-8734(92)90035-Н. ПМИД  1383773.
  19. ^ Эймс, Б.Н.; Сигенага, депутат Кнессета; Хаген, ТМ (сентябрь 1993 г.). «Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения». Труды Национальной академии наук . 90 (17): 7915–7922. Бибкод : 1993PNAS...90.7915A. дои : 10.1073/pnas.90.17.7915 . ПМК 47258 . ПМИД  8367443. 
  20. ^ Ачарья, П.В. (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигодезоксириборибонуклеотидов с ковалентно связанными аспартил-глутамил-полипептидами». Мед. Джонса Хопкинса. J. Приложение. (1): 254–260. ПМИД  5055816.
  21. ^ Ачарья, ПВ; Эшман, С.М.; Бьоркстен, Дж (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигодезоксирибо-рибонуклеопептидов». Финский Кемистический Медед . 81 (3).
  22. ↑ Ачарья, PVN (19 июня 1971 г.). Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигонуклеотидов с ковалентно связанными пептидами . 14-й Северный конгресс . Умео, Швеция.
  23. ^ Ачарья, PVN (1–7 июля 1973 г.). Повреждение ДНК: причина старения . Девятый международный биохимический конгресс . Стокгольм.
  24. ^ Ачарья, PVN (1977). «Непоправимое повреждение ДНК промышленными загрязнителями при преждевременном старении, химическом канцерогенезе и гипертрофии сердца: эксперименты и теория». Израильский журнал медицинских наук . 13 : 441.
  25. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Суэйн, Умаканта; Гиридхаран, Наппан Витил; Рагхунатх, Манчала (2014). «Увеличенное макромолекулярное повреждение из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN/Ob, новой крысиной модели преждевременного старения». Нейронаука . 269 : 256–64. doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  26. ^ Бахар, Р. и др. Повышенная межклеточная вариабельность экспрессии генов в сердце стареющей мыши. Природа 441, 1011–1014 (2006).
  27. ^ Мартинес-Хименес, CP и др. Старение увеличивает межклеточную транскрипционную изменчивость при иммунной стимуляции. Наука 355, 1433–1436 (2017).
  28. ^ Энге, М. и др. Одноклеточный анализ поджелудочной железы человека выявляет транскрипционные признаки старения и закономерности соматических мутаций. Ячейка 171, 321–330.e14 (2017).
  29. ^ abcde Бернштейн Х, Пейн СМ, Бернштейн С, Гаревал Х, Дворжак К (2008). Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только для чтения https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247. Архивировано 25 октября 2014 г. в Wayback Machine ISBN 1604565810 ISBN 978-1604565812 .   
  30. ^ Руттен, Б.П.; Шмитц, К; Герлах, Огайо; Ойен, HM; де Мескита, EB; Штайнбуш, Х.В.; Корр, Х. (январь 2007 г.). «Стареющий мозг: накопление повреждений ДНК или потеря нейронов?». Нейробиол Старение . 28 (1): 91–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019. PMID  16338029. S2CID  14620944.
  31. ^ Мандавилли Б.С., Рао К.С. (1996). «Накопление повреждений ДНК в стареющих нейронах происходит по механизму, отличному от апоптоза». Дж. Нейрохем . 67 (4): 1559–65. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x. PMID  8858940. S2CID  42442582.
  32. ^ Сен, Т; Яна, С; Шритама, С; Чаттерджи, Ю; Чакрабарти, С. (март 2007 г.). «Геноспецифические окислительные поражения в мозге старых крыс, обнаруженные с помощью анализа ингибирования полимеразной цепной реакции». Свободный Радик. Рез . 41 (3): 288–94. дои : 10.1080/10715760601083722. PMID  17364957. S2CID  23610941.
  33. ^ Суэйн, Ю; Субба Рао, К. (август 2011 г.). «Изучение повреждения ДНК с помощью кометного анализа и активности эксцизионной репарации в нейронах и астроцитах головного мозга крысы во время старения». Разработчик старения мехов . 132 (8–9): 374–81. дои : 10.1016/j.mad.2011.04.012. PMID  21600238. S2CID  22466782.
  34. ^ аб Вольф, Финляндия; Фасанелла, С; Тедеско, Б; Каваллини, Дж; Донати, А; Бергамини, Э; Читтадини, А. (март 2005 г.). «Уровни 8-OHdG в периферических лимфоцитах коррелируют с возрастным увеличением окислительного повреждения ДНК тканей у крыс Спраг-Доули. Защитные эффекты ограничения калорий». Опыт Геронтол . 40 (3): 181–8. дои : 10.1016/j.exger.2004.11.002. PMID  15763395. S2CID  23752647.
  35. ^ Мекокки, П; МакГарви, Ю; Кауфман, А.Е.; Кунц, Д; Шоффнер, Дж. М.; Уоллес, округ Колумбия; Бил, МФ (октябрь 1993 г.). «Окислительное повреждение митохондриальной ДНК демонстрирует заметное возрастное увеличение в человеческом мозге». Энн Нейрол . 34 (4): 609–16. дои : 10.1002/ana.410340416. PMID  8215249. S2CID  25479410.
  36. ^ abc Лу, Т; Пан, Ю; Као, Ю.Ю.; Ли, С; Кохане, я; Чан, Дж; Янкнер, бакалавр наук (июнь 2004 г.). «Регуляция генов и повреждение ДНК в стареющем человеческом мозге». Природа . 429 (6994): 883–91. Бибкод : 2004Natur.429..883L. дои : 10.1038/nature02661. PMID  15190254. S2CID  1867993.
  37. ^ аб Гамильтон, ML; Ван Реммен, Х.; Дрейк, Дж.А.; Ян, Х.; Го, ЗМ; Кевинт, К.; Уолтер, Калифорния; Ричардсон, А. (август 2001 г.). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10469–10474. Бибкод : 2001PNAS...9810469H. дои : 10.1073/pnas.171202698 . ПМК 56984 . ПМИД  11517304. 
  38. ^ Мекокки, П.; Фано, Г.; Фулле, С.; МакГарви, Ю.; Синобу, Л.; Полидори, MC; Керубини, А; Векьет, Дж.; Сенин, Ю.; Бил, МФ (февраль 1999 г.). «Возрастное увеличение окислительного повреждения ДНК, липидов и белков в скелетных мышцах человека». Свободный Радик Биол Мед . 26 (3–4): 303–308. дои : 10.1016/s0891-5849(98)00208-1. ПМИД  9895220.
  39. ^ Шрайнер, SE; Линфорд, Нью-Джерси; Мартин, генеральный менеджер; Треутинг, П.; Огберн, CE; Эмонд, М.; Джошкун, ЧП; Ладиж, В.; Вольф, Н.; Ван Реммен, Х.; Уоллес, округ Колумбия; Рабинович, П.С. (июнь 2005 г.). «Продление продолжительности жизни мышей за счет сверхэкспрессии каталазы, направленной на митохондрии». Наука . 308 (5730): 1909–1911. Бибкод : 2005Sci...308.1909S. дои : 10.1126/science.1106653. PMID  15879174. S2CID  38568666.
  40. ^ Линфорд, Нью-Джерси; Шрайнер, SE; Рабинович, П.С. (март 2006 г.). «Окислительное повреждение и старение: в центре внимания митохондрии». Рак Рез . 66 (5): 2497–2499. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3163 . ПМИД  16510562.
  41. ^ Пец, И.; Листрат, А.; Аллиот, Дж.; Шамбон, К.; Тейлор, Р.Г.; Беше, Д. (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». ФАСЕБ Дж . 19 (9): 1143–1145. doi : 10.1096/fj.04-3084fje . PMID  15831715. S2CID  33187815.
  42. ^ Хелбок, HJ; Бекман, КБ; Сигенага, депутат Кнессета (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: электрохимический анализ ВЭЖХ для обнаружения 8-оксодезоксигуанозина и 8-оксогуанина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (1): 288–93. Бибкод : 1998PNAS...95..288H. дои : 10.1073/pnas.95.1.288 . ПМК 18204 . ПМИД  9419368. 
  43. ^ Уайт Р.Р., Милхолланд Б., де Брюин А., Карран С., Лаберж Р.М., ван Стиг Х., Камписи Дж., Маслов А.Ю., Вейг Дж. Контролируемая индукция двухцепочечных разрывов ДНК в печени мышей вызывает признаки старения тканей. Нац Коммун. 10 апреля 2015 г.;6:6790. doi: 10.1038/ncomms7790. ПМИД 25858675; PMCID: PMC4394211
  44. ^ Хашимото, К; Такасаки, В; Сато, я; Цуда, С. (август 2007 г.). «Повреждение ДНК, измеренное с помощью кометного анализа, и образование 8-OH-dG, связанное с химическими анализами крови у старых крыс». J Токсикол Науч . 32 (3): 249–59. дои : 10.2131/jts.32.249 . ПМИД  17785942.
  45. ^ Росси, диджей; Брайдер, Д; Сейта, Дж; Нусенцвейг, А; Хоймейкерс, Дж; Вайсман, Иллинойс (июнь 2007 г.). «Недостаток восстановления повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа . 447 (7145): 725–9. Бибкод : 2007Natur.447..725R. дои : 10.1038/nature05862. PMID  17554309. S2CID  4416445.
  46. ^ Шарплесс, Северная Каролина; ДеПиньо, РА (сентябрь 2007 г.). «Как стареют стволовые клетки и почему это заставляет нас стареть». Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (9): 703–13. дои : 10.1038/nrm2241. PMID  17717515. S2CID  36305591.
  47. ^ Фрейтас, А.А.; де Магальяйнс, JP (2011). «Обзор и оценка теории старения, связанной с повреждением ДНК». Мутат. Рез . 728 (1–2): 12–22. Бибкод : 2011MRRMR.728...12F. doi :10.1016/j.mrrev.2011.05.001. ПМИД  21600302.
  48. ^ Лей М, Чуонг CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки». Наука . 351 (6273): 559–60. Бибкод : 2016Sci...351..559L. doi : 10.1126/science.aaf1635 . ПМИД  26912687.
  49. ^ Мацумура Х., Мохри Ю., Бинь НТ, Моринага Х., Фукуда М., Ито М., Курата С., Хойеймейкерс Дж., Нишимура ЭК (2016). «Старение волосяных фолликулов обусловлено трансэпидермальным удалением стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Наука . 351 (6273): аад4395. doi : 10.1126/science.aad4395. PMID  26912707. S2CID  5078019.
  50. ^ Кейган, Алекс; Баэз-Ортега, Адриан; Бжозовская, Наталья; Абаскаль, Федерико; Куренс, Тим Х.Х.; Сандерс, Матейс А.; Лоусон, Эндрю Р.Дж.; Харви, Люк М.Р.; Бхосле, Шрирам; Джонс, Дэвид; Алькантара, Рауль Э. (апрель 2022 г.). «Уровень соматических мутаций зависит от продолжительности жизни млекопитающих». Природа . 604 (7906): 517–524. Бибкод : 2022Natur.604..517C. дои : 10.1038/s41586-022-04618-z. ISSN  1476-4687. ПМК 9021023 . ПМИД  35418684. 
  51. ^ Долле, МЭ; Гизе, Х; Хопкинс, CL; Мартус, HJ; Хаусдорф, Дж. М.; Видж, Дж. (декабрь 1997 г.). «Быстрое накопление перестроек генома в печени, но не в мозгу старых мышей». Нат Жене . 17 (4): 431–4. дои : 10.1038/ng1297-431. PMID  9398844. S2CID  20773771.
  52. ^ Стюарт, GR; Ода, Ю; де Бур, Дж.Г.; Гликман, BW (март 2000 г.). «Частота и специфичность мутаций с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI». Генетика . 154 (3): 1291–300. дои : 10.1093/генетика/154.3.1291. ПМК 1460990 . ПМИД  10757770. 
  53. ^ Хилл, Калифорния; Халангода, А; Хейнмеллер, П.В.; Гонсалес, К; Читафан, К; Лонгмейт, Дж; Скариндж, Вашингтон; Ван, JC; Соммер, СС (июнь 2005 г.). «Тканеспецифичные временные изменения частоты спонтанных мутаций и отклонения в характере мутаций наблюдаются в среднем и позднем взрослом возрасте у мышей Big Blue». Энвайрон Мол Мутаген . 45 (5): 442–54. Бибкод : 2005EnvMM..45..442H. дои : 10.1002/em.20119. PMID  15690342. S2CID  32204458.
  54. ^ Нараянан, Л; Фритцелл, Дж.А.; Бейкер, С.М.; Лискай, РМ; Глейзер, премьер-министр (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N. дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК 20332 . ПМИД  9096356. 
  55. ^ Долле, МЭ; Бусуттил, РА; Гарсия, AM; Вейнховен, С; ван Друнен, Э; Нидернхофер, LJ; ван дер Хорст, Г; Хоймейкерс, Дж. Х.; ван Стиг, Х; Видж, Дж. (апрель 2006 г.). «Повышенная геномная нестабильность не является предпосылкой для сокращения продолжительности жизни мышей с дефицитом репарации ДНК». Мутат. Рез . 596 (1–2): 22–35. Бибкод : 2006MRFMM.596...22D. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008. ПМИД  16472827.
  56. ^ Вермульст, М; Биелас, Дж. Х.; Куджот, GC; Ладиж, туалет; Рабинович, П.С.; Пролла, Т.А.; Леб, Луизиана (апрель 2007 г.). «Митохондриальные точечные мутации не ограничивают естественную продолжительность жизни мышей». Нат Жене . 39 (4): 540–3. дои : 10.1038/ng1988. PMID  17334366. S2CID  291780.
  57. ^ Харриган, Дж.А.; Уилсон, DM; Прасад, Р; Опреско, Польша; Бек, Дж; Мэй, А; Уилсон, Ш.; Бор, Вирджиния (январь 2006 г.). «Белок синдрома Вернера участвует в восстановлении фрагментов оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета». Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (2): 745–54. дои : 10.1093/nar/gkj475. ПМЦ 1356534 . ПМИД  16449207. 
  58. ^ Лю, Ю; Ван, Ю; Русинол, А.Е.; Синенский, М.С.; Лю, Дж; Шелл, СМ; Цзоу, Ю (февраль 2008 г.). «Вовлечение пигментной ксеродермы группы А (XPA) в прогерию, возникающую в результате дефектного созревания преламина А». ФАСЕБ Дж . 22 (2): 603–11. дои : 10.1096/fj.07-8598com . ПМК 3116236 . ПМИД  17848622. 
  59. ^ Редвуд AB, Перкинс С.М., Вандервал Р.П., Фэн З., Биль К.Дж., Гонсалес-Суарес И., Моргадо-Паласин Л., Ши В., Сейдж Дж., Роти-Роти Дж.Л., Стюарт КЛ., Чжан Дж., Гонсало С. (2011). «Двойная роль ламинов А-типа в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК». Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. дои : 10.4161/cc.10.15.16531. ПМК 3180193 . ПМИД  21701264. 
  60. ^ ab Лю Б, Ван Дж, Чан КМ, Цзя ВМ, Дэн В, Гуань Х, Хуан Дж. Д., Ли К. М., Чау П. И., Чен Дж., Пей Д., Пендас AM, Кадиньянос Дж., Лопес-Отин С, Це ХФ, Хатчисон С, Чен Дж, Цао Ю, Чеа К.С., Трюггвасон К., Чжоу З (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Нат. Мед . 11 (7): 780–5. дои : 10.1038/нм1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  61. ^ Д'Эррико, М; Парланти, Э; Тесон, М; Деган, П; Лемма, Т; Кальканьиле, А; Явароне, я; Яруга, П; Рополо, М; Педрини, AM; Ориоли, Д; Фросина Г; Самбруно, Дж; Диздароглу, М; Стефанини, М; Дольотти, Э. (июнь 2007 г.). «Роль CSA в ответ на окислительное повреждение ДНК в клетках человека». Онкоген . 26 (30): 4336–43. дои : 10.1038/sj.onc.1210232 . ПМИД  17297471.
  62. ^ Фогель Х., Лим Д.С., Карсенти Г., Файнголд М., Хэсти П. (1999). «Удаление Ku86 вызывает раннее начало старения у мышей». Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (19): 10770–5. Бибкод : 1999PNAS...9610770V. дои : 10.1073/pnas.96.19.10770 . ЧВК 17958 . ПМИД  10485901. 
  63. ^ Нидернхофер, ЖЖ; Гаринис, Джорджия; Раамс, А; Лалай, А.С.; Робинсон, Арканзас; Аппельдорн, Э; Одейк, Х; Остендорп, Р; Ахмад, А; ван Леувен, Вт; Тейл, А. Ф.; Вермюлен, В; ван дер Хорст, GT; Мейнеке, П; Клейер, В.Дж.; Видж, Дж; Ясперс, штат Нью-Йорк; Хоймейкерс, Дж. Х. (декабрь 2006 г.). «Новый прогероидный синдром показывает, что генотоксический стресс подавляет соматотропную ось». Природа . 444 (7122): 1038–43. Бибкод : 2006Natur.444.1038N. дои : 10.1038/nature05456. PMID  17183314. S2CID  4358515.
  64. ^ аб Мостославский, Р; Чуа, К.Ф.; Ломбард, Д.Б.; Панг, WW; Фишер, MR; Геллон, Л; Лю, П; Мостославский, Г; Франко, С; Мерфи, ММ; Миллс, К.Д.; Патель, П; Сюй, JT; Хонг, Алабама; Форд, Э; Ченг, HL; Кеннеди, К; Нуньес, Н.; Бронсон, Р; Френдеви, Д; Ауэрбах, В; Валенсуэла, Д; Кароу, М; Хоттигер, Миссури; Херстинг, С; Барретт, Джей Си; Гуаренте, Л; Маллиган, Р.; Демпл, Б; Янкопулос, Грузия; Альт, FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, подобный старению, в отсутствие SIRT6 млекопитающих». Клетка . 124 (2): 315–29. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID  16439206. S2CID  18517518.
  65. ^ аб Ли Х, Фогель Х, Холкомб В.Б., Гу Ю, Хасти П (2007). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает раннее старение без существенного увеличения количества случаев рака». Мол. Клетка. Биол . 27 (23): 8205–14. дои : 10.1128/MCB.00785-07. ПМК 2169178 . ПМИД  17875923. 
  66. ^ аб Бонсиньор Л.А., Тули Дж.Г., Ван Хуз П.М., Ван Э., Ченг А., Коул MP, Шанер Тули CE (2015). «Мыши с нокаутом NRMT1 демонстрируют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением». Мех. Стареющий Дев . 146–148: 42–52. дои : 10.1016/j.mad.2015.03.012. ПМЦ 4457563 . ПМИД  25843235. 
  67. ^ ab Рузанкина Ю, Пинзон-Гузман С, Асаре А, Онг Т, Понтано Л, Котсарелис Г, Зедиак ВП, Велес М, Бхандула А, Браун Э.Дж. (2007). «Удаление важного для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток». Клеточная стволовая клетка . 1 (1): 113–26. дои : 10.1016/j.stem.2007.03.002. ПМК 2920603 . ПМИД  18371340. 
  68. ^ abc Холкомб В.Б., Фогель Х., Хэсти П. (2007). «Удаление Ku80 вызывает раннее старение независимо от хронического воспаления и DSB, вызванных Rag-1». Мех. Стареющий Дев . 128 (11–12): 601–8. дои : 10.1016/j.mad.2007.08.006. ПМЦ 2692937 . ПМИД  17928034. 
  69. ^ ab Dollé ME, Kuiper RV, Roodbergen M, Robinson J, de Vlugt S, Wijnhoven SW, Beems RB, de la Fonteyne L, de With P, van der Pluijm I, Niedernhofer LJ, Hasty P, Vijg J, Hoeijmakers JH, ван Стег Х (2011). «Широкие сегментарные изменения прогероида у недолговечных мышей Ercc1 (-/Δ7)». Патобиол Старение Возраст Относительно Дис . 1 : 7219. дои : 10.3402/pba.v1i0.7219. ПМЦ 3417667 . ПМИД  22953029. 
  70. ^ Музыкальный PR, Цзоу Ю (2011). «Накопление повреждений ДНК и арест репликации при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Биохим. Соц. Транс . 39 (6): 1764–9. дои : 10.1042/BST20110687. ПМЦ 4271832 . ПМИД  22103522. 
  71. ^ Пак Дж.М., Кан Т.Х. (2016). «Транкрипционная и посттрансляционная регуляция эксцизионной репарации нуклеотидов: защитник генома от ультрафиолетового излучения». Int J Mol Sci . 17 (11): 1840. doi : 10.3390/ijms17111840 . ПМК 5133840 . ПМИД  27827925. 
  72. ^ Эспехель С., Мартин М., Клатт П., Мартин-Кабальеро Дж., Флорес Х.М., Бласко М.А. (2004). «Более короткие теломеры, ускоренное старение и увеличение лимфомы у мышей с дефицитом ДНК-PKcs». Представитель ЭМБО . 5 (5): 503–9. дои : 10.1038/sj.embor.7400127. ПМК 1299048 . ПМИД  15105825. 
  73. ^ Рейлинг Э., Долле М.Э., Юсеф С.А., Ли М., Нагараджа Б., Рудберген М., де Вит П., де Брюин А., Хоймейкерс Дж.Х., Видж Дж., ван Стег Х., Хэсти П. (2014). «Прогероидный фенотип дефицита Ku80 доминирует над дефицитом ДНК-PKCS». ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93568. Бибкод : 2014PLoSO...993568R. дои : 10.1371/journal.pone.0093568 . ПМЦ 3989187 . ПМИД  24740260. 
  74. ^ Педди П., Лофтин К.В., Дики Дж.С., Хэйр Дж.М., Бернс К.Дж., Азиз К., Франциско, округ Колумбия, Панайотидис М.И., Седельникова О.А., Боннер В.М., Уинтерс Т.А., Георгакилас АГ (2010). «Дефицит DNA-PKcs приводит к сохранению окислительно-индуцированных кластерных повреждений ДНК в опухолевых клетках человека». Свободный Радик. Биол. Мед . 48 (10): 1435–43. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033. ПМК 2901171 . ПМИД  20193758. 
  75. ^ abcd Грегг SQ, Робинсон AR, Нидернхофер LJ (2011). «Физиологические последствия дефектов эндонуклеазы репарации ДНК ERCC1-XPF». Восстановление ДНК (Амст.) . 10 (7): 781–91. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.04.026. ПМК 3139823 . ПМИД  21612988. 
  76. ^ Вермей В.П., Долле М.Э., Рейлинг Э., Джаарсма Д., Пайан-Гомез С., Бомбардьери Ч.Р., Ву Х., Рокс А.Дж., Боттер С.М., ван дер Эрден Б.К., Юссеф С.А., Койпер Р.В., Нагараджа Б., ван Остром К.Т., Брандт Р.М. , Барнхорн С., Имхольц С., Пеннингс Дж.Л., де Брюин А., Гиенис А., Потхоф Дж., Вейг Дж., ван Стег Х., Хоймейкерс Дж.Х. (2016). «Ограниченная диета замедляет ускоренное старение и геномный стресс у мышей с дефицитом репарации ДНК». Природа . 537 (7620): 427–431. Бибкод : 2016Natur.537..427V. дои : 10.1038/nature19329. ПМК 5161687 . ПМИД  27556946. 
  77. ^ Фусс Д.О., Тайнер Дж.А. (2011). «Хеликазы XPB и XPD в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и проверку повреждений, чтобы координировать восстановление с транскрипцией и клеточным циклом через киназу CAK». Восстановление ДНК (Амст.) . 10 (7): 697–713. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.04.028. ПМК 3234290 . ПМИД  21571596. 
  78. ^ Тиан М., Джонс Д.А., Смит М., Шинкура Р., Альт Ф.В. (2004). «Дефицит нуклеазной активности пигментной ксеродерма G у мышей приводит к гиперчувствительности к УФ-облучению». Мол. Клетка. Биол . 24 (6): 2237–42. дои : 10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004. ПМЦ 355871 . ПМИД  14993263. 
  79. ^ Трего К.С., Гроссер Т., Давалос А.Р., Парплис AC, Чжао В., Нельсон М.Р., Хлаинг А., Ши Б., Ридберг Б., Плут Дж.М., Цай М.С., Хоймейкерс Дж.Х., Сунг П., Визе С., Камписи Дж., Купер ПК (2016) ). «Некаталитическая роль XPG с BRCA1 и BRCA2 в гомологичной рекомбинации и стабильности генома». Мол. Клетка . 61 (4): 535–46. doi :10.1016/j.molcel.2015.12.026. ПМЦ 4761302 . ПМИД  26833090. 
  80. ^ Бесшо Т (1999). «3'-эндонуклеаза эксцизионной репарации нуклеотидов XPG стимулирует активность фермента репарации оснований тимингликольДНК-гликозилазы». Нуклеиновые кислоты Рез . 27 (4): 979–83. дои : 10.1093/нар/27.4.979. ПМК 148276 . ПМИД  9927729. 
  81. ^ Вайнфельд М., Син Дж.З., Ли Дж., Лидон С.А., Купер ПК, Le XC (2001). «Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в γ-облученных клетках человека». Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в гамма-облученных клетках человека . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. Том. 68. стр. 139–49. дои : 10.1016/S0079-6603(01)68096-6. ISBN 9780125400688. ПМИД  11554293. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  82. ^ аб Ияма Т., Уилсон Д.М. (2016). «Элементы, которые регулируют реакцию белков, дефектных при синдроме Кокейна, на повреждение ДНК». Дж. Мол. Биол . 428 (1): 62–78. дои : 10.1016/j.jmb.2015.11.020. ПМЦ 4738086 . ПМИД  26616585. 
  83. ^ abcd Д'Эррико М, Паскуччи Б, Иорио Э, Ван Хаутен Б, Доглиотти Э (2013). «Роль белка CSA и CSB в реакции на окислительный стресс». Мех. Стареющий Дев . 134 (5–6): 261–9. дои : 10.1016/j.mad.2013.03.006. PMID  23562424. S2CID  25146054.
  84. ^ Тейл А.Ф., Ноннекенс Дж., Стойрер Б., Мари ПО, де Вит Дж., Леметр С., Мартейн Дж.А., Раамс А., Маас А., Вермей М., Эссерс Дж., Хоймейкерс Дж.Х., Джилья-Мари Г., Вермейлен В. (2013). «Нарушение TTDA приводит к полной недостаточности эксцизионной репарации нуклеотидов и эмбриональной смертности». ПЛОС Генет . 9 (4): e1003431. дои : 10.1371/journal.pgen.1003431 . ПМК 3630102 . ПМИД  23637614. 
  85. ^ Тейл А.Ф., Ноннекенс Дж., Вейгерс Н., Вермюлен В., Джилья-Мари Г. (2011). «Медленно прогрессирующая эксцизионная репарация нуклеотидов в фибробластах пациентов с трихотиодистрофией группы А». Мол. Клетка. Биол . 31 (17): 3630–8. дои : 10.1128/MCB.01462-10. ПМК 3165551 . ПМИД  21730288. 
  86. ^ Ахмед Э.А., Велас Э., Роземанн М., Гилбертц К.П., Шертан Х (2017). «Кинетика репарации ДНК в клетках Сертоли мышей SCID и эмбриональных фибробластах мышей с дефицитом ДНК-PKcs». Хромосома . 126 (2): 287–298. дои : 10.1007/s00412-016-0590-9. ПМК 5371645 . ПМИД  27136939. 
  87. ^ Гонсало С., Крайенкамп Р. (2016). «Методы мониторинга дефектов репарации ДНК и геномной нестабильности в контексте нарушенной ядерной пластинки». Ядерный конверт . Методы молекулярной биологии. Том. 1411. стр. 419–37. дои : 10.1007/978-1-4939-3530-7_26. ISBN 978-1-4939-3528-4. ПМК  5044759 . ПМИД  27147057.
  88. ^ Цай Q, Фу Л, Ван З, Ган Н, Дай Икс, Ван Ю (2014). «α-N-метилирование поврежденного ДНК-связывающего белка 2 (DDB2) и его функция в эксцизионной репарации нуклеотидов». Ж. Биол. Хим . 289 (23): 16046–56. дои : 10.1074/jbc.M114.558510 . ПМК 4047379 . ПМИД  24753253. 
  89. ^ Аб Лу Л, Джин В, Ван ЛЛ (2017). «Старение при синдроме Ротмунда-Томсона и связанных с ним генетических нарушениях RECQL4». Старение Рез. Преподобный . 33 : 30–35. дои : 10.1016/J.arr.2016.06.002. PMID  27287744. S2CID  28321025.
  90. ^ аб Халкиадаки А, Гуаренте Л (2015). «Многогранные функции сиртуинов при раке». Нат. Преподобный Рак . 15 (10): 608–24. дои : 10.1038/nrc3985. PMID  26383140. S2CID  3195442.
  91. ^ Васкес Б.Н., Текрей Дж.К., Симонет Н.Г., Кейн-Голдсмит Н., Мартинес-Редондо П., Нгуен Т., Бантинг С., Вакеро А., Тишфилд Дж.А., Серрано Л. (2016). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует восстановление негомологичных концов ДНК». ЭМБО Дж . 35 (14): 1488–503. дои : 10.15252/embj.201593499. ПМЦ 4884211 . ПМИД  27225932. 
  92. ^ Сентиньи И., Макиенко К., Суонсон С., Эмонд М.Дж., Моннат Р.Дж. (2002). «Дефект разрешения гомологичной рекомбинации при синдроме Вернера». Мол. Клетка. Биол . 22 (20): 6971–8. дои : 10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002. ПМК 139822 . ПМИД  12242278. 
  93. ^ Стурценеггер А, Бурдова К, Канагарадж Р, Левикова М, Пинто С, Чейка П, Янскак П (2014). «ДНК2 взаимодействует с хеликазами WRN и BLM RecQ, опосредуя резекцию концов ДНК на большие расстояния в клетках человека». Ж. Биол. Хим . 289 (39): 27314–26. дои : 10.1074/jbc.M114.578823 . ПМЦ 4175362 . ПМИД  25122754. 
  94. ^ Шаманна Р.А., Лу Х., де Фрейтас Дж.К., Тиан Дж., Крото Д.Л., Бор В.А. (2016). «WRN регулирует выбор пути между классическим и альтернативным негомологичным соединением концов». Нат Коммун . 7 : 13785. Бибкод : 2016NatCo...713785S. doi : 10.1038/ncomms13785. ПМК 5150655 . ПМИД  27922005. 
  95. ^ Дас А., Болдог И., Ли Дж.В., Харриган Дж.А., Хегде М.Л., Пиотровски Дж., де Соуза Пинто Н., Рамос В., Гринберг М.М., Хазра Т.К., Митра С., Бор В.А. (2007). «Белок синдрома Вернера человека стимулирует восстановление окислительных повреждений оснований ДНК с помощью ДНК-гликозилазы NEIL1». Ж. Биол. Хим . 282 (36): 26591–602. дои : 10.1074/jbc.M703343200 . ПМИД  17611195.
  96. ^ Канагарадж Р., Парасураман П., Михалевич Б., ван Лун Б., Бурдова К., Кениг С., Фуррер А., Бор В.А., Хюбшер Ю., Янскак П. (2012). «Участие белка синдрома Вернера в MUTYH-опосредованном восстановлении окислительных повреждений ДНК». Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (17): 8449–59. дои : 10.1093/nar/gks648. ПМЦ 3458577 . ПМИД  22753033. 
  97. ^ Пикьерри П., Аммаззалорсо Ф., Биньями М., Франчитто А. (2011). «Белок синдрома Вернера: связь реакции контрольной точки репликации со стабильностью генома». Старение . 3 (3): 311–8. дои : 10.18632/aging.100293. ПМК 3091524 . ПМИД  21389352. 
  98. ^ Росси М.Л., Гош А.К., Бор В.А. (2010). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома». Восстановление ДНК (Амст.) . 9 (3): 331–44. дои : 10.1016/j.dnarep.2009.12.011. ПМЦ 2827637 . ПМИД  20075015. 
  99. ^ Вейт С., Мангерих А. (2015). «Геликазы RecQ и PARP1 объединяются для поддержания целостности генома». Старение Рез. Преподобный . 23 (Часть А): 12–28. дои : 10.1016/j.arr.2014.12.006. PMID  25555679. S2CID  29498397.
  100. ^ Доминик Дж., Боуман Дж., Ли Икс, Миллер Р.А., Гарсия Г.Г. (2017). «mTOR регулирует экспрессию ферментов реакции на повреждение ДНК у долгоживущих карликовых мышей Snell, GHRKO и PAPPA-KO». Стареющая клетка . 16 (1): 52–60. дои : 10.1111/acel.12525. ПМК 5242303 . ПМИД  27618784. 
  101. ^ Вейлер М, Блез Дж, Пуш С, Сам Ф, Чабанка М, Люгер С, Бунсе Л, Солецки Г, Эйхвальд В, Югольд М, Ходекер С, Оссвальд М, Мейснер С, Хильшер Т, Рубманн П, Пфеннинг ПН, Ронелленфитш М., Кемпф Т., Шнольцер М., Абдоллахи А., Ланг Ф., Бендсус М., фон Даймлинг А., Винклер Ф., Веллер М., Вайкочи П., Платтен М., Вик В. (2014). «Мишень mTOR NDRG1 придает MGMT-зависимую устойчивость к алкилирующей химиотерапии». Учеб. Натл. акад. наук. США . 111 (1): 409–14. Бибкод : 2014PNAS..111..409W. дои : 10.1073/pnas.1314469111 . ПМК 3890826 . ПМИД  24367102. 
  102. ^ ab Де Лука Г, Вентура I, Сангез В, Руссо М.Т., Аджмоне-Кэт М.А., Каччи Е, Мартире А, Пополи П., Фальконе Г., Мишелини Ф., Крещенци М., Деган П., Мингетти Л., Бигнами М., Каламандрей Г. ( 2013). «Увеличенная продолжительность жизни с улучшенным исследовательским поведением у мышей со сверхэкспрессией окисленной нуклеозидтрифосфатазы hMTH1». Стареющая клетка . 12 (4): 695–705. дои : 10.1111/acel.12094 . PMID  23648059. S2CID  43503856.
  103. ^ Де Лука Г, Руссо М.Т., Деган П., Тиверон С., Зийно А., Мечча Э., Вентура И., Маттеи Э., Накабеппу Ю., Крещенци М., Пеппони Р., Пеццола А., Пополи П., Бигнами М. (2008). «Роль окисленных предшественников ДНК в нейродегенерации полосатого тела, подобной болезни Хантингтона». ПЛОС Генет . 4 (11): e1000266. дои : 10.1371/journal.pgen.1000266 . ПМК 2580033 . ПМИД  19023407. 
  104. ^ Алмейда К.Х., Соболь Р.В. (2007). «Единый взгляд на базовую эксцизионную репарацию: зависимые от повреждения белковые комплексы, регулируемые посттрансляционной модификацией». Восстановление ДНК (Амст.) . 6 (6): 695–711. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.01.009. ПМК 1995033 . ПМИД  17337257. 
  105. ^ Пайнс А, Врауве М.Г., Мартейн Дж.А., Типас Д., Луистербург М.С., Кансой М., Хенсберген П., Дилдер А., де Гроот А., Мацумото С., Сугасава К., Тома Н., Вермюлен В., Врилинг Х., Муллендерс Л. (2012). «PARP1 способствует эксцизионному восстановлению нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и рекрутирования ALC1». Дж. Клеточная Биол . 199 (2): 235–49. дои : 10.1083/jcb.201112132. ПМЦ 3471223 . ПМИД  23045548. 
  106. ^ Ван М, Ву В, Ву В, Росиди Б, Чжан Л, Ван Х, Илиакис Г (2006). «PARP-1 и Ku конкурируют за восстановление двухцепочечных разрывов ДНК разными путями NHEJ». Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (21): 6170–82. doi : 10.1093/nar/gkl840. ПМЦ 1693894 . ПМИД  17088286. 
  107. ^ Окано С., Лан Л., Калдекотт К.В., Мори Т., Ясуи А. (2003). «Пространственные и временные клеточные реакции на однонитевые разрывы в клетках человека». Мол. Клетка. Биол . 23 (11): 3974–81. дои : 10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003. ПМЦ 155230 . ПМИД  12748298. 
  108. ^ Грубе К., Бюркле А. (декабрь 1992 г.). «Активность поли(АДФ-рибозы)-полимеразы в мононуклеарных лейкоцитах 13 видов млекопитающих коррелирует с видоспецифичной продолжительностью жизни». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (24): 11759–63. Бибкод : 1992PNAS...8911759G. дои : 10.1073/pnas.89.24.11759 . ПМК 50636 . ПМИД  1465394. 
  109. ^ Мэй З, Чжан X, Йи Дж, Хуан Дж, Хэ Дж, Тао Ю (2016). «Сиртуины в метаболизме, восстановлении ДНК и раке». Дж. Эксп. Клин. Рак Рез . 35 (1): 182. дои : 10.1186/s13046-016-0461-5 . ПМК 5137222 . ПМИД  27916001. 
  110. ^ Меркен Э.М., Митчелл С.Дж., Мартин-Монтальво А., Минор РК, Алмейда М., Гомес А.П., Шейби-Кнудсен М., Паласиос Х.Х., Ликата Дж.Дж., Чжан Ю., Беккер К.Г., Храйвеш Х., Гонсалес-Рейес Х.А., Вильяльба Дж.М., Баур Дж.А., Эллиотт П., Вестфаль С., Власук Г.П., Эллис Дж.Л., Синклер Д.А., Бернье М., де Кабо Р. (2014). «SRT2104 увеличивает выживаемость самцов мышей на стандартной диете и сохраняет костную и мышечную массу». Стареющая клетка . 13 (5): 787–96. дои : 10.1111/acel.12220. ПМЦ 4172519 . ПМИД  24931715. 
  111. ^ Митчелл С.Дж., Мартин-Монтальво А., Меркен Э.М., Паласиос Х.Х., Уорд Т.М., Абулверди Г., Минор РК, Власук Г.П., Эллис Дж.Л., Синклер Д.А., Доусон Дж., Эллисон Д.Б., Чжан Ю., Беккер К.Г., Бернье М., де Кабо Р (2014). «Активатор SIRT1 SRT1720 продлевает продолжительность жизни и улучшает здоровье мышей, получающих стандартную диету». Представитель ячейки . 6 (5): 836–43. doi :10.1016/j.celrep.2014.01.031. ПМК 4010117 . ПМИД  24582957. 
  112. ^ Канфи Ю., Найман С., Амир Г., Пешти В., Зинман Г., Нахум Л., Бар-Джозеф З., Коэн Х.Ю. (2012). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни самцов мышей». Природа . 483 (7388): 218–21. Бибкод : 2012Natur.483..218K. дои : 10.1038/nature10815. PMID  22367546. S2CID  4417564.
  113. ^ Харт, RW; Сетлоу, РБ (июнь 1974 г.). «Корреляция между эксцизионным восстановлением дезоксирибонуклеиновой кислоты и продолжительностью жизни у ряда видов млекопитающих». Труды Национальной академии наук . 71 (6): 2169–73. Бибкод : 1974PNAS...71.2169H. дои : 10.1073/pnas.71.6.2169 . ПМЦ 388412 . ПМИД  4526202. 
  114. ^ Бюркле, А; Брабек, К; Дифенбах, Дж; Бенеке, С. (май 2005 г.). «Новая роль поли(АДФ-рибозы) полимеразы-1 в долголетии». Int J Biochem Cell Biol . 37 (5): 1043–53. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.006. ПМИД  15743677.
  115. ^ Макрей С.Л., Крокен М.М., Колдер Р.Б., Алипер А., Милхолланд Б., Уайт Р.Р., Жаворонков А., Гладышев В.Н., Селуанов А., Горбунова В., Чжан З.Д., Вийг Дж. (2015). «Репарация ДНК у видов с резкими различиями в продолжительности жизни». Старение . 7 (12): 1171–84. дои : 10.18632/aging.100866. ПМЦ 4712340 . ПМИД  26729707. 
  116. ^ Леманн, Гилад; Будовский, Арье; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2006). «Анатомия митохондриального генома и видовая продолжительность жизни». Омоложение Рес . 9 (2): 223–226. дои : 10.1089/rej.2006.9.223. ПМИД  16706648.
  117. ^ Леманн, Гилад; Сигал, Елена; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2008). «Дополняют ли митохондриальная ДНК и скорость метаболизма друг друга при определении максимальной продолжительности жизни млекопитающих?». Омоложение Рес . 11 (2): 409–417. дои : 10.1089/rej.2008.0676. ПМИД  18442324.
  118. ^ Леманн, Гилад; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2013). «Длина теломер и независимые от температуры тела факторы, определяющие долголетие млекопитающих?». Фронт Генет . 4 (111): 111. doi : 10.3389/fgene.2013.00111 . ПМЦ 3680702 . ПМИД  23781235. 
  119. ^ Торен, Дмитрий; Барзилай, Томер; Такуту, Роби; Леманн, Гилад; Мурадян Хачик К.; Фрайфельд, Вадим Э. (2016). «MitoAge: база данных для сравнительного анализа митохондриальной ДНК с особым упором на продолжительность жизни животных». Нуклеиновые кислоты Рез . 44 (Д1): Д1262–5. дои : 10.1093/nar/gkv1187. ПМЦ 4702847 . ПМИД  26590258. 
  120. ^ аб Уиттемор К., Мартинес-Невадо Э., Бласко Массачусетс. Более медленные темпы накопления повреждений ДНК в лейкоцитах коррелируют с большей продолжительностью жизни у некоторых видов птиц и млекопитающих. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 15 ноября 2019 г.; 11 (21): 9829-9845. doi: 10.18632/aging.102430. Epub, 15 ноября 2019 г. PMID 31730540; PMCID: PMC6874430
  121. ^ ab Влахояннис Н.И., Нтурос П.А., Паппа М., Кравварити Е., Костаки Э.Г., Фрагулис Г.Е., Папаниколау С., Мавроиди Д., Бурния В.К., Панопулос С., Ласкари К., Арида А., Горгулис В.Г., Тектониду М.Г., Параскевис Д., Сфикакис П.П., Сулиотис В.Л. (апрель 2023 г.). «Хронологический возраст и накопление повреждений ДНК в мононуклеарных клетках крови: линейная связь у здоровых людей после 50 лет». Int J Mol Sci . 24 (8): 7148. doi : 10.3390/ijms24087148 . ПМЦ 10138488 . ПМИД  37108309. 
  122. ^ Муирас М.Л., Мюллер М., Шехтер Ф., Бюркле А. (1998). «Повышенная активность поли(АДФ-рибозы)-полимеразы в линиях лимфобластоидных клеток долгожителей». Дж. Мол. Мед . 76 (5): 346–54. дои : 10.1007/s001090050226. PMID  9587069. S2CID  24616650.
  123. ^ Вагнер К.Х., Кэмерон-Смит Д., Весснер Б., Францке Б. (2 июня 2016 г.). «Биомаркеры старения: от функции к молекулярной биологии». Питательные вещества . 8 (6): 338. дои : 10.3390/nu8060338 . ПМЦ 4924179 . ПМИД  27271660. 
  124. ^ ab Jirge PR (апрель – июнь 2016 г.). «Плохой овариальный резерв». Журнал репродуктивных наук человека . 9 (2): 63–9. дои : 10.4103/0974-1208.183514 . ПМЦ 4915288 . ПМИД  27382229. 
  125. ^ Хансен К.Р., Ноултон Н.С., Тьер AC, Чарльстон Дж.С., Соулз М.Р., Кляйн Н.А. (2008). «Новая модель репродуктивного старения: снижение количества нерастущих фолликулов яичников от рождения до менопаузы». Хм. Репродукция . 23 (3): 699–708. дои : 10.1093/humrep/dem408 . ПМИД  18192670.
  126. ^ Октай, Кутлук; Ким, Джа Ён; Барад, Дэвид; Бабаев, Самир Н. (10 января 2010 г.). «Связь мутаций BRCA1 со скрытой первичной недостаточностью яичников: возможное объяснение связи между бесплодием и риском рака груди / яичников». Журнал клинической онкологии . 28 (2): 240–244. дои : 10.1200/JCO.2009.24.2057. ISSN  1527-7755. ПМК 3040011 . ПМИД  19996028. 
  127. ^ Октай, Кутлук; Туран, Волкан; Титус, Блестящий; Стобезки, Роберт; Лю, Линь (сентябрь 2015 г.). «Мутации BRCA, дефицит восстановления ДНК и старение яичников». Биология размножения . 93 (3): 67. doi :10.1095/biolreprod.115.132290. ISSN  0006-3363. ПМК 4710189 . ПМИД  26224004. 
  128. ^ Лин, Уэйн; Титус, Блестящий; Мой, Фред; Гинзбург, Элизабет С.; Октай, Кутлук (1 октября 2017 г.). «Старение яичников у женщин с мутациями зародышевой линии BRCA». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 102 (10): 3839–3847. дои : 10.1210/jc.2017-00765. ISSN  1945-7197. ПМЦ 5630253 . ПМИД  28938488. 
  129. ^ ab Титус С, Ли Ф, Стобезки Р, Акула К, Унсал Э, Чон К, Диклер М, Робсон М, Мой Ф, Госвами С, Октай К (2013). «Нарушение восстановления двухцепочечного разрыва ДНК, связанного с BRCA1, приводит к старению яичников у мышей и людей». Научный перевод Мед . 5 (172): 172ра21. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925. ПМК 5130338 . ПМИД  23408054. 
  130. ^ Туран, Волкан; Октай, Кутлук (01.01.2020). «Связанное с BRCA восстановление двухцепочечных разрывов ДНК, опосредованное АТМ, и старение яичников». Обновление репродукции человека . 26 (1): 43–57. doi : 10.1093/humupd/dmz043. ISSN  1355-4786. ПМЦ 6935693 . ПМИД  31822904. 
  131. ^ Жепка-Гурска I, Тарновский Б, Чудечка-Глаз А, Горский Б, Зелинска Д, Толочко-Грабарек А (2006). «Преждевременная менопауза у пациенток с мутацией гена BRCA1». Рак молочной железы Рез. Обращаться . 100 (1): 59–63. doi : 10.1007/s10549-006-9220-1. PMID  16773440. S2CID  19572648.
  132. ^ Дэй ФР, Рут К.С., Томпсон DJ и др. (2015). «Крупномасштабный геномный анализ связывает репродуктивное старение с передачей сигналов гипоталамуса, предрасположенностью к раку молочной железы и восстановлением ДНК, опосредованным BRCA1». Нат. Жене . 47 (11): 1294–303. дои : 10.1038/ng.3412. ПМЦ 4661791 . ПМИД  26414677. 
  133. ^ Ву Х, Рокс Эй Джей (2014). «Геномная нестабильность и старение сосудов: акцент на эксцизионной репарации нуклеотидов». Тенденции Кардиоваск. Мед . 24 (2): 61–8. doi :10.1016/j.tcm.2013.06.005. ПМИД  23953979.
  134. ^ аб Баутиста-Ниньо ПК, Портилья-Фернандес Э, Воган Д.Е., Дансер А.Х., Рокс А.Дж. (2016). «Повреждение ДНК: основной фактор, определяющий старение сосудов». Int J Mol Sci . 17 (5): 748. doi : 10.3390/ijms17050748 . ПМЦ 4881569 . ПМИД  27213333. 
  135. ^ Шах А.В., Беннетт М.Р. (2017). «Механизмы старения и заболеваний макро- и микроциркуляторного русла, зависящие от повреждения ДНК». Евро. Дж. Фармакол . 816 : 116–128. дои : 10.1016/j.ejphar.2017.03.050. PMID  28347738. S2CID  1034518.
  136. ^ аб Урыга АК, Беннетт М.Р. (15 апреля 2016 г.). «Старение вызывает старение гладкомышечных клеток сосудов при атеросклерозе». Дж Физиол . 594 (8): 2115–24. дои : 10.1113/JP270923. ПМЦ 4933105 . ПМИД  26174609. 
  137. ^ аб Дин, Нин; Маиури, Эшли Р.; о'Хаган, Хизер М. (2019). «Новая роль эпигенетических модификаторов в восстановлении повреждений ДНК, связанных с хроническими воспалительными заболеваниями». Исследования мутаций/обзоры исследований мутаций . 780 : 69–81. Бибкод : 2019MRRMR.780...69D. doi :10.1016/j.mrrev.2017.09.005. ПМК 6690501 . ПМИД  31395351. 
  138. ^ Тиба Т., Марусава Х., Ушиджима Т. (2012). «Развитие рака органов пищеварения, связанное с воспалением: механизмы и роль генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. doi :10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl : 2433/160134 . PMID  22796521. S2CID  206226588.
  139. ^ Нисида Н, Кудо М (2014). «Изменение эпигенетического профиля гепатоцеллюлярной карциномы человека и его клинические последствия». Рак печени . 3 (3–4): 417–27. дои : 10.1159/000343860. ПМЦ 4531427 . ПМИД  26280003. 
  140. ^ Дитон AM, Bird A (май 2011 г.). «CpG-островки и регуляция транскрипции». Генс Дев . 25 (10): 1010–22. дои : 10.1101/gad.2037511. ПМК 3093116 . ПМИД  21576262. 
  141. ^ Джонс М.Дж., Гудман С.Дж., Кобор М.С. (декабрь 2015 г.). «Метилирование ДНК и здоровое старение человека». Стареющая клетка . 14 (6): 924–32. дои : 10.1111/acel.12349. ПМЦ 4693469 . ПМИД  25913071.