stringtranslate.com

Троспия хлорид

Троспия хлорид — антагонист мускариновых рецепторов , используемый для лечения гиперактивного мочевого пузыря . [3] Он имеет побочные эффекты, типичные для этого класса препаратов, а именно сухость во рту, расстройство желудка и запор; эти побочные эффекты вызывают проблемы у людей, принимающих лекарства по назначению. Однако он не вызывает побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как некоторые другие антагонисты мускариновых рецепторов. [4]

Химически это четвертичный аммониевый катион , который заставляет его оставаться на периферии, а не пересекать гематоэнцефалический барьер . [5] Он работает, заставляя гладкие мышцы мочевого пузыря расслабляться. [3]

Он был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского применения в 1974 году. [6] Впервые он был одобрен в США в 2004 году, а версия с пролонгированным высвобождением была выведена на рынок в 2007 году. Он стал дженериком в ЕС в 2009 году, а первый дженерик с пролонгированным высвобождением был одобрен в США в 2012 году.

Медицинское применение

Троспия хлорид используется для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами недержания мочи и частого мочеиспускания . [3] [4] [2]

Его не следует использовать людям, страдающим задержкой мочи , тяжелыми заболеваниями пищеварительной системы , миастенией , узкоугольной глаукомой или тахиаритмией . [3]

Его следует использовать с осторожностью у людей, имеющих проблемы с автономной нервной системой ( дизавтономия ) или страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью , или у тех, у кого нежелательна учащенная частота сердечных сокращений, например, у людей с гипертиреозом, ишемической болезнью сердца и застойной сердечной недостаточностью. [3]

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований троспия хлорида у беременных женщин, и есть признаки вреда для плода в исследованиях на животных. Препарат был выделен в небольшом количестве в молоко кормящих матерей. [3] Препарат был изучен на детях. [3]

Побочные эффекты

Побочные эффекты типичны для желудочно-кишечных эффектов антихолинергических препаратов и включают сухость во рту, расстройство желудка и запор. Эти побочные эффекты приводят к проблемам с соблюдением режима лечения, особенно у пожилых людей. [4] Единственным побочным эффектом со стороны ЦНС является головная боль, которая встречается очень редко. Тахикардия является редким побочным эффектом. [3]

Фармакология

Механизм действия

Троспия хлорид является антагонистом мускариновых рецепторов . Троспия хлорид блокирует действие ацетилхолина на органы мускариновых рецепторов, которые реагируют на соединения, включая мочевой пузырь . [3] Его парасимпатолитическое действие расслабляет гладкую мускулатуру мочевого пузыря. [4] Рецепторные анализы показали, что троспия хлорид имеет незначительное сродство к никотиновым рецепторам по сравнению с мускариновыми рецепторами в концентрациях, полученных из терапевтических доз. [ 3] Препарат имеет высокое и аналогичное сродство ко всем пяти подтипам мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, включая рецепторы M1 , M2 , M3 , M4 и M5 . [9] [10] [ 11 ]

Фармакокинетика

После перорального приема всасывается менее 10% дозы. Средняя абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 9,6% (диапазон: от 4,0 до 16,1%). Пиковые концентрации в плазме (C max ) достигаются через 5–6 часов после приема дозы. Средняя C max увеличивается пропорционально дозе; наблюдалось 3-кратное и 4-кратное увеличение C max при увеличении дозы с 20 мг до 40 мг и с 20 мг до 60 мг соответственно. AUC демонстрирует линейность дозы для однократных доз до 60 мг. Хлорид троспия демонстрирует суточную изменчивость экспозиции со снижением C max и AUC до 59% и 33% соответственно для вечерних доз по сравнению с утренними дозами. [12]

Прием с пищей с высоким содержанием жиров привел к снижению абсорбции, при этом значения AUC и C max были на 70–80 % ниже, чем при приеме троспия хлорида натощак. Поэтому рекомендуется принимать троспия хлорид не менее чем за час до еды или натощак. [12]

Связывание с белками варьировалось от 50 до 85%, когда уровни концентрации троспия хлорида (от 0,5 до 50 нг/мл) инкубировались с сывороткой человека in vitro. Соотношение 3 H-троспия хлорида плазмы к цельной крови составляло 1,6:1. Это соотношение указывает на то, что большая часть 3 H-троспия хлорида распределяется в плазме. Кажущийся объем распределения для пероральной дозы 20 мг составляет 395 (± 140) литров. [12]

Метаболический путь троспия у людей не был полностью определен. Из 10% поглощенной дозы метаболиты составляют приблизительно 40% экскретируемой дозы после перорального приема. Предполагается, что основным метаболическим путем является гидролиз эфира с последующей конъюгацией бензиловой кислоты с образованием азониаспиронортропанола с глюкуроновой кислотой . Цитохром P450 , как ожидается, не будет вносить значительный вклад в выведение троспия. Данные, полученные из микросом печени человека in vitro , исследующие ингибирующее действие троспия на семь изоферментных субстратов цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4), предполагают отсутствие ингибирования при клинически значимых концентрациях. [12]

Период полувыведения троспия хлорида из плазмы после перорального приема составляет приблизительно 20 часов. После перорального приема лекарственной формы с немедленным высвобождением 14 C-троспия хлорида большая часть дозы (85,2%) была извлечена в кале, а меньшее количество (5,8% дозы) было извлечено в моче; 60% радиоактивности, выделяемой с мочой, было неизмененным троспием. Средний почечный клиренс троспия (29 л/час) в 4 раза выше средней скорости клубочковой фильтрации, что указывает на то, что активная канальцевая секреция является основным путем выведения троспия. Может существовать конкуренция за выведение с другими соединениями, которые также выводятся почками. [12]

Химия

Антихолинергические препараты, используемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря, по состоянию на 2003 год были все аминами . Четвертичные аммониевые катионы в целом более гидрофильны, чем другие амины, и плохо пересекают мембраны, поэтому они, как правило, плохо всасываются из пищеварительной системы и не пересекают гематоэнцефалический барьер . Оксибутинин , толтеродин , дарифенацин и солифенацин являются третичными аминами, тогда как троспия хлорид и пропантелин являются четвертичными аминами. [5]

История

Синтез троспия был описан учеными из компании Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Хайнцем Бертольдом, Робертом Пфлегером и Вольфрамом Шульцем в патенте США № 3,480,626 (американский эквивалент DE119442), а его активность была впервые опубликована в литературе в 1967 году. [13] [14]

Первое регулирующее одобрение было выдано в Германии в августе 1999 года компании Madaus AG на таблетки Регурин 20 мг. [15] : 13  Madaus считается инициатором подачи регулирующих заявок во всем мире. [16] Немецкая заявка была признана по всей Европе в соответствии с процедурой взаимного признания . [15] : 13 

В 1999 году Madaus передал компании Interneuron лицензию на американские права на троспия хлорид, и Interneuron провела клинические испытания в США, чтобы получить одобрение FDA. [17] [18] В 2002 году Interneuron сменила название на Indevus. [19] В апреле 2004 года Indevus заключила партнерство с Odyssey Pharmaceuticals, дочерней компанией Pliva , для вывода препарата на рынок. [20] В мае 2004 года компания получила одобрение FDA на препарат, который она назвала Sanctura. [21] [22] Благодаря одобрению компания Indevus получила 120 миллионов долларов от Pliva, которая уже заплатила Indevus 30 миллионов долларов при подписании соглашения. рынок терапии гиперактивного мочевого пузыря оценивался в 1,1 миллиарда долларов в 2004 году. [23] В 2005 году Pliva вышла из отношений, продав свои права Esprit Pharma, [24] а в сентябре 2007 года Allergan приобрела Esprit и заключила новое соглашение с Indevus, в соответствии с которым Allergan полностью взяла на себя производство в США, регулирующие утверждения и маркетинг. [25] Месяцем ранее Indevus получила одобрение FDA на формулу пролонгированного высвобождения, которая позволяла принимать препарат один раз в день, Sanctura XR. [26] Indevus разработала интеллектуальную собственность вокруг формулы пролонгированного высвобождения, которую она лицензировала Madaus для большей части мира. [25]

В 2012 году FDA одобрило первую дженериковую версию формулы с пролонгированным высвобождением, предоставив одобрение ANDA, которую Watson Pharmaceuticals подала в 2009 году. [27] Годовой объем продаж в США на тот момент составлял 67 миллионов долларов. [28] Срок действия европейских патентов истек в 2009 году. [29]

По состоянию на 2016 год препарат доступен во всем мире под многими торговыми наименованиями и в различных формах, включая пероральные формы, формы с пролонгированным высвобождением, суппозитории и инъекции. [1]

Общество и культура

Права на маркетинг препарата стали предметом параллельного импортного судебного разбирательства в Европе в деле Speciality European Pharma Ltd против Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (дело № A3/2014/0205), которое было урегулировано в марте 2015 года. Madaus предоставила Speciality European Pharma Ltd эксклюзивную лицензию на право использования торговой марки Regurin. В 2009 году, когда истек срок действия европейских патентов на препарат, Doncaster Pharmaceuticals Group, известный параллельный импортер, который продавал препарат в Великобритании под другим названием Ceris, которое использовалось во Франции, начал наклеивать на свою упаковку наклейки с названием Regurin. Speciality и Madaus подали в суд и первоначально выиграли, основываясь на аргументе, что 90% рецептов уже были дженериками, но Doncaster подал апелляцию и выиграл апелляцию, основываясь на аргументе, что он не может взимать надбавку за дженерик. Дело имеет широкие последствия для торговли в ЕС. [29] [30]

Исследовать

В 2007 году Indevus объединилась с Alkermes для разработки и тестирования ингаляционной формы троспия хлорида в качестве средства для лечения ХОБЛ ; в то время препарат находился на стадии испытаний II фазы. [31]

Ссылки

  1. ^ ab "Международные бренды троспиума". Drugs.com . Получено 13 мая 2016 г. .
  2. ^ ab FDA "Маркировка хлорида троспия" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Январь 2011 г.
  3. ^ abcdefghij "Regurin XL 60mg". UK eMC . 3 июля 2015 г.
  4. ^ abcd Биастр К, Бурнакис Т (февраль 2009). «Лечение гиперактивного мочевого пузыря хлоридом троспия». Ann Pharmacother . 43 (2): 283–95. doi :10.1345/aph.1L160. PMID  19193592. S2CID  20102756.
  5. ^ ab Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (декабрь 2003 г.). «Хлорид троспия: четвертичный амин с уникальными фармакологическими свойствами». Curr Urol Rep . 4 (6): 436–40. doi :10.1007/s11934-003-0023-1. PMID  14622495. S2CID  4512769.
  6. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 446. ISBN 9783527607495.
  7. ^ Лю Т (2020). "BindingDB BDBM50540489 Flotros::IP-631::IP631::Regurin::Regurin xl::Sanctura::Sanctura xr::Spasmo-lyt::Trospiumchlorid::Uraplex". Журнал медицинской химии . 63 (11): 5763–5782. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b02100. PMC 8007111 . PMID  32374602 . Получено 28 октября 2024 г. . 
  8. ^ Del Bello F, Bonifazi A, Giorgioni G, Piergentili A, Sabbieti MG, Agas D и др. (июнь 2020 г.). «Новые мощные антагонисты мускариновых рецепторов: исследование природы липофильных заместителей в 5- и/или 6-положениях ядра 1,4-диоксана». J Med Chem . 63 (11): 5763–5782. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b02100. PMC 8007111. PMID  32374602 . 
  9. ^ Peretto I, Petrillo P, Imbimbo BP (ноябрь 2009 г.). «Медицинская химия и терапевтический потенциал мускариновых антагонистов M3». Med Res Rev. 29 ( 6): 867–902. doi :10.1002/med.20158. PMID  19399831.
  10. ^ Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (декабрь 2003 г.). «Троспия хлорид: четвертичный амин с уникальными фармакологическими свойствами». Curr Urol Rep . 4 (6): 436–440. doi :10.1007/s11934-003-0023-1. PMID  14622495.
  11. ^ Rosa GM, Bauckneht M, Scala C, Tafi E, Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S и др. (ноябрь 2013 г.). «Кардиоваскулярные эффекты антимускариновых агентов при гиперактивном мочевом пузыре». Expert Opin Drug Saf . 12 (6): 815–827. doi :10.1517/14740338.2013.813016. PMID  23800037.
  12. ^ abcde Дорошенко О, Джеттер А, Оденталь КП, Фур У (2005). "Клиническая фармакокинетика троспия хлорида". Clin Pharmacokinet . 44 (7): 701–20. doi :10.2165/00003088-200544070-00003. PMID  15966754. S2CID  10968270.
  13. ^ US 6974820  , который ссылается на US 3480626 и Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W (1967). "[О соединениях азониаспира. 2. Приготовление этерифицированных соединений азониаспира нортропан-3-альфа- или 3-бета-ола (1)]". Arzneimittelforschung . 17 (6): 719–26. PMID  5632538. 
  14. ^ Патент DE 1194422, Бертольдт Х., Пфлегер Р., Шульц В., «[Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten] (Процесс получения производных азониа-спиронотропана)», выдан 10 июня 1965 г., передан доктору Роберту Пфлегеру Chemische Fabrik GmbH. 
  15. ^ ab "Таблетки с пленочным покрытием Троспия хлорида 20 мг, отчет об оценке для общественности" (PDF) . Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения . 7 апреля 2011 г.
  16. ^ "Троспия хлорид". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  17. ^ Miller J (23 сентября 2002 г.). «Indevus подаст заявку на получение нового статуса препарата от недержания». Boston Business Journal .
  18. ↑ Herper M (25 сентября 2002 г.). «Биотехнологический Феникс может возродиться». Forbes .
  19. ^ "Indevus Pharmaceuticals, Inc., ранее Interneuron, начинает торговать на Nasdaq". Пресс-релиз Indevus . 2 апреля 2002 г.
  20. ^ "Indevus и PLIVA подписывают соглашение о совместном продвижении и лицензировании препарата SANCTURA -Trospium Chloride". Пресс-релиз Indevus . 7 апреля 2004 г. Архивировано из оригинала 27 августа 2021 г. Получено 14 мая 2016 г.
  21. ^ "Sanctura (trospiumchlorid)". CenterWatch . Получено 13 мая 2016 .
  22. ^ "Indevus объявляет об одобрении FDA препарата Sanctura". Пресс-релиз Indevus . 28 мая 2004 г.
  23. ^ Osterweil N (28 мая 2004 г.). «FDA одобряет препарат Sanctura от Indevus». для First Word Pharma .
  24. ^ "Novartis, P&G заключили соглашение о препарате OAB". Urology Times . 21 июля 2005 г.
  25. ^ ab "Indevus объявляет Allergan новым партнером бренда Sanctura". Пресс-релиз Indevus . 19 сентября 2007 г.
  26. ^ "Indevus' Sanctura XR одобрен FDA США". The Pharma Letter . 13 августа 2007 г.
  27. ^ "Письмо об одобрении ANDA 091289" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 12 октября 2012 г.
  28. ^ "Дженерик Sanctura XR компании Watson получил одобрение FDA". Пресс-релиз компании Watson . 12 октября 2012 г.
  29. ^ ab "Суд принимает разрешительный подход к параллельным импортерам в пределах ЕС". Lexology . 6 марта 2015 г.
  30. ^ RPC (2015) 132 (7): 521-540. doi: 10.1093/rpc/rcv039
  31. ^ "Alkermes, Indevus тестируют препарат от ХОБЛ". UPI . 25 апреля 2007 г.

Внешние ссылки