stringtranslate.com

Фактор V

Фактор свертывания крови V ( фактор V ), также менее известный как проакцелерин или лабильный фактор , представляет собой белок, участвующий в свертывании крови , кодируемый у людей геном F5 . [5] В отличие от большинства других факторов свертывания крови, он не является ферментативно активным, а функционирует как кофактор . [5] Дефицит фактора V приводит к предрасположенности к кровотечению , в то время как некоторые мутации (в первую очередь фактора V Лейдена ) предрасполагают к тромбозу .

Генетика

Ген фактора V расположен на первой хромосоме (1q24). Он геномно связан с семейством мультимедных оксидаз и гомологичен фактору свертывания крови VIII . Ген охватывает 70 кб, состоит из 25 экзонов, а полученный белок имеет относительную молекулярную массу приблизительно 330 кДа.

Структура

Белок фактора V состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2.

Домены A гомологичны доменам A медьсвязывающего белка церулоплазмина и образуют треугольник, как в этом белке. Ион меди связан в интерфейсе A1-A3, и A3 взаимодействует с плазмой. [6]

Домены C принадлежат к семейству доменов дискоидина, связывающих фосфолипид (не связанных с доменом C2 ), а домен C2 опосредует связывание с мембраной. С-конец домена B действует как кофактор для активации антикоагулянтного белка C белком S. [7] [8]

Активация фактора V в фактор Va осуществляется путем расщепления и высвобождения домена B, после чего белок больше не участвует в активации белка C. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба образуют нековалентный комплекс в кальций-зависимой манере. Этот комплекс является прокоагулянтным фактором Va. [7]

Физиология

Фактор V вырабатывается мегакариоцитами , которые вырабатывают тромбоциты и тромбоцитарный фактор V, а также гепатоцитами, которые вырабатывают плазменный фактор V. [9] Молекула циркулирует в плазме в виде одноцепочечной молекулы с периодом полураспада в плазме 12–36 часов. [10]

Фактор V способен связываться с активированными тромбоцитами и активируется тромбином . При активации фактор V сращивается в две цепи (тяжелую и легкую цепь с молекулярными массами 110000 и 73000 соответственно), которые нековалентно связаны друг с другом кальцием . Таким образом активированный фактор V (теперь называемый FVa) является кофактором комплекса протромбиназы : активированному ферменту фактора X (FXa) требуется кальций и активированный фактор V (FVa) для преобразования протромбина в тромбин на мембране поверхности клетки.

Фактор Va разрушается активированным протеином C , одним из основных физиологических ингибиторов коагуляции. В присутствии тромбомодулина тромбин снижает свертываемость крови, активируя протеин C; следовательно, концентрация и действие протеина C являются важными детерминантами в отрицательной обратной связи, посредством которой тромбин ограничивает свою собственную активацию.

Роль в заболевании

Известны различные наследственные нарушения фактора V. Дефицит связан с редкой легкой формой гемофилии (называемой парагемофилией или парагемофилией Оурена), частота которой составляет около 1:1 000 000. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существует тенденция к кровотечению, связанная с генетической регуляцией FV-short, второстепенной изоформы сплайсинга FV. Эта аномальная тенденция к кровотечению встречается при расстройстве свертываемости крови в Восточном Техасе, расстройстве свертываемости крови в Амстердаме и третьем, более экстремальном примере, описанном в 2021 году Карен Л. Зимовски и др. [11]

Другие мутации фактора V связаны с венозным тромбозом . Они являются наиболее распространенными наследственными причинами тромбофилии (склонности к образованию тромбов ). Наиболее распространенная из них, фактор V Лейден , обусловлена ​​заменой остатка аргинина на глутамин в аминокислотной позиции 506 (R506Q). Все протромботические мутации фактора V (фактор V Лейден, фактор V Кембридж, фактор V Гонконг) делают его устойчивым к расщеплению активированным протеином C («устойчивость к АРС»). Поэтому он остается активным и увеличивает скорость образования тромбина.

История

До открытия фактора V коагуляция рассматривалась как продукт четырех факторов: кальция (IV) и тромбокиназы (III), совместно действующих на протромбин (II) для производства фибриногена (I); эта модель была описана Полом Моравицем в 1905 году. [12]

Предположение о том, что может существовать дополнительный фактор, было высказано Полом Оуреном  [no] (1905–1990), норвежским врачом, во время его исследований склонности к кровотечениям у женщины по имени Мэри (1914–2002). Она страдала носовыми кровотечениями и меноррагией (чрезмерной менструальной кровопотерей) большую часть своей жизни, и было обнаружено, что у нее было удлиненное протромбиновое время , что предполагает либо дефицит витамина К , либо хроническое заболевание печени, приводящее к дефициту протромбина. Однако ни то, ни другое не было верным, и Оурен продемонстрировал это, исправив аномалию плазмой, из которой был удален протромбин. Используя сыворотку Мэри в качестве индекса, он обнаружил, что «отсутствующий» фактор, который он обозначил V (I–IV использовались в модели Моравица), имел особые характеристики. Большинство исследований были проведены во время Второй мировой войны , и хотя Оурен опубликовал свои результаты в Норвегии в 1944 году, он не мог опубликовать их на международном уровне до окончания войны. Наконец, они появились в журнале The Lancet в 1947 году. [12] [13]

Возможность дополнительного фактора коагуляции изначально была отвергнута по методологическим соображениям докторами Армандом Куиком и Уолтером Сигерсом, оба мировые авторитеты в области коагуляции. Подтверждающие исследования других групп привели к их окончательному одобрению несколько лет спустя. [12]

Оурен изначально считал, что фактор V (лабильный фактор или проакцелерин) активирует другой фактор, который он назвал VI. VI был фактором, который ускорял преобразование протромбина в тромбин. Позже было обнаружено, что фактор V был «конвертирован» (активирован) самим тромбином, а еще позже, что фактор VI был просто активированной формой фактора V. [12]

Полная аминокислотная последовательность белка была опубликована в 1987 году. [14] В 1994 году был описан фактор V Лейдена , устойчивый к инактивации протеином C ; эта аномалия является наиболее распространенной генетической причиной тромбоза . [15]

Взаимодействия

Было показано, что фактор V взаимодействует с белком S. [ 16] [17]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198734 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026579 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "F5 gene: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Получено 9 мая 2024 г. .
  6. ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «Структурное исследование доменов A фактора свертывания крови человека V с помощью молекулярного моделирования». Protein Science . 7 (6): 1317–25. doi :10.1002/pro.5560070607. PMC 2144041 . PMID  9655335. 
  7. ^ ab Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «C-концевая область B-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V». Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–45. doi : 10.1074/jbc.273.26.16140 . PMID  9632668.
  8. ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (ноябрь 1999 г.). "Кристаллические структуры мембраносвязывающего домена C2 человеческого фактора свертывания крови V". Nature . 402 (6760): 434–39. Bibcode :1999Natur.402..434M. doi :10.1038/46594. PMID  10586886. S2CID  4393638.
  9. ^ Lam W, Moosavi L (18 июля 2022 г.). "Физиология, фактор V". StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  31334957 . Получено 7 февраля 2022 г. .
  10. ^ Huang JN, Koerper MA (ноябрь 2008 г.). «Дефицит фактора V: краткий обзор». Гемофилия . 14 (6): 1164–69. doi : 10.1111/j.1365-2516.2008.01785.x . PMID  19141156.
  11. ^ Castoldi E (июль 2021 г.). «F5-Atlanta: Фактор V-short снова наносит удар». Журнал тромбоза и гемостаза . 19 (7): 1638–1640. doi :10.1111/jth.15351. PMC 8362210. PMID  34176223 . 
  12. ^ abcd Stormorken H (февраль 2003 г.). «Открытие фактора V: сложный фактор свертывания крови». Журнал тромбоза и гемостаза . 1 (2): 206–13. doi : 10.1046/j.1538-7836.2003.00043.x . PMID  12871488.
  13. ^ Owren PA (апрель 1947). «Парагемофилия; геморрагический диатез из-за отсутствия ранее неизвестного фактора свертывания крови». Lancet . 1 (6449): 446–48. doi :10.1016/S0140-6736(47)91941-7. PMID  20293060.
  14. ^ Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM, Kaufman RJ, Mann KG (июль 1987 г.). «Полная кДНК и полученная аминокислотная последовательность человеческого фактора V». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (14): 4846–50. Bibcode : 1987PNAS...84.4846J. doi : 10.1073/pnas.84.14.4846 . PMC 305202. PMID  3110773 . 
  15. ^ Бертина Р.М., Кулеман Б.П., Костер Т., Розендал Ф.Р., Дирвен Р.Дж., де Ронде Х., ван дер Вельден П.А., Рейтсма PH (май 1994 г.). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному белку С». Природа . 369 (6475): 64–67. Бибкод : 1994Natur.369...64B. дои : 10.1038/369064a0. PMID  8164741. S2CID  4314040.
  16. ^ Хиб М.Дж., Кодзима Ю., Розинг Дж., Танс Дж., Гриффин Дж.Х. (декабрь 1999 г.). «С-концевые остатки 621–635 белка S необходимы для связывания с фактором Va». Журнал биологической химии . 274 (51): 36187–92. дои : 10.1074/jbc.274.51.36187 . ПМИД  10593904.
  17. ^ Heeb MJ, Mesters RM, Tans G, Rosing J, Griffin JH (февраль 1993 г.). «Связывание белка S с фактором Va, связанное с ингибированием протромбиназы, которое не зависит от активированного белка C». Журнал биологической химии . 268 (4): 2872–77. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53854-0 . PMID  8428962.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки