Хенк Бак (7 февраля 1930 г. — 27 ноября 2023 г.) — голландский химик-органик . Родился в Дордрехте 7 февраля 1930 г. [1] Бак учился в Лейденском университете , где получил докторскую степень в 1959 г. В 1964 г. получил должность лектора в университете по теоретической органической химии. За свои исследования в 1967 г. получил Золотую медаль Королевского химического общества Нидерландов. В 1970 г. был назначен профессором физической органической химии и органической химии в Технологическом университете в Эйндховене . Поскольку кафедры теоретической химии и биохимии не было, он читал лекции по органической химии, физической органической химии, теоретической органической химии, биохимии и биотехнологии. С 1988 по 1991 г. он был деканом химического факультета. За свой научный вклад он стал членом Королевской нидерландской академии искусств и наук в 1979 году. [2] За время своей научной карьеры он опубликовал более 300 научных работ, охватывающих большую область химической науки. Под его руководством 43 инженера-химика получили докторскую степень. Конец его карьеры наступил преждевременно из-за публикации в журнале Science в 1990 году относительно возможного лекарства от рака, которую пришлось отозвать из-за некорректных исследований. [3]
Его исследования в Лейдене и позднее в Эйндховене были сосредоточены на органической химии , как гомогенный катализ окисления углеводородов стабильными ионами карбения в качестве пентаметилбензильного катиона [4] и хиральной индукции с окислительно-восстановительной парой NADH-NAD + в почти 100% стереоспецифическом переносе гидрида в кетоны и имины . [ 5] Последний процесс контролируется внеплоскостной ориентацией карбоксамидной группы. [6] В области физической химии его работа была направлена на измерения электронного спинового резонанса фосфоранильных радикалов с фосфором в различных геометриях, таких как тетраэдрическая и тригонально-бипирамидальная конфигурация с неспаренным электроном в экваториальной или аксиальной ориентации. [7] Его вклад в теоретическую органическую химию был основан на расчетах Ab initio безызлучательного перехода формальдегида [8] и расчетах ab initio спектров флуоресцентного излучения одного вибронного уровня и абсолютных времен жизни излучения формальдегида. [9] Далее он исследовал отклонения правил Вудворда-Хоффмана как фотохимический сдвиг [1,3]-ОН в 2-пропен-1-оле. [10] Здесь стереохимический результат определяется релаксацией возбужденной двойной связи. Термическое исследование сдвигов цис-[1,5]-Н в 1,3-пентадиене показало эффект вибрационно-ассистированного туннелирования в этой геометрической ориентации. [11]
Особой темой его исследований была химия органофосфоров . Важный аспект этого проекта был основан на возможности фосфора (IV) приспосабливать пятый лиганд при образовании тригональной бипирамиды, которая демонстрирует ряд уникальных свойств. Значимость этого геометрического изменения была продемонстрирована в конформационной передаче в ДНК для перехода BZ с чередующимися единицами CpG при селективном фосфатном экранировании. [12] Это изменение геометрии фосфора также было применимо к биохимической динамике цАМФ. [13] Из-за важности экранирования группа OCH 3 была введена в качестве замены O − при изучении промежуточных продуктов для конформационной передачи. Это также привело к синтезу фосфат-метилированных ДНК и РНК. Метилфосфотриэфирные ДНК были синтезированы с 2-12 основаниями. Нейтрализация заряда фосфатных связей путем (специфического) метилирования привела к метилфосфотриэфирным ДНК с весьма исключительными (био)химическими свойствами. [14] Введение хиральности у фосфора оказалось важным для внутри- и межмолекулярной динамики. Эти модифицированные ДНК имитировали поведение природной ДНК в отсутствие стабилизирующих факторов, таких как соли, белки и факторы среды. Фактически, высокое сродство к сайт-специфической гибридизации было получено с комплементарной природной ДНК. В зависимости от оснований, параллельная ДНК могла быть синтезирована для пиримидиновых оснований, в которых хиральность фосфора была решающей. [15] Метилирование фосфата также дало возможность синтезировать самокомплементарный левозакрученный мини-дуплекс Z-ДНК.
После того, как публикация в журнале Science об ингибировании репликации ВИЧ-1 была отозвана, поскольку она основывалась на ошибочных исследованиях, он принял решение досрочно уйти на пенсию в 1990 году. [16] [17] (см. Споры Бака-Гоудсмита)
Дома, без какой-либо академической поддержки, он написал несколько статей, основанных на квантово-химических расчетах, сосредоточенных на динамике органических реакций, электронном спиновом резонансе фосфорорганических радикалов и гибридизационном сродстве метилфосфотриэфирной ДНК и РНК. Последняя тема опубликована в виде обзорных статей в Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids . В этих обзорах он также дает описание и объяснение химических и соответствующих биохимических результатов метилфосфотриэфирной ДНК, РНК и связанных с ними систем. Этот вклад, который в основном основан на работе в Эйндховене, также состоит из новых идей в области твердофазного синтеза, перехода BZ и реакций переноса метильной группы, связанных с репликативным и транскрипционным подавлением. Особое внимание уделяется влиянию фосфатного экранирования на стабильность дуплекса. Модели, основанные на расчетах молекулярной механики и недавних расчетах функционала плотности ab initio, подтверждают влияние фосфатного экранирования на различных уровнях стабильности дуплекса ДНК.
В середине 80-х годов Хенк Бак сосредоточил свои исследования на использовании антисмысловой ДНК в качестве ингибитора репликации вирусов. Пола К. Замечника обычно считают основателем этой техники, [18] но уже в 1971 году Пол С. Миллер создал короткие фосфат-метилированные фрагменты ДНК и рассмотрел возможность использования этого в качестве средства воздействия на репликацию ДНК. [19] Исследовательская группа Бака сосредоточилась на использовании этой фосфат-метилированной ДНК, в частности из-за ее нейтральных электрических свойств. В нескольких публикациях сообщалось о селективности и образовании дуплекса.
Сильный рост ВИЧ -инфекций в те дни, коммерческие интересы и патентные права [14] привели к решению о сотрудничестве с вирусологом Яапом Гоудсмитом из Академического медицинского центра Амстердамского университета . Однако Яапу Гоудсмиту требовались более длинные цепи ДНК, чем те, которые Бак тестировал до сих пор, поэтому был разработан новый путь синтеза. Яап Гоудсмит протестировал новые цепи на образцах ВИЧ и сообщил об ингибировании репликации вируса.
Результаты были опубликованы в журнале Science 13 апреля 1990 года. [16]
Накануне публикации Эйндховенский университет обнародовал эту новость. Это вызвало бурное внимание СМИ в Нидерландах, и под давлением Бак публично заявил, что, по его мнению, СПИД останется в прошлом через пару лет, хотя было решено не делать подобных заявлений. Впоследствии он объяснил, что намеренно сказал это, чтобы собрать больше средств на свои исследования, хотя гораздо позже он защищался, говоря, что его спровоцировал репортер.
Сомнения возникли сразу после публикации статьи в Science. На следующий день профессор Лейденского университета Ван Бом, эксперт в области синтеза ДНК, заявил в ведущей голландской газете, что чистую фосфатметилированную ДНК очень трудно производить и легко загрязнять. Через шесть дней после публикации внутренняя критика вышла на поверхность. Коллега Бака, профессор Ван Бёкель, также эксперт в этой области, уже критиковал исследования Бака годом ранее и ушел в отставку, потому что его предупреждения не были восприняты всерьез. Ван Бёкель также работал над синтезом фосфатметилированной ДНК и знал, как сложно создавать такие цепи ДНК. За год до падения Бака он пришел к выводу, что более длинные цепи Бака не могут быть чистыми, потому что научный сотрудник Ван Бёкеля Кёйперс заметил, что даже короткая фосфатметилированная ДНК нестабильна. [20] В мае 1989 года он пригласил одного из научных сотрудников Бака проверить их материал на оборудовании HPLC в лаборатории Organon , голландской фармацевтической компании. Измерение показало, что тестовый материал был совсем не чистым, но Бак отказался принять этот факт. Когда Ван Бёкель показал Баку черновик публикации его собственного исследования в конце 1989 года, это привело к конфронтации, в которой университет встал на сторону Бака. Ван Бёкелю и Кёйперсу было приказано прекратить свои исследования, потому что «это было слишком дорого и непродуктивно». [21]
Сомнения и критика, последовавшие за публикацией в Science, привели к бурным публичным дебатам в нескольких голландских газетах и научных журналах, и университет в конечном итоге признал, что чистота фосфат-метилированной ДНК все еще нуждается в исследовании. Был сформирован комитет для расследования разбирательства, и его заключение (30 августа 1990 г.) состояло в том, что никакой фосфат-метилированной ДНК не обнаружено. Также комитет упрекнул Бака в том, что он не обращал внимания на критику со стороны своего факультета. В результате Бак был уволен с должности декана факультета. Гоудсмиту было предложено еще раз протестировать антисмысловой материал, но его энтузиазм остыл, и Бак не смог вовремя произвести чистую фосфат-метилированную ДНК.
Поэтому публикацию в журнале Science пришлось отозвать. [17]
Второй следственный комитет в конце года сообщил, что представление результатов в Science граничило с мошенничеством. В отчете также говорилось, что поведение Бака в его группе было порой непозволительно резким. Комитет пришел к выводу, что это дисквалифицирует его как руководителя исследований. В результате Бак принял досрочную отставку.
Хотя Яап Гоудсмит в целом считался жертвой в этом деле, полгода спустя журналист ведущей газеты усомнился в его роли в этой катастрофе. Гоудсмит сообщил об ингибировании репликации ВИЧ, что было сомнительно, учитывая тот факт, что метилированная фосфатом ДНК не была достаточно чистой. Поэтому третий комитет также расследовал работу Гоудсмита и его группы. Комитет пришел к выводу, что Гоудсмит не проверил качество материала Бака. Также они увидели недостатки в интерпретации и представлении результатов. Комитет пришел к выводу, что исследование Гоудсмита было научно неадекватным. Гоудсмит не подал апелляцию и мог продолжить свою работу.
Хенк Бак так и не принял результат этого спора. Он настаивал на своем мнении, что может производить достаточно чистую фосфатметилированную ДНК. В нескольких интервью он сказал, что чувствует, что его выставили на позорный столб за совершение искренней ошибки. Он опубликовал две статьи в научном журнале Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids [22] , в которых он пытается восстановить то, что произошло, и он заходит так далеко, что утверждает, что следственные комитеты ошибались.
Однако до сих пор никто не производил чистые фосфатметилированные нити ДНК в качестве, требуемом Гоудсмитом. Все усилия Миллера, Ван Бёкеля и Бака привели к коротким нестабильным фрагментам. Недавние исследования в этой области основаны на метилфосфонате или фосфоротиоате ДНК. В настоящее время (2008) существует только один антисмысловой препарат на основе фосфоротиоатного олигонуклеотида : Фомивирсен .
Бак умер в Тилбурге 27 ноября 2023 года в возрасте 93 лет. [1]