stringtranslate.com

Эндотелин

Эндотелины представляют собой пептиды с рецепторами и действием на многие органы тела. [1] [2] [3] Эндотелин сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. Эндотелины обычно поддерживаются в равновесии с помощью других механизмов, но при их сверхэкспрессии они способствуют повышению кровяного давления ( гипертонии ), болезням сердца и, возможно, другим заболеваниям. [1] [4]

Эндотелины представляют собой сосудосуживающие пептиды из 21 аминокислоты , продуцируемые преимущественно в эндотелии и играющие ключевую роль в сосудистом гомеостазе . Эндотелины участвуют в сосудистых заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. [5] [6] По состоянию на 2018 год эндотелины продолжаются обширными фундаментальными и клиническими исследованиями для определения их роли в нескольких системах органов. [1] [7] [8] [9]

Этимология

Эндотелины получили свое название от их выделения в культивируемых эндотелиальных клетках . [1] [10]

Изоформы

Существует три изоформы пептида (идентифицированные как ET-1, 2, 3), каждая из которых кодируется отдельным геном, с различными областями экспрессии и связывания по крайней мере с четырьмя известными рецепторами эндотелина : ET A , ET B1 , ET B2 и И Т. Д . [1] [11]

Человеческие гены эндотелина-1 (ET-1), эндотелина-2 (ET-2) и эндотелина-3 (ET-3) расположены на хромосомах 6, 1 и 20 соответственно. [2]

Механизм действия и функции

Эндотелин функционирует посредством активации двух рецепторов, связанных с G-белком , эндотелина А и рецептора эндотелина B (ETA и ETB соответственно). [2] Эти два подтипа рецептора эндотелина различаются в лаборатории по порядку их сродства к трем пептидам эндотелина: рецептор ЕТА селективен к ET-1, тогда как рецептор ETB имеет одинаковое сродство ко всем трем пептидам ET. [2] Два типа ET-рецепторов распределены по разным клеткам и органам , но с разными уровнями экспрессии и активности, что указывает на многоорганную систему ET. [2] Большинство рецепторов эндотелина в коре головного мозга человека (~90%) относятся к подтипу ETB. [12]

Эндотелин-1 — наиболее мощное эндогенное химическое вещество, влияющее на тонус сосудов во всех системах органов. [2] [13] Секреция эндотелина-1 из эндотелия сосудов сигнализирует о вазоконстрикции и влияет на локальный клеточный рост и выживаемость. [13] ET-1 участвует в развитии и прогрессировании некоторых сердечно-сосудистых заболеваний , таких как атеросклероз и гипертония . [13] Эндотелин также играет роль в митогенезе , выживании клеток, ангиогенезе , росте костей, функции ноцицепторов и механизмах возникновения рака. [2] Клинически анти-ЭТ препараты используются для лечения легочной артериальной гипертензии . [2] [13]

Эндотелин-2 отличается от эндотелина-1 двумя аминокислотами и иногда имеет такое же сродство, как эндотелин-1, к рецепторам ЭТА и ЭТБ. Исследования показали, что эндотелин-2 играет значительную роль в физиологии яичников и может влиять на патофизиологию сердечной недостаточности, иммунную систему и рак. [12]

Физиологические эффекты

Эндотелины являются наиболее мощными из известных сосудосуживающих средств. [1] [14] Перепроизводство эндотелина в легких может вызвать легочную гипертензию , которую в предварительных исследованиях можно было лечить бозентаном , ситаксентаном или амбризентаном . [1]

Эндотелины участвуют в сердечно-сосудистой функции, водно -электролитном гомеостазе и нейрональных механизмах в различных типах клеток. [1] Рецепторы эндотелина присутствуют в трех долях гипофиза [15] , которые проявляют повышенную метаболическую активность при воздействии ET-1 в крови или желудочковой системе. [16]

ET-1 способствует сосудистой дисфункции, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно атеросклерозом и гипертонией . [17] Рецептор ET A для ET-1 преимущественно расположен на гладкомышечных клетках сосудов, опосредуя вазоконстрикцию, тогда как рецептор ET B для ET-1 преимущественно расположен на эндотелиальных клетках, вызывая расширение сосудов из-за высвобождения оксида азота . [17]

Связывание тромбоцитов с рецептором эндотелиальных клеток LOX-1 вызывает высвобождение эндотелина, что вызывает эндотелиальную дисфункцию . [18]

Клиническое значение

Повсеместное распространение пептидов и рецепторов эндотелина предполагает участие в широком спектре физиологических и патологических процессов в различных системах органов . [1] Среди многочисленных заболеваний, потенциально возникающих в результате нарушения регуляции эндотелина, можно выделить:

При инсулинорезистентности высокий уровень инсулина в крови приводит к увеличению выработки и активности ET-1, что способствует сужению сосудов и повышению артериального давления . [22]

ET-1 ухудшает усвоение глюкозы скелетными мышцами у пациентов с резистентностью к инсулину, тем самым ухудшая резистентность к инсулину . [23]

В предварительных исследованиях было показано, что инъекция эндотелина-1 в боковой желудочек головного мозга мощно стимулирует метаболизм глюкозы в определенных взаимосвязанных цепях мозга и вызывает судороги , что указывает на его потенциал для разнообразных нервных эффектов при таких состояниях, как эпилепсия . [24] Рецепторы эндотелина-1 существуют в нейронах головного мозга , что указывает на их потенциальную роль в нервных функциях. [2]

Антагонисты

Самыми ранними антагонистами, обнаруженными для ET A, были BQ123 , а для ET B - BQ788 . [10] Селективный антагонист ET A , амбризентан , был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии в 2007 году, за ним последовал более селективный антагонист ET A , ситаксентан , который позже был отменен из-за потенциально летального воздействия на печень. [1] Бозентан был предшественником мацитентана , который был одобрен в 2013 году. [1]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijk Давенпорт А.П., Хиндман К.А., Дхаун Н., Саутэн С., Кохан Д.Е., Поллок Дж.С. и др. (апрель 2016 г.). «Эндотелин». Фармакологические обзоры . 68 (2): 357–418. дои :10.1124/пр.115.011833. ПМЦ  4815360 . ПМИД  26956245.
  2. ^ abcdefghijkl Каванабэ Ю, Наули С.М. (январь 2011 г.). «Эндотелин». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (2): 195–203. дои : 10.1007/s00018-010-0518-0. ПМК 3141212 . ПМИД  20848158. 
  3. ^ Кедзерский Р.М., Янагисава М. (2001). «Система эндотелина: палка о двух концах в здоровье и болезни». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 : 851–76. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851. ПМИД  11264479.
  4. ^ Магуайр Джей-Джей, Davenport AP (декабрь 2014 г.). «Эндотелин @ 25 - новые агонисты, антагонисты, ингибиторы и новые горизонты исследований: обзор IUPHAR 12». Британский журнал фармакологии . 171 (24): 5555–72. дои : 10.1111/bph.12874. ПМК 4290702 . ПМИД  25131455. 
  5. ^ Агапитов А.В., Хейнс WG (март 2002 г.). «Роль эндотелина в сердечно-сосудистых заболеваниях». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 3 (1): 1–15. дои : 10.3317/jraas.2002.001 . PMID  11984741. S2CID  11382836.
  6. ^ Шинелли С (2006). «Фармакология и физиопатология эндотелиновой системы головного мозга: обзор». Современная медицинская химия . 13 (6): 627–38. дои : 10.2174/092986706776055652. ПМИД  16529555.
  7. ^ Куанг HY, Ву YH, И QJ, Тянь Дж, Ву С, Шоу ВН, Лу Т.В. (март 2018 г.). «Эффективность антагониста рецепторов эндотелина бозентана при легочной артериальной гипертензии, связанной с врожденным пороком сердца: систематический обзор и метаанализ». Лекарство . 97 (10): e0075. дои : 10.1097/MD.0000000000010075. ПМЦ 5882424 . ПМИД  29517668. 
  8. ^ Ильязи А, Аята С, Ашина М, Хугард А (март 2018 г.). «Роль эндотелина в патофизиологии мигрени – систематический обзор». Текущие отчеты о боли и головной боли . 22 (4): 27. дои :10.1007/s11916-018-0682-8. PMID  29557064. S2CID  35440852.
  9. ^ Лу Ю.П., Хасан А.А., Цзэн С., Хочер Б. (2017). «Концентрация ET-1 в плазме повышена у беременных с гипертонией - метаанализ клинических исследований». Исследование почек и артериального давления . 42 (4): 654–663. дои : 10.1159/000482004 . ПМИД  29212079.
  10. ^ аб Тума РФ, Дуран В.Н., Лей К. (2008). Микроциркуляция (2-е изд.). Амстердам: Elsevier/Academic Press. стр. 305–307. ISBN 978-0-12-374530-9.
  11. ^ Борон В.Ф., Булпаеп Э.Л. (2009). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход (2-е Международное изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. п. 480. ИСБН 978-1-4377-2017-4.
  12. ^ Аб Линг Л., Магуайр Дж. Дж., Давенпорт AP (январь 2013 г.). «Эндотелин-2, забытая изоформа: новая роль в сердечно-сосудистой системе, развитии яичников, иммунологии и раке». Британский журнал фармакологии . 168 (2): 283–95. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01786.x. ПМЦ 3572556 . ПМИД  22118774. 
  13. ^ abcd Мияучи Т., Сакаи С. (январь 2019 г.). «Эндотелин и сердце в здоровье и заболеваниях». Пептиды . 111 : 77–88. doi :10.1016/j.peptides.2018.10.002. PMID  30352269. S2CID  53029198.
  14. ^ Крейг CR, Ститцель RE (2004). Современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 215. ISBN 978-0-7817-3762-3.
  15. ^ Ланге М., Паготто У., Реннер У., Арцбергер Т., Оклер Р., Сталла ГК (май 2002 г.). «Роль эндотелинов в регуляции функции гипофиза». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 110 (3): 103–12. дои : 10.1055/с-2002-29086. ПМИД  12012269.
  16. ^ Гросс ПМ, Уэйнман Д.С., Эспиноза Ф.Дж. (август 1991 г.). «Дифференцированная метаболическая стимуляция долей гипофиза крыс периферическим и центральным эндотелином-1». Эндокринология . 129 (2): 1110–2. дои : 10.1210/эндо-129-2-1110. ПМИД  1855455.
  17. ^ Аб Бём Ф., Пернов Дж. (октябрь 2007 г.). «Важность эндотелина-1 для сосудистой дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях». Сердечно-сосудистые исследования . 76 (1): 8–18. doi : 10.1016/j.cardiores.2007.06.004 . PMID  17617392. S2CID  16753650.
  18. ^ Какутани М., Масаки Т., Савамура Т. (январь 2000 г.). «Взаимодействие тромбоцитов и эндотелия, опосредованное лектиноподобным окисленным рецептором липопротеина низкой плотности-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 360–4. Бибкод : 2000PNAS...97..360K. дои : 10.1016/j.biochi.2016.10.010. ПМК 26668 . ПМИД  10618423. 
  19. ^ Баньято А, Розано Л (2008). «Ось эндотелина при раке». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (8): 1443–51. doi :10.1016/j.biocel.2008.01.022. ПМИД  18325824.
  20. ^ Макдональд Р.Л., Плута Р.М., Чжан Дж.Х. (май 2007 г.). «Церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния: новая революция». Природная клиническая практика. Неврология . 3 (5): 256–63. doi : 10.1038/ncpneuro0490. PMID  17479073. S2CID  19602552.
  21. ^ Хасуэ Ф, Куваки Т, Кисануки Ю, Янагисава М, Мория Х, Фукуда Ю, Симояма М (2005). «Повышенная чувствительность к острой и постоянной боли у мышей с нокаутом нейрон-специфического эндотелина-1». Нейронаука . 130 (2): 349–58. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.09.036. PMID  15664691. S2CID  23517779.
  22. ^ Потенца М.А., Аддаббо Ф., Монтаньани М. (сентябрь 2009 г.). «Сосудистые действия инсулина с последствиями для эндотелиальной дисфункции». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 297 (3): E568-77. дои : 10.1152/ajpendo.00297.2009. ПМИД  19491294.
  23. ^ Шемякин А, Салехзаде Ф, Бём Ф, Аль-Халили Л, Гонон А, Вагнер Х и др. (май 2010 г.). «Регуляция поглощения глюкозы эндотелином-1 в скелетных мышцах человека in vivo и in vitro». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (5): 2359–66. дои : 10.1210/jc.2009-1506 . ПМИД  20207830.
  24. ^ Чу Б.Х., Уивер Д.Ф., Гросс PM (май 1995 г.). «Дозозависимая мощная стимуляция мозга нейропептидом эндотелином-1 после внутрижелудочкового введения крысам, находящимся в сознании». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (1): 37–47. дои : 10.1016/0091-3057(94)00332-D. PMID  7617731. S2CID  9264919.

Внешние ссылки