stringtranslate.com

Этамокситрифетол

Этамокситрифетол (кодовое название разработки MER-25 ) — синтетический нестероидный антиэстроген , который изучался клинически в конце 1950-х и начале 1960-х годов, но никогда не выпускался на рынок. [1] MER-25 был впервые описан в 1958 году и стал первым открытым антиэстрогеном. [2] [3] [4] Он был описан как «практически лишенный эстрогенной активности» и имеющий «очень низкую эстрогенную активность у всех протестированных видов». [1] [2] Однако были обнаружены некоторые эстрогенные эффекты в матке , [2] поэтому он не является чистым антиэстрогеном (то есть молчаливым антагонистом рецептора эстрогена (ER)), а, напротив, технически является селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM). [5] Однако по всем намерениям и целям он является почти чистым антиэстрогеном. [6]

MER-25 оказывает антифертильное действие на животных и вызвал интерес как потенциальный гормональный контрацептив . [3] [4] Однако клиническая разработка была прекращена из-за его низкой эффективности и частоты неприемлемых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы , [3] [4] [7] включая галлюцинации и психотические эпизоды , при более высоких дозах. [8] [9] Также были описаны нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта . [7] До прекращения применения препарат также назначался Роем Герцем трем пациентам с метастатическим раком молочной железы , и было обнаружено, что он обеспечивает облегчение боли в костях , предположительно из-за растворения метастазов в костях . [10] [8] Это было первое подобное исследование такого рода антиэстрогенной терапии для лечения рака молочной железы, и оно привело к разработке тамоксифена для этого показания десятилетие спустя. [8] Препарат также оценивался с целью индукции овуляции и в качестве лечения хронического мастита и рака эндометрия , прежде чем клиническая разработка была остановлена. [9]

MER-25, простое производное трифенилэтанола , [6] [4] структурно тесно связан с группой трифенилэтиленовых (TPE) SERM, которая включает кломифен и тамоксифен. [2] Препарат, производное холестеринснижающего агента трипаранола (MER-29) (который сам был получен из эстрогена хлортрианизена (также известного как TACE)), [9] [11] изначально изучался на животных в Merrell Dow в качестве лечения ишемической болезни сердца . [4] Его антиэстрогенные свойства были обнаружены случайно, когда Леонард Лернер, исследователь -эндокринолог в компании, который был нанят для изучения нестероидной эстрогенной фармакологии, отметил структурное сходство MER-25 с эстрогенными производными TPE и решил проверить соединение на эстрогенность. [4] Однако вместо ожидаемых эстрогенных эффектов Лернер обнаружил, что MER-25 блокирует эффекты эстрогенов. [4] Впоследствии Лернер принял участие в открытии кломифена, первого сильнодействующего антиэстрогенного производного TPE, которое было охарактеризовано. [4] Структура кломифена похожа на структуру его предшественника, MER-25. [4] [7] Кломифен примерно в 10 раз более эффективен как антиэстроген, чем MER-25. [7]

Сродство этамокситрифетола к ER крысы составляет приблизительно 0,06% относительно эстрадиола . [12] [13] Для сравнения, сродство тамоксифена и афимоксифена (4-гидрокситамоксифена) к ER крысы относительно эстрадиола составило 1% и 252% соответственно. [12] [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Фишер Дж., Ганеллин С.Р., Ротелла Д.П. (15 октября 2012 г.). Открытие аналоговых лекарств III. Джон Уайли и сыновья. стр. 5–. ISBN 978-3-527-65110-8.
  2. ^ abcd Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 июля 2013 г.). «Открытие и фармакология нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов». Тамоксифен: пионерская медицина при раке груди . Springer Science & Business Media. стр. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  3. ^ abc Jordan VC, Koch R, Lieberman ME (1986). "Структурно-активностные связи нестероидных эстрогенов и антиэстрогенов". В Jordan VC (ред.). Действие эстрогена/антиэстрогена и терапия рака молочной железы . Univ of Wisconsin Press. стр. 28, 154. ISBN 978-0-299-10480-1.
  4. ^ abcdefghi Jordan VC (27 мая 2013 г.). «Столетие расшифровки механизмов контроля действия эстрогена при раке груди: истоки таргетной терапии и химиопрофилактики». В Jordan VC (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . World Scientific. стр. 7, 112. ISBN 978-1-84816-959-3.
  5. ^ Clemens LG (15 ноября 2012 г.). «Гипотеза ароматизации 1970-1990». В Balthazart J, Ball G (ред.). Ароматаза мозга, эстрогены и поведение . OUP USA. стр. 161–. ISBN 978-0-19-984119-6.
  6. ^ ab Wakeling AE (5 февраля 2010 г.). "Чистый антиэстроген". В Jorden VC, Furr BJ (ред.). Гормональная терапия при раке груди и простаты . Springer Science & Business Media. стр. 4, 161. ISBN 978-1-59259-152-7.
  7. ^ abcd Харпер MJ (1968). «Фармакологический контроль репродукции у женщин». Прогресс в исследованиях лекарств. Fortschritte der Arzneimittelforschung. Progres des Recherches Pharmaceutiques . 12 : 47–136. дои : 10.1007/978-3-0348-7065-8_2. ISBN 978-3-0348-7067-2. PMID  4892528.
  8. ^ abc Pratt WB (1994). «Детерминанты лекарственной чувствительности». Противораковые препараты . Oxford University Press. стр. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2.
  9. ^ abc Gradishar WJ, Jordon VC (15 января 1999 г.). «Фармакология и использование антиэстрогенов в лечении и химиопрофилактике рака молочной железы». В Manni A (ред.). Эндокринология рака молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 286–287. ISBN 978-1-59259-699-7.
  10. ^ Parl FF (1 января 2000 г.). «Введение». Эстрогены, рецепторы эстрогена и рак молочной железы . IOS Press. стр. 13–. ISBN 978-0-9673355-4-4.
  11. ^ Равина Э. (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 178–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  12. ^ ab Chander SK, Sahota SS, Evans TR, Luqmani YA (декабрь 1993 г.). «Биологическая оценка новых антиэстрогенов для лечения рака молочной железы». Crit Rev Oncol Hematol . 15 (3): 243–69. doi :10.1016/1040-8428(93)90044-5. PMID  8142059.
  13. ^ ab Kelce WR, Grary Jr LE (6 декабря 2012 г.). «Эндокринные разрушители: воздействие на рецепторы половых стероидных гормонов и развитие пола». В Kavlock RJ, Daston GP (ред.). Токсичность лекарственных препаратов в эмбриональном развитии II: достижения в понимании механизмов врожденных дефектов: понимание механизмов токсичных веществ, влияющих на развитие человека . Springer Science & Business Media. стр. 437–. ISBN 978-3-642-60447-8.
  14. ^ Jensen EV, Jordan VC (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины». Clin. Cancer Res . 9 (6): 1980–9. PMID  12796359.
  15. ^ Howell A, Jordan VC (2013). «Вспомогательная антигормональная терапия». В Craig JV (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: прогресс и перспективы. World Scientific. стр. 229–254. doi :10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.