stringtranslate.com

Фулвестрант

Фулвестрант , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Фаслодекс , представляет собой антиэстрогенный препарат , используемый для лечения метастатического рака молочной железы , положительного по рецепторам гормонов (HR), у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания, а также HR-положительного, HER2-негативного распространенного рака молочной железы в сочетании с абемациклиб или палбоциклиб у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии. [2] Его вводят путем инъекции в мышцу . [3]

Фулвестрант является селективным деградатором эстрогеновых рецепторов (SERD) и был первым в своем классе одобренным препаратом. [4] Он действует путем связывания с рецептором эстрогена и дестабилизации его, вызывая нормальные процессы деградации белка в клетке, разрушающие его. [4]

Фулвестрант был одобрен для медицинского применения в США в 2002 году. [5]

Медицинское использование

Рак молочной железы

Фулвестрант используется для лечения метастатического рака молочной железы с положительными рецепторами гормонов или местно-распространенного неоперабельного заболевания у женщин в постменопаузе; его вводят путем инъекции. [3] Кокрейновский обзор 2017 года показал, что он так же безопасен и эффективен, как эндокринная терапия первой или второй линии. [3]

Он также используется для лечения ER-положительного, HER2-негативного распространенного или метастатического рака молочной железы в сочетании с абемациклибом или палбоциклибом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии первой линии. [2]

Поскольку препарат имеет химическую структуру, аналогичную структуре эстрогена , он может взаимодействовать с иммуноанализами на концентрацию эстрадиола в крови и показывать ложно завышенные результаты. [6] [7] [8] Это может привести к ошибочному прекращению лечения. [6]

Раннее половое созревание

Фулвестрант использовался для лечения периферического преждевременного полового созревания у девочек с синдромом МакКьюна-Олбрайта . [9] [10] [11]

Доступные формы

Фулвестрант выпускается в виде раствора касторового масла , также содержащего спирт , бензиловый спирт и бензилбензоат . [2] Поставляется в концентрации 250 мг/5 мл. [2]

Противопоказания

Фулвестрант не следует применять женщинам с почечной недостаточностью или беременным . [2] [12]

Побочные эффекты

Очень распространенные (встречающиеся более чем у 10% людей) побочные эффекты включают тошноту, реакции в месте инъекции, слабость и повышение уровня трансаминаз . Частые (от 1% до 10%) побочные эффекты включают инфекции мочевыводящих путей, реакции гиперчувствительности, потерю аппетита, головную боль, тромбы в венах , приливы жара, рвоту, диарею, повышенный билирубин , сыпь и боли в спине. [12] В крупном клиническом исследовании частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при приеме фулвестранта составила 0,9%. [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Фулвестрант является антиэстрогеном , который действует как антагонист рецептора эстрогена (ER) и, кроме того, как селективный деградатор рецептора эстрогена (SERD). [4] Он действует путем связывания с рецептором эстрогена и делает его более гидрофобным , что делает рецептор нестабильным и неправильно сворачивается, что, в свою очередь, приводит к его разрушению в нормальных процессах внутри клетки. [4]

Помимо антиэстрогенной активности, фулвестрант является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), хотя и с относительно низким сродством (10–100 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола). [13] [14] [15] [16] [17]

Фармакокинетика

Фулвестрант после внутримышечной инъекции медленно всасывается, а максимальные уровни (Cmax) достигаются в среднем через 5 дней с диапазоном от 2 до 19 дней. [18] Период полувыведения фулвестранта при внутримышечном введении составляет от 40 до 50 дней. [19] [2] Это в 40 раз дольше, чем период полувыведения фулвестранта при внутривенном введении , что указывает на то, что его длительный период полувыведения при внутримышечном введении обусловлен медленным всасыванием из места инъекции. [18] Уровни фулвестранта при внутримышечной инъекции 500 мг/месяц (и однократной дополнительной нагрузочной дозы 500 мг на 15-й день терапии) у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы составляли 25,1 нг/мл (25 100 пг/мл) на пике и 28,0 нг/мл (28 000 пг/мл) на минимальном уровне при однократном приеме, 28,0 нг/мл (28 000 пг/мл) на пике и 12,2 нг/мл (12 200 пг/мл) на минимальном уровне после нескольких доз в равновесном состоянии . [2]

Фулвестрант не проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а также у человека. [20] [21] [22] Соответственно, в доклинических или клинических исследованиях не наблюдалось влияния фулвестранта на функцию мозга . [21] [22] Фулвестрант в высокой степени (99%) связывается с белками плазмы . [19] [2] Он связан с липопротеинами очень низкой плотности , липопротеинами низкой плотности и липопротеинами высокой плотности , но не с глобулином, связывающим половые гормоны . [19]

Фулвестрант, по-видимому, метаболизируется по тем же путям, что и эндогенные стероиды; Может быть вовлечен CYP3A4 , но, по-видимому, более важными являются нецитохромные пути P450 . Он не ингибирует ферменты цитохрома P450. Элиминация почти полностью осуществляется через фекалии. [12]

Фулвестрант может образовывать коллоидные агрегаты в определенных диапазонах концентраций, что может ограничивать его активность, а также образовывать колоколообразные кривые концентрация-реакция . [23] [24] [25]

Химия

Фулвестрант, также известный как 7α-[9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил]эстрадиол, представляет собой синтетический эстрановый стероид и производное эстрадиола . К эндогенному лиганду рецептора эстрогена добавляли алкилсульфинильный фрагмент . [4]

Он был обнаружен благодаря рациональному дизайну лекарств, но был выбран для дальнейшей разработки посредством фенотипического скрининга . [26]

История

Фулвестрант был первым одобренным селективным препаратом, разрушающим рецепторы эстрогена . [4] Он был одобрен в США в 2002 году [2] и в Европе в 2004 году. [12]

Общество и культура

Хорошая оценка

Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE) заявил в 2011 году, что не нашел доказательств того, что Фаслодекс значительно лучше существующих методов лечения, поэтому его широкое использование не будет эффективным использованием ресурсов для Национальной службы здравоохранения страны . Лечение Фаслодексом в первый месяц, которое начинается с ударной дозы, стоит 1044,82 фунта стерлингов (1666 долларов США), а последующие курсы лечения стоят 522,41 фунта стерлингов в месяц. [ нужна цитата ] За 12 месяцев, закончившихся в июне 2015 года, цена в Великобритании (без НДС) на месячный запас анастрозола ( Аримидекса), на который нет патента, стоила 89 пенсов в день, а летрозола (Фемара) стоила 1,40 фунта стерлингов в день. . [27] [28] [29]

Расширение патента

Срок действия оригинального патента на Фаслодекс истек в октябре 2004 года. Лекарства, подлежащие предварительной маркетинговой экспертизе, имеют право на продление патента, и по этой причине AstraZeneca получила продление срока действия патента до декабря 2011 года. [30] [31] AstraZeneca подала более поздние патенты. . Дженерик Фаслодекса одобрен FDA. Однако это не означает, что продукт обязательно будет коммерчески доступен – возможно, из-за патентов на лекарства и/или их эксклюзивности. [32] Срок действия более позднего патента на Фаслодекс истекает в январе 2021 года. [33] У Atossa Genetics есть патент на введение фулвестранта в грудь через микрокатетер, изобретенный Сьюзен Лав . [34]

Исследовать

Фулвестрант изучался при раке эндометрия , но результаты не были многообещающими, и в 2016 году разработка этого препарата была прекращена. [35]

Поскольку фулвестрант нельзя принимать перорально, были предприняты усилия по разработке препаратов SERD , которые можно принимать внутрь, включая бриланестрант и элацестрант . [4] Клинический успех фулвестранта также привел к усилиям по открытию и разработке параллельного класса препаратов — селективных деградаторов андрогенных рецепторов (SARD). [4]

ZB716 , или фулвестрант-3-бороновая кислота, представляет собой пролекарство фулвестранта для перорального применения , которое находится в стадии разработки. [36] [37] [38]

Рекомендации

  1. ^ abcd Dörwald FZ (4 февраля 2013 г.). Свинцовая оптимизация для медицинских химиков: фармакокинетические свойства функциональных групп и органических соединений. Джон Уайли и сыновья. стр. 486–. ISBN 978-3-527-64565-7.
  2. ^ abcdefghij «Этикетка в США: Фулвестрант» (PDF) . FDA. Июль 2016.
  3. ^ abc Ли CI, Гудвин А, Вилкен Н (январь 2017 г.). «Фулвестрант при гормоночувствительном метастатическом раке молочной железы». Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD011093. дои : 10.1002/14651858.CD011093.pub2. ПМК 6464820 . ПМИД  28043088. 
  4. ^ abcdefgh Лай AC, Crews CM (февраль 2017 г.). «Индуцированная деградация белка: новая парадигма открытия лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (2): 101–114. дои : 10.1038/nrd.2016.211. ПМК 5684876 . ПМИД  27885283. 
  5. ^ «Фульвестрант». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 января 2017 г.
  6. ^ ab «Иммуноанализы на эстрадиол - вмешательство препарата фулвестрант (Фаслодекс®) может привести к ложно повышенным результатам эстрадиола. Предупреждение о медицинской безопасности - GOV.UK». Агентство Великобритании по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 24 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 19 июля 2017 г. Проверено 2 мая 2016 г.
  7. ^ Оуэн Л.Дж., Монаган П.Дж., Армстронг А., Кивил Б.Г., Хайэм С., Салих З., Хауэлл С. (февраль 2019 г.). «Измерение эстрадиола во время лечения фулвестрантом рака молочной железы». Бр Джей Рак . 120 (4): 404–406. дои : 10.1038/s41416-019-0378-9. ПМК 6461991 . ПМИД  30679781. 
  8. ^ Сэмюэл Э., Чан С., Дженненс Р., Фолкнер Д., Фрэнсис П.А. (февраль 2020 г.). «Фулвестрант ложно повышает уровень эстрадиола в иммуноанализах у женщин в постменопаузе с раком молочной железы». Eur J Рак . 126 : 104–105. doi :10.1016/j.ejca.2019.10.015. PMID  31927211. S2CID  210166996.
  9. ^ Fuqua JS (июнь 2013 г.). «Лечение и результаты преждевременного полового созревания: обновленная информация». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (6): 2198–207. дои : 10.1210/jc.2013-1024 . ПМИД  23515450.
  10. ^ Захарин М (май 2019 г.). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии лечения». Детская фармакотерапия . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 261. Спрингер. стр. 507–538. дои : 10.1007/164_2019_208. ISBN 978-3-030-50493-9. PMID  31144045. S2CID  169040406.
  11. ^ Симс Е.К., Гарнетт С., Гузман Ф., Пэрис Ф., Султан С., Югстер Э.А. (сентябрь 2012 г.). «Лечение преждевременного полового созревания фулвестрантом у девочек с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Международный журнал детской эндокринологии . 2012 (1): 26. doi : 10.1186/1687-9856-2012-26 . ПМК 3488024 . ПМИД  22999294. 
  12. ^ abcd «Фаслодекс, раствор для инъекций 250 мг. Краткое описание характеристик продукта». Справочник электронных лекарств Великобритании. 21 июля 2016 г.
  13. ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Фармакол. Преподобный . 67 (3): 505–40. дои :10.1124/пр.114.009712. ПМК 4485017 . ПМИД  26023144. 
  14. ^ Томас П., Панг Ю, Филардо Э.Дж., Донг Дж. (февраль 2005 г.). «Идентификация мембранного рецептора эстрогена, связанного с белком G в клетках рака молочной железы человека». Эндокринология . 146 (2): 624–32. дои : 10.1210/en.2004-1064 . ПМИД  15539556.
  15. ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (август 2011 г.). «Связанный с G-белком эстрогеновый рецептор GPER в здоровье и болезни». Nat Rev Эндокринол . 7 (12): 715–26. дои : 10.1038/nrendo.2011.122. ПМЦ 3474542 . ПМИД  21844907. 
  16. ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (май 2014 г.). «Биология эстрогена: новое понимание функции GPER и клинических возможностей». Мол. Клетка. Эндокринол . 389 (1–2): 71–83. doi :10.1016/j.mce.2014.02.002. ПМК 4040308 . ПМИД  24530924. 
  17. ^ Бартон М (август 2012 г.). «Доклад с изложением позиции: Мембранный рецептор эстрогена GPER - подсказки и вопросы». Стероиды . 77 (10): 935–42. doi : 10.1016/j.steroids.2012.04.001 . PMID  22521564. S2CID  35909008.
  18. ^ Аб Робертсон Дж. Ф., Харрисон М. (март 2004 г.). «Фулвестрант: фармакокинетика и фармакология». Бр Джей Рак . 90 (Приложение 1): С7–10. дои : 10.1038/sj.bjc.6601630. ПМК 2750771 . ПМИД  15094758. 
  19. ^ abc Croxtall JD, McKeage K (февраль 2011 г.). «Фулвестрант: обзор его использования в лечении метастатического рака молочной железы с положительными по рецепторам гормонов у женщин в постменопаузе». Наркотики . 71 (3): 363–80. дои : 10.2165/11204810-000000000-00000. PMID  21319872. S2CID  249870430.
  20. ^ Робертсон Дж. Ф. (ноябрь 2001 г.). «ICI 182,780 (Фульвестрант) - первый регулятор, подавляющий рецепторы эстрогена - текущие клинические данные». Бр. Дж. Рак . 85 (Приложение 2): 11–4. doi :10.1054/bjoc.2001.1982 (неактивен с 1 августа 2023 г.). ПМК 2375169 . ПМИД  11900210. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на август 2023 г. ( ссылка )
  21. ^ Аб Хауэлл А., Абрам П. (2005). «Клиническая разработка фулвестранта («Фаслодекс»)». Лечение рака. Преподобный . 31 (Приложение 2): С3–9. дои : 10.1016/j.ctrv.2005.08.010. ПМИД  16198055.
  22. ^ аб Бундред Н., Хауэлл А. (апрель 2002 г.). «Фулвестрант (Фаслодекс): современное состояние терапии рака молочной железы». Эксперт преподобный Противораковый Ther . 2 (2): 151–60. дои : 10.1586/14737140.2.2.151. PMID  12113237. S2CID  20294814.
  23. ^ Ганеш А.Н., Дондерс Э.Н., Шойхет Б.К., Шойхет М.С. (апрель 2018 г.). «Коллоидная агрегация: от неудобств скрининга до нюансов рецептуры». Нано сегодня . 19 : 188–200. doi :10.1016/j.nantod.2018.02.011. ПМК 6150470 . ПМИД  30250495. 
  24. ^ Ганеш А.Н., Аман А., Логи Дж., Бартель Б.Л., Коган П., Аль-Авар Р., Кох Т.Х., Шойхет Б.К., Шойхет М.С. (апрель 2019 г.). «Стабильность агрегатов коллоидных лекарств в условиях высокой концентрации в сыворотке и фармакокинетические последствия». ACS Chem Biol . 14 (4): 751–757. doi : 10.1021/acschembio.9b00032. ПМЦ 6474797 . ПМИД  30840432. 
  25. ^ Оуэн С.К., Доак А.К., Ганеш А.Н., Недялкова Л., Маклафлин С.К., Шойчет Б.К., Шойчет М.С. (март 2014 г.). «Коллоидные лекарственные формы могут объяснить «колокообразные» кривые концентрации и реакции». ACS Chem Biol . 9 (3): 777–84. дои : 10.1021/cb4007584. ПМЦ 3985758 . ПМИД  24397822. 
  26. ^ Моффат Дж.Г., Рудольф Дж., Бейли Д. (август 2014 г.). «Фенотипический скрининг при открытии лекарств от рака - прошлое, настоящее и будущее». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (8): 588–602. дои : 10.1038/nrd4366. PMID  25033736. S2CID  5964541.
  27. ^ Электронный информационный инструмент по лекарственным средствам Отдела коммерческих лекарственных средств Министерства здравоохранения Великобритании, Лондон, 2015 г.
  28. ↑ Британская NICE отказывается от препарата AstraZeneca от рака молочной железы Faslodex, The Pharma Letter, 10 ноября 2011 г.
  29. ^ Руководство Национального института здравоохранения и клинического совершенства. Архивировано 3 апреля 2011 г. в Wayback Machine. Рак молочной железы (метастатический) - фулвестрант.
  30. ^ Продление срока действия патента Ведомство США по патентам и товарным знакам.
  31. ^ Определение периода нормативного пересмотра для целей продления срока действия патента; FASLODEX Уведомление Управления по контролю за продуктами и лекарствами от 17 апреля 2003 г.
  32. ^ Доступность генерика Фаслодекса, Drugs.COM
  33. ^ Блюз розовой ленты: как культура рака молочной железы подрывает здоровье женщин, Гейл А. Сулик, Oxford University Press (октябрь 2010 г.)
  34. ^ США предоставили номер 6638727, Hung DT, Love S, «Методы выявления лечения или мониторинга бессимптомных пациентов для снижения риска или терапевтического лечения рака молочной железы», выданный 28 октября 2003 г., передан Cytyc Health Corp. 
  35. ^ Баттиста М.Дж., Шмидт М. (2016). «Фулвестрант для лечения рака эндометрия». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 25 (4): 475–83. дои : 10.1517/13543784.2016.1154532. PMID  26882357. S2CID  207477738.
  36. ^ Ахмад И., Мэтью С. и Рахман С. (2020). Недавний прогресс в разработке селективных понижающих регуляторов рецепторов эстрогена (SERD) для лечения рака молочной железы. РНЦ медицинской химии, 11(4), 438–454. https://doi.org/10.1039/C9MD00570F
  37. ^ Лю Дж, Чжэн С, Акерстром ВЛ, Юань С, Ма Ю, Чжун Q, Чжан С, Чжан Ц, Го С, Ма П, Скрипникова Е.В., Брэттон М.Р., Паннути А, Миле Л., Визе Т.Е., Ван Г (2016). ). «Фульвестрант-3 Бороновая кислота (ZB716): перорально биодоступный селективный регулятор подавления рецепторов эстрогена (SERD)». Дж. Мед. Хим . 59 (17): 8134–40. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00753. ПМК 5499704 . ПМИД  27529700. 
  38. ^ ClinicalTrials.gov: NCT04669587.

Внешние ссылки